謝文娜，周蘭姜，黃宏偉，郭孟萍

(宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院 配位催化研究所，江西 宜春 336000)

口服非甾體抗炎藥有諸多不良反應(yīng)，常見的有胃腸不適、惡心、嘔吐，嚴(yán)重時可誘發(fā)潰瘍、心血管疾病以及肝腎毒性［1］。聯(lián)苯乙酸作為一種優(yōu)良的非甾體抗炎藥被外用于治療各種疼痛如肌肉痛、關(guān)節(jié)炎［2］，可有效地避免口服帶來的不良反應(yīng)。隨著人口老齡化的加劇，國內(nèi)外市場對該藥的需求越來越大。聯(lián)苯乙酸同時也是合成聯(lián)苯乙酸乙酯、聯(lián)苯乙酰吡啶［3］和有機錫類聯(lián)苯乙酸酯［4］的原料。因此，開發(fā)前景很好。

聯(lián)苯乙酸的合成方法［5-9］大都具有原料昂貴、反應(yīng)步驟多、對環(huán)境不友好等缺點。近年來，用偶聯(lián)反應(yīng)［10-16］合成聯(lián)苯乙酸的研究越來越多，Hiyama 反應(yīng)［14］、Negeshi 反應(yīng)［15］、Suzuki 反應(yīng)［16］等都曾用于聯(lián)苯乙酸的合成，尤其是Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用最多［10-13］。Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)對底物適用性廣、反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少且易于處理［16］，但是，用于合成聯(lián)苯乙酸的反應(yīng)大多采用活性較高的對溴苯乙酸為原料［10-13］，該物質(zhì)價格較貴，對于價格便宜，活性較低的為原料的反應(yīng)尚未見文獻報道。

本文以簡單水溶性鈀配合物 trans-PdCl2-(NH2CH2COOH)2為催化劑，采用價廉易得的對氯苯乙酸為起始原料，考察了溫度、時間、堿、催化劑和物料比等因素對兩步反應(yīng)的影響，確定了合成聯(lián)苯乙酸較為理想的工藝條件。合成路線如下:

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對氯苯乙酮、苯硼酸、升華硫、嗎啉、TBAB、KOH、NaOH、三乙胺均為分析純。

DF-101S 集熱式恒加熱磁力攪拌器;GZX-9076MBE 數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱;SHZ-D(III)循環(huán)水式真空泵;X-4 數(shù)字顯示顯微熔點測定儀;RE52-98 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;WRA-2S 型熔點儀;Bruker Avance III(400 MHz)型核磁共振儀。

1.2 催化劑的合成

催化劑的合成參照本課題組報道的合成方法［17］:取甘氨酸10.2 mmol 與氯化鈀5.0 mmol 置于盛有30 mL 無水乙醇的反應(yīng)容器中并加入5.0 mL 冰醋酸，室溫攪拌24 h，溶液中析出亮黃色粉末狀固體，停止反應(yīng)，濾出沉淀并用冷的無水乙醇沖洗沉淀數(shù)次，再將所得沉淀放進真空干燥器中干燥，稱重0.93 g，收率57%。該化合物呈亮黃色，不溶于乙醇、乙醚、氯仿、二甲亞砜等有機溶劑，易溶于水中，空氣中穩(wěn)定，元素分析，C4H10N2O4PdCl2，實測值(計算值)，%:C 14.90(14.67);H 3.10(3.07);N 8.56(8.55)。ESI-MS(m/z):326.8［M +1］。合成路線如下:

1.3 聯(lián)苯乙酮的制備

將對氯苯乙酮(1 mmol)、苯硼酸(1.2 mmol)、催化 劑(0. 01 mmol)、KOH(2 mmol)和TBAB(1 mmol)加入到10 mL 反應(yīng)瓶中，接著向反應(yīng)瓶中加入4 mL 純水。將反應(yīng)瓶置于100 ℃油浴中反應(yīng)6 h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，沉淀經(jīng)干燥后用乙酸乙酯溶解，加活性炭5 min 后過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除溶劑后得到聯(lián)苯乙酮粗品。收率96.3%，純度98.4%，熔點120 ～123 ℃(文獻值［18］120 ～121 ℃)。

1.4 聯(lián)苯乙酸的制備

將聯(lián)苯乙酮(1 mmol)、升華硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、嗎啉(1 mL)置于25 mL 三口瓶中，110 ℃下反應(yīng)5 h，向反應(yīng)液中加入25% NaOH(0.8 mL)和70%乙醇(2 mL)，皂化反應(yīng)4 h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷卻過濾，用水洗滌濾渣數(shù)次，濾液用NaOH 調(diào)至pH=9，加入活性炭脫色5 min，抽濾，所得濾液用稀鹽酸調(diào)至pH =1 ～2，抽濾，干燥得聯(lián)苯乙酸粗品，經(jīng)水重結(jié)晶后再用乙酸乙酯重結(jié)晶得聯(lián)苯乙酸純品，收率74.3%，純度＞95.0%(HPLC)，熔點161 ～163 ℃(文 獻 值［3］:163 ～165 ℃)，1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ:7. 56 ～7.59(m，4H)，7.42 ～7. 45(m，2H)，7. 33 ～7. 37(m，3H)，3.70(S，2H)，11. 85(brs，1H);13C NMR:40. 6，127.1，127.3，127. 4，128. 8，129. 8，132.3，140. 4，140.7，177.2。

2 結(jié)果與討論

2.1 考察影響Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的因素

2.1.1 堿對反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1 ∶1. 2 ∶1 ∶2 ∶0. 01，加入4 mL 水，在100 ℃下反應(yīng)6 h，考察了5 種堿對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 堿對反應(yīng)的影響Table 1 The influence of base on the Suzuki cross-coupling reaction

由表1 可知，三乙胺和磷酸二氫鉀的加入，反應(yīng)不能進行;K2CO3的加入能使反應(yīng)得到中等收率;而NaOH 和KOH 兩種堿能顯著促進反應(yīng)的進行，獲得較高的收率，且隨著金屬陽離子半徑的增大，偶聯(lián)產(chǎn)率增高，KOH 的加入，產(chǎn)率達到96.3%，因此，選定KOH 作為該反應(yīng)的最佳堿性條件。

2.1.2 溫度對反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，空氣中加熱反應(yīng)6 h，考察了不同溫度下產(chǎn)物的收率，結(jié)果見圖1。

圖1 溫度對反應(yīng)的影響Fig.1 The influence of temperature on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖1 可知，當(dāng)溫度在40 ～100 ℃時，收率隨溫度的升高而提高，當(dāng)溫度繼續(xù)升高到120 ℃時，收率反而下降，主要原因是溶劑水的量減少，反應(yīng)物混合不充分。因此最佳溫度是100 ℃。

2.1.3 時間對反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，在100 ℃下反應(yīng)，考察了反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 時間對反應(yīng)的影響Fig.2 The influence of time on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖2 可知，總體來看，產(chǎn)物收率隨時間的延長而增加，當(dāng)時間延長至6 h 以后，產(chǎn)率未見明顯增加，因此最佳反應(yīng)時間是6 h。

2.1.4 催化劑的量對反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)=1∶1.2∶1∶2，加入4 mL 水，在100 ℃下反應(yīng)6 h，考察了催化劑的用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖3。

圖3 催化劑的量對反應(yīng)的影響Fig.3 The influence of the amount of catalyst on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖3 可知，當(dāng)催化劑的量在0.01 mmol 時，催化效果最佳。

2.2 考察影響Willgerodt-Kindler 反應(yīng)的影響因素

2.2.1 堿對反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(聯(lián)苯乙酮)∶n(升華硫)∶n(堿)=1∶2∶2，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了9 種堿對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 不同的堿對反應(yīng)的影響Table 2 The influence of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由表2 可知，Na2S·9H2O 與三乙胺對反應(yīng)的促進作用較大，其它堿的使用，只能得到中等偏下的收率，因此，選用三乙胺為此反應(yīng)的最佳堿。

2.2.2 堿的量對反應(yīng)的影響 取聯(lián)苯乙酮1 mmol，升華硫2 mmol，一定量三乙胺，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了三乙胺的加入量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 堿的量對反應(yīng)的影響Fig.4 The influence of the amount of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖4 可知，當(dāng)堿的量在2 mmol 時，反應(yīng)收率最高;隨著堿的量繼續(xù)增加，反應(yīng)收率逐漸下降，故參與反應(yīng)的堿的最佳量為2 mmol。

2.2.3 溫度對反應(yīng)的影響 反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(聯(lián)苯乙酮)∶n(升華硫)∶n(堿)=1∶2∶2，加入嗎啉1 mL，反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了不同反應(yīng)溫度下產(chǎn)物的收率情況，結(jié)果見圖5。

圖5 溫度對反應(yīng)的影響Fig.5 The influence of the temperature on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖5 可知，隨著溫度的升高，反應(yīng)收率逐漸增加，在110 ℃時反應(yīng)收率達到最大值;當(dāng)溫度繼續(xù)增加，反應(yīng)收率沒有明顯變化，因此，反應(yīng)的最佳溫度為110 ℃。

2.2.4 硫的量對反應(yīng)的影響 取聯(lián)苯乙酮1 mmol，一定量升華硫，三乙胺2 mmol，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應(yīng)5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應(yīng)4 h，考察了當(dāng)硫的量在1 ～5 mmol 時，反應(yīng)的收率變化，結(jié)果見圖6。

圖6 硫的量對反應(yīng)的影響Fig.6 The influence of the amount of sulfur on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖6 可知，當(dāng)硫的量在2 ～4 mmol 時，反應(yīng)收率變化不大，當(dāng)增大到5 mmol 時，反應(yīng)收率驟然下降，由此可見，最佳量應(yīng)為2 mmol。

3 結(jié)論

(1)通過考察多種因素對反應(yīng)的影響，確定了合成聯(lián)苯乙酸的最佳工藝條件。Suzuki 反應(yīng):反應(yīng)中各物質(zhì)的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(KOH)∶n(催化劑)=1∶1.2 ∶1∶2∶0.01;在純水中，100 ℃下經(jīng)反應(yīng)6 h 合成聯(lián)苯乙酮。Willgerodt-Kindler 反應(yīng):聯(lián)苯乙酮(1 mmol)、升華硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、嗎啉(1 mL)，110 ℃下反應(yīng)5 h 再經(jīng)NaOH 水解，鹽酸酸化得聯(lián)苯乙酸。

(2)本工藝以價廉易得的對氯苯乙酮為原料，大大降低了生產(chǎn)成本;所用催化劑合成簡單，對潮氣和空氣穩(wěn)定，便于操作，水溶性好，能在純水溶劑中催化聯(lián)苯乙酮的高效合成，是工業(yè)上理想的環(huán)境友好綠色合成工藝。

(3)Willgerodt-Kindler 反應(yīng)一步選用三乙胺為堿，在優(yōu)化了物料比以及溫度之后，確定了最佳反應(yīng)條件。

(4)綜合兩步反應(yīng)，此工藝具有原料價廉易得、操作簡便、對環(huán)境友好、產(chǎn)率高的優(yōu)點，有望用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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