馬愛明??蔣曙光??黃鈴??周建平

[摘要] 目的 用非離子型表面活性劑聚氧乙烯（10）油基醚（Brij97）制備可供注射的胰島素液晶載體，達(dá)到緩釋藥物的目的。 方法 通過調(diào)節(jié)Brij97-十四酸異丙酯（IPM）-水體系水分含量形成低黏度的層狀相（L2）用于注射，利用偏光顯微鏡對體系的相轉(zhuǎn)變行為進(jìn)行研究。 結(jié)果 選擇Brij97-IPM-水（18︰2︰3）（10%IPM）和Brij97-IPM-水（4︰1︰1）（20%IPM）作為載藥體系，研究胰島素從體系中釋放的動力學(xué)。胰島素液晶載體在1h內(nèi)即可吸收水分形成黏度較高的六角相液晶，水分吸收符合二級動力學(xué)方程。 結(jié)論 兩種體系都可以延緩藥物的釋放，但藥物從Brij97 -IPM-水（4︰1︰1）體系中釋放更加緩慢，說明隨著油脂性添加物的增加緩釋能力逐漸增強(qiáng)。Brij97 -IPM-水體系有望成為多肽類藥物緩釋給藥載體。

[關(guān)鍵詞] Brij97；液晶；胰島素；皮下注射；緩釋

[中圖分類號] TQ467.32 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）04-64-04

Brij97 based liquid crystalline for sustained subcutaneous delivery of insulin

MA Aiming JIANG Shuguang HUANG Ling ZHOU Jianping

Department of Pharmaceutics， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China

[Abstract] Objective To develop non-ionic surfactant polyoxyethylene （10） oleyl ether（Brij97）fluid precursor formulations for subcutaneous injection as a strategy to sustain the release of insulin. Methods To study the phase transition behavior of these formulations， different content of water was added， the resulting systems were characterized by polarized light microscopy. Results Two formulations containing Brij97-IPM-water （18︰2︰3）（w/w， referred to as 10%IPM） Brij97-IPM-water（4︰1︰1） （w/w， referred to as 20%IPM） were chosen to study insulin release kinetic. Fluid precursor formulations were transformed into hexagonal phases in one hour after contact with water. Water uptake followed second-order kinetics. Conclusion Drug release is prolonged by the precursor formulations， but the release from 20%IPM is significantly lower than 10%IPM after 24h， This indicate that capacity of sustained release increased with the increase of lipophilic additive. These results suggest the potential of BRIJ-based precursor formulations for sustained insulin release.

[Key words] Brij97； Liquid crystal； Insulin； Subcutaneous injection； Sustained release

溶致液晶（lyotropic liquid crystal）是兩親性分子溶解于溶劑后形成的有序的熱力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)，由于液晶在藥用載體領(lǐng)域的巨大潛力，近年來不斷受到關(guān)注[1]。構(gòu)成溶致液晶的主要有糖脂類、磷脂類和烷基甘油酯[2]，其中研究最多的是單油酸甘油酯（GMO）-水和植烷三醇-水體系。溶致液晶體系在不同比例溶劑存在下可以形成各向同性膠束相（Lα）、層狀相（L2）、六角相（HⅠ）、反向六角相（HⅡ）和立方相、反相立方相結(jié)構(gòu)[1，3]。液晶可以增加藥物穩(wěn)定性，提高藥物溶解度，并且由于液晶的黏度大，與生物膜具有良好的親和性，因此也被用作生物黏附性材料，被應(yīng)用于牙周、腸道、皮下等部位[4-5]。

基礎(chǔ)胰島素可使空腹?fàn)顟B(tài)下血糖保持正常水平?；A(chǔ)胰島素的補(bǔ)充可以降低血糖水平波動，推遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明，在1型糖尿病患者的治療中消除基礎(chǔ)胰島素水平波動可以減少22%～54%的視網(wǎng)膜病變風(fēng)險和60%的腎病變風(fēng)險[6]。

在本實(shí)驗(yàn)中將選擇Brij97作為液晶材料與油脂性的添加物（十四酸異丙酯（IPM））形成可供皮下注射的低黏度液晶相態(tài)，注射后形成高黏度的液晶相態(tài)，達(dá)到調(diào)節(jié)藥物釋放速度的目的。采用流變儀研究三種體系的黏度，考察三種體系的吸水溶脹動力學(xué)及藥物在這三種體系中的體外釋放情況。

1 材料與儀器

胰島素（萬邦醫(yī)藥），Brij97（上海寶曼生物有限公司），十四酸異丙酯（上海源葉生物有限公司，純度大于98%），乙腈（上海凌峰化學(xué)試劑有限公司，色譜純），無水硫酸鈉（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑，分析純），吐溫20（南京威爾化工有限公司），去離子水。高效液相色譜儀（P1201，大連依利特），偏光顯微鏡（Leica DMLP偏光顯微鏡，德國），博力飛流變儀（Brookfield DV-Ⅲ ULTRA，美國）

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 胰島素液晶載體的制備

將Brij97和IPM按比例精密稱取，置于同一西林瓶中，在40℃條件下水浴加熱熔融呈液態(tài)，用漩渦混合器混合均勻，加入一定量的水，在水浴條件下用漩渦混合器混合均勻，放至室溫，即得。

2.2 胰島素液晶載體黏度測定

為了確定胰島素液晶在不同溫度下的黏度，用博力飛流變儀測定液晶載體在20～40℃范圍內(nèi)黏度隨溫度的變化，樣品和轉(zhuǎn)子在恒溫水浴后測量，測量的轉(zhuǎn)子型號為SC4-16，剪切率為6s-1。

2.3 胰島素液晶載體的溶脹動力學(xué)

為了確定胰島素液晶載體吸收水分轉(zhuǎn)變?yōu)榱窍嗟臅r間和吸收水分的動力學(xué)，選擇兩種胰島素液晶載體Brij97-IMP-水（9︰2︰3）和Brij97-IPM-水（4︰1︰1）作為樣品。分別取上述樣品，精密稱取約300mg置于2mL離心管中（n=3），離心管底部用半透膜（透過分子量3500D，斯百全）封端，將離心管底部與過量去離子水接觸，并置于37℃條件下保溫，分別于0.5、1、2、5、7和12h取出離心管，用吸水紙出去底部多余水分，稱重。將吸水后的樣品置于偏光顯微鏡下觀察，確定其微觀結(jié)構(gòu)[2]。將吸收水分百分率的數(shù)據(jù)與一級動力學(xué)和二級動力學(xué)方程進(jìn)行擬合。

2.4 體外釋放

2.4.1 胰島素的含量測定 色譜柱：sinochrom ODS-BD（4.6×200mm，5μm，依利特）；流動相：0.2mol/L硫酸鹽緩沖液（無水Na2SO4 28.4g，加水溶解，加磷酸2.7mL，用乙醇胺調(diào)節(jié)pH至2.3，加水定容至1000mL）-乙腈（74︰26）為流動相；流速1mL/min；柱溫40℃；進(jìn)樣體積20μL。取系統(tǒng)適用性溶液（取胰島素，用0.01mol/L鹽酸溶液制成每毫升中約含40單位的溶液，室溫放置至少24h），注入色譜儀，記錄色譜圖，胰島素和A21脫氨胰島素峰之間的分離度應(yīng)不小于1.8。

2.4.2 體外藥物釋放測定 精密稱取胰島素液晶載體約300mg（胰島素載藥量0.5%）置于直徑1cm的塑料管中，用半透膜（透過分子量8000～10000，上海藍(lán)季）封口，放入盛有10mL pH 7.4的磷酸鹽緩沖液（添加0.2%吐溫20）的離心管中，37℃恒溫水浴，分別在4、6、8、12、24、36、48、60和72h取樣300μL并補(bǔ)液[7]，樣品照2.4.1下高效液相方法測定。

3 結(jié)果與討論

3.1 胰島素液晶載體黏度測定

外觀照片見圖1，黏度測定曲線見圖2。從圖1可以看出在注射前呈可流動的液態(tài)，而在與一定量的水分接觸后，呈不流動的半固態(tài)。圖2的黏度測定曲線可以看出，在20℃下，液晶的黏度要高于在37℃下的黏度，但是都處于較低水平，與Narayan Bhattarai等制備的PEG修飾殼聚糖原位凝膠的黏度相當(dāng)[8]。

3.2 胰島素液晶載體的溶脹動力學(xué)

Brij97液晶溶脹動力學(xué)結(jié)果見圖3，由于液晶系統(tǒng)具有親水和疏水基團(tuán)，所以可以包裹不同大小和極性的藥物分子，親水性藥物的釋放主要是從親水孔道擴(kuò)散，擴(kuò)散的速度取決于親水孔道的曲折程度和孔道的大小，這和溫度及脂質(zhì)成分多少有關(guān) [9]。圖3所示為胰島素液晶載體吸收水分的曲線圖，對10%IPM和20%IPM處方吸收水分進(jìn)行曲線擬合，擬合二級動力學(xué)的r2都達(dá)到0.98（P<0.05），符合二級動力學(xué)（表1）。從圖3可以看出，隨著IPM在體系中所占百分比的提高，體系吸收水分的速率明顯降低，最大吸收百分比從150%左右降低到了80%附近，這對于親水性藥物的釋放速度具有明顯的影響。

圖4所示為10%IPM和20%IPM胰島素液晶載體與水分接觸0.5、1、2和7h的偏光顯微鏡照片。在0.5h兩者都是層狀相，到1h時形成六角相，在7h處可見10%IPM樣品出現(xiàn)了六角相和乳相共存（照片中的陰影部分為水包油形成的乳滴），而20%IPM樣品仍然為六角相。

3.3 體外釋放結(jié)果

胰島素的體外釋放結(jié)果如圖5所示，其中三種處方都載有0.5%胰島素，從圖5可以看出三種處方的釋放與IPM在體系中占有的分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，Brij97-水（7︰3）的釋放速度最快，Brij97-IPM-水（9︰2︰3）的釋放速度其次，兩者釋放度都在24h分別達(dá)到了（83.1±2.7）%和（75.9±9.5）%，Brij97-IPM-水（4︰1︰1）的釋放速度最慢，在24h時釋放度才達(dá)到（34.9±2.5）%，到72h達(dá)到（82.1±5.5）%，說明可以通過調(diào)節(jié)添加物的含量改變胰島素的釋放速度。表2為體外釋放數(shù)據(jù)的Higuchi方程擬合曲線，以累積釋放度對釋放時間的平方根進(jìn)行線性回歸，處方10%IPM和20%IPM的r2分別達(dá)到了0.97和0.98，符合Higuchi擴(kuò)散方程，說明胰島素從上述處方中釋放主要是擴(kuò)散的作用。

Asako Nishimura等[7]制備的胰島素皮下注射凝膠在載藥量為50IU/mL，制劑用量為200μL時，藥物體外釋放12h達(dá)到80%，動物實(shí)驗(yàn)證明在24h內(nèi)可控制血糖濃度和波動水平；Qiu等[10]制備的微針凍干凝膠的載藥量為3.75IU，7.5IU和15.0IU每針，在糖尿病小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明在12h內(nèi)控制小鼠體內(nèi)的血糖水平。本研究中胰島素液晶載體的載藥量為0.5%（w/w），制劑用量為300mg，藥物體外在72h達(dá)到80%釋放量，每日平均劑量與上述研究中的劑量相當(dāng)，緩釋時間較長。

釋放介質(zhì)的滲透壓對于液晶吸收水分的速率和比例都具有較大的影響，可能延緩液晶內(nèi)藥物的釋放速率，體內(nèi)組織液與本研究選擇的釋放介質(zhì)相比具有一定的膠體滲透壓，對于皮下注射制劑的水分吸收和藥物釋放具有一定的影響，如孫佳麗等[11]發(fā)現(xiàn)滲透壓不僅影響原位載藥凝膠的水分含量而且對于藥物的存在狀態(tài)和釋藥曲線都有較大的影響。

Brij97是非離子型表面活性劑，一般認(rèn)為是無毒無刺激的，但是對于高濃度（>20%）應(yīng)用時可能具有潛在的刺激性和生物毒性。雖然與GMO、植烷三醇等親脂性表面活性劑相比Brij97在體內(nèi)更易于被溶解，但在體內(nèi)的代謝排泄等方面仍然缺少文獻(xiàn)資料，使Brij97的體內(nèi)注射應(yīng)用受到限制。由于Brij97液晶的滲透壓較高注入皮下后吸收較多水分也可能引起刺激性。

由于材料本身的性質(zhì)不一定完全符合制備、釋放等方面的要求，可以向體系中加入少量添加物，這些客分子會被包裹進(jìn)液晶中，從而達(dá)到改變液晶相態(tài)結(jié)構(gòu)的目的。由于Brij97是親水性材料表面活性劑，所以形成的液晶黏度較低且在體內(nèi)易于消除，但也導(dǎo)致對親水性藥物釋放過快的缺點(diǎn)。體外釋放研究證明，親脂性添加物的加入可以穩(wěn)定Brij97液晶結(jié)構(gòu)并增加其緩釋能力，隨著添加物加入量的增加，胰島素的釋放速度越來越慢，釋放曲線越來越符合擴(kuò)散模型，說明在過量水中Brij97液晶的穩(wěn)定性增加，不再容易被水溶蝕。Brij97液晶可以在一定水分存在下形成在室溫下呈液態(tài)的層狀相，當(dāng)注射入皮下和與水接觸快速形成高黏度的半固態(tài)六角相，達(dá)到緩釋藥物的效果，Brij97液晶有望成為新的藥物緩釋載體。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2013-12-10）

Brij97是非離子型表面活性劑，一般認(rèn)為是無毒無刺激的，但是對于高濃度（>20%）應(yīng)用時可能具有潛在的刺激性和生物毒性。雖然與GMO、植烷三醇等親脂性表面活性劑相比Brij97在體內(nèi)更易于被溶解，但在體內(nèi)的代謝排泄等方面仍然缺少文獻(xiàn)資料，使Brij97的體內(nèi)注射應(yīng)用受到限制。由于Brij97液晶的滲透壓較高注入皮下后吸收較多水分也可能引起刺激性。

由于材料本身的性質(zhì)不一定完全符合制備、釋放等方面的要求，可以向體系中加入少量添加物，這些客分子會被包裹進(jìn)液晶中，從而達(dá)到改變液晶相態(tài)結(jié)構(gòu)的目的。由于Brij97是親水性材料表面活性劑，所以形成的液晶黏度較低且在體內(nèi)易于消除，但也導(dǎo)致對親水性藥物釋放過快的缺點(diǎn)。體外釋放研究證明，親脂性添加物的加入可以穩(wěn)定Brij97液晶結(jié)構(gòu)并增加其緩釋能力，隨著添加物加入量的增加，胰島素的釋放速度越來越慢，釋放曲線越來越符合擴(kuò)散模型，說明在過量水中Brij97液晶的穩(wěn)定性增加，不再容易被水溶蝕。Brij97液晶可以在一定水分存在下形成在室溫下呈液態(tài)的層狀相，當(dāng)注射入皮下和與水接觸快速形成高黏度的半固態(tài)六角相，達(dá)到緩釋藥物的效果，Brij97液晶有望成為新的藥物緩釋載體。

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（收稿日期：2013-12-10）

Brij97是非離子型表面活性劑，一般認(rèn)為是無毒無刺激的，但是對于高濃度（>20%）應(yīng)用時可能具有潛在的刺激性和生物毒性。雖然與GMO、植烷三醇等親脂性表面活性劑相比Brij97在體內(nèi)更易于被溶解，但在體內(nèi)的代謝排泄等方面仍然缺少文獻(xiàn)資料，使Brij97的體內(nèi)注射應(yīng)用受到限制。由于Brij97液晶的滲透壓較高注入皮下后吸收較多水分也可能引起刺激性。

由于材料本身的性質(zhì)不一定完全符合制備、釋放等方面的要求，可以向體系中加入少量添加物，這些客分子會被包裹進(jìn)液晶中，從而達(dá)到改變液晶相態(tài)結(jié)構(gòu)的目的。由于Brij97是親水性材料表面活性劑，所以形成的液晶黏度較低且在體內(nèi)易于消除，但也導(dǎo)致對親水性藥物釋放過快的缺點(diǎn)。體外釋放研究證明，親脂性添加物的加入可以穩(wěn)定Brij97液晶結(jié)構(gòu)并增加其緩釋能力，隨著添加物加入量的增加，胰島素的釋放速度越來越慢，釋放曲線越來越符合擴(kuò)散模型，說明在過量水中Brij97液晶的穩(wěn)定性增加，不再容易被水溶蝕。Brij97液晶可以在一定水分存在下形成在室溫下呈液態(tài)的層狀相，當(dāng)注射入皮下和與水接觸快速形成高黏度的半固態(tài)六角相，達(dá)到緩釋藥物的效果，Brij97液晶有望成為新的藥物緩釋載體。

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（收稿日期：2013-12-10）