孔祥敏??楊愛(ài)軍??曹井賀??劉莊

[摘要] 目的 探討注射HCG次日，血清HCG/LH比值的高低對(duì)獲卵率的影響，并確定合適的臨床參數(shù)。方法 通過(guò)對(duì)本中心194例體外受精-胚胎移植超促排卵患者的數(shù)據(jù)分析，比較了HCG次日HCG/LH比值水平，并取比值1.0為界分為兩組，分別比較兩組獲卵率和可利用胚胎率。結(jié)果 通過(guò)對(duì)兩組數(shù)據(jù)的分析，從總體的臨床結(jié)局上看，兩者無(wú)明顯差異，但是從獲得的卵子數(shù)上來(lái)講，1組（HCG/LH≤1.0）獲卵率要高于2組（HCG/LH>1.0）（84.49%vs71.35%），可利用胚胎率分別為84.00%和71.30%。兩者有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 在促排卵周期中，HCG/LH水平相對(duì)越低，也就是說(shuō)，LH水平較高時(shí)，所獲得的卵子數(shù)是較高的，這也完全符合臨床，雖然我們的臨床結(jié)局沒(méi)有差異，但是相對(duì)來(lái)講，獲卵率的提高，對(duì)臨床妊娠率也是一種幫助。

[關(guān)鍵詞] HCG/LH；獲卵率；臨床妊娠率

[中圖分類號(hào)] R714.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）04-07-05

Effects of HCG/LH ratio on oocyte rate and clinical outcomes

KONG Xiangmin YANG Aijun CAO Jinghe LIU Zhuang

Department of Reproductive Medicine，Affiliated Hospital of Jining Medical College，Jining 272009，China

[Abstract] Objective To determine the effect of HCG/LH on occytes and clinical outcomes. Methods Patients in an in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET） programme were treated with controlled ovarian hyperstimulation（COH）.The HCG and LH level were detected after 24 hours.Then oocyte rate and available embryo for IVF-ET were analyzed between two HCG/LH ratio groups. Results The result of clinical outcomes has no statistical significance. However significant difference were noted for the number of oocytes（84.49% vs 71.35%） as well as available embryos rate（84.00% vs 71.30%） between the two groups with HCG/LH ratio≤1.0 and HCG/LH>1.0. Conclusion In the process of ovulation induction，with lower level of HCG/LH ratio or in other words with relative higher LH level the number of embryos would be achieved. Although has no statistical significance for clinical outcomes，higher vailable embryo rate would be helpful for pregnancy rate in IVF-ET.

[Key words] HCG/LH；The rate of oocytes；The rate of clinical pregnancy

隨著生活質(zhì)量的提高，人類對(duì)戰(zhàn)勝疾病的渴望也隨之上升，但是，人類的不孕不育率卻在下降。導(dǎo)致不孕的因素有很多，環(huán)境因素、自身壓力過(guò)大、藥物濫用等。輔助生殖技術(shù)已經(jīng)成為不孕患者求子的良藥。在輔助生殖技術(shù)中，限制其發(fā)展的主要瓶頸是如何提高臨床妊娠率。迄今為止，大部分中心的臨床妊娠率為50%左右，很難突破。我們認(rèn)為，是否可以提高其他的參數(shù)來(lái)獲得相當(dāng)?shù)呐R床妊娠率呢？獲卵率的高低或許可以相對(duì)的反應(yīng)臨床妊娠率的高低。

在控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）過(guò)程中，越來(lái)越多的人更加關(guān)注人體生殖相關(guān)內(nèi)分泌水平的變化，以及對(duì)助孕

結(jié)局產(chǎn)生的影響。同時(shí)，卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性與內(nèi)分泌水平的變化密切相關(guān)。妊娠率的高低更加期待于如何獲得高質(zhì)量?jī)?yōu)質(zhì)胚胎及改善子宮內(nèi)膜的同步性問(wèn)題。注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）次日，血清HCG/LH（luteinizing hormone）比值水平與獲卵率的關(guān)系還有待商榷。該研究回顧性分析了接受IVF/ICSI助孕的患者資料，并進(jìn)行了大量的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，探討HCG次日HCG/LH比值水平對(duì)臨床妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2013年7月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心的240個(gè)取卵周期的229例運(yùn)用輔助生殖技術(shù)治療的患者。年齡25～35歲，平均（30.0±5.7）歲，平均體重（52.0±10.8）kg。分析了新鮮移植周期的184例患者，根據(jù)臨床妊娠結(jié)局分為兩組，妊娠組90周期，未妊娠組94周期，比較兩組注射HCG次日主要的激素水平。所有患者均符合國(guó)家輔助生殖技術(shù)規(guī)范的要求。兩組患者的年齡、體重等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。根據(jù)注射HCG次日HCG/LH比值分為≤1.0及>1.0組，比較兩組間的各個(gè)激素指標(biāo)的差異。endprint

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平、體重等分別采用長(zhǎng)方案、微刺激方案進(jìn)行促排卵。同時(shí)，通過(guò)經(jīng)陰道B超檢查及激素水平測(cè)定監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，當(dāng)經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵巢內(nèi)有2個(gè)及以上的卵泡直徑達(dá)18mm時(shí)，當(dāng)晚肌注HCG。注射HCG次日，我們通過(guò)貝克曼DIX-800查E2、LH、P、HCG水平。HCG日36～38h后取卵，對(duì)穿刺卵泡數(shù)計(jì)數(shù)，并計(jì)數(shù)獲卵個(gè)數(shù)。取卵當(dāng)天開(kāi)始給予黃體支持（40mg黃體酮，一日2次）。取卵后4～6h進(jìn)行體外授精，包括（常規(guī)體外受精（IVF）或卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI），取卵第1天觀察并記錄受精情況，取卵第2天和第3天分別觀察胚胎發(fā)育情況；并移植第3天的胚胎到子宮，移植2個(gè)胚胎；移植（ET）14d后，測(cè)血HCG水平，陽(yáng)性者（HCG≥5.0）診斷為生化妊娠，ET 28d后進(jìn)行B超檢查，宮內(nèi)有妊娠囊則確定臨床妊娠，隨后電話隨訪確定妊娠結(jié)局。通過(guò)生殖病歷系統(tǒng)，調(diào)取每例患者的促性腺激素（Gn）使用天數(shù)、Gn用量、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG次日測(cè)定LH、E2、P值，移植日內(nèi)膜，妊娠結(jié)局，并做進(jìn)一步分析。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) （1）獲卵數(shù)；（2）獲卵率=獲卵數(shù)/穿刺卵泡數(shù)×100%；（3）2原核胚胎數(shù)（2PN數(shù)）；（4）正常受精數(shù)；（5）正常受精率=2PN數(shù)/獲卵數(shù)×100%；（6）正常卵裂數(shù)；（7）正常卵裂率=正常卵裂數(shù)/2PN胚胎數(shù)×100%；（8）優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)：采用4級(jí)胚胎分級(jí)法分為Ⅰ、Ⅱ級(jí)的胚胎數(shù)，即第3天胚胎發(fā)育為8細(xì)胞，均勻，碎片小于5%為Ⅰ級(jí)；第3天胚胎發(fā)育為8細(xì)胞，均勻，碎片在5%～20%為Ⅱ級(jí)；第3天胚胎發(fā)育為8細(xì)胞，不均勻，碎片在20%～50%為Ⅲ級(jí)；第3天胚胎發(fā)育為8細(xì)胞，不均勻，碎片大于50%為Ⅳ級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件包行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)方法采用t檢驗(yàn)，分析數(shù)據(jù)采用x2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 HCG次日血清激素水平與妊娠結(jié)局

將完成移植的患者按妊娠結(jié)局分為妊娠組與未妊娠組，兩組間HCG次日 LH、E2、HCG水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.2 HCG次日HCG/LH比值水平與助孕結(jié)局關(guān)系

以HCG次日血HCG/LH比值水平1.0為界進(jìn)行分為兩組，兩組患者體重、年齡、基礎(chǔ)水平的內(nèi)分泌水平及促排卵藥物用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但HCG/LH≤1.0組獲胚率、正常受精率、可利用胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均明顯高于HCG/LH>1.0組（P<0.05）。見(jiàn)表2～3。

3 討論

隨著生活節(jié)奏的加快、工作壓力增大、以及不良的生活方式等因素的影響，近年來(lái)不孕癥的發(fā)病率不斷增加[1-2]，已成為繼癌癥之后的又一重大疾病。研究表明，在已婚夫婦中有超過(guò)15%的人患有不孕癥，給自身帶來(lái)痛苦的同時(shí)，也給家庭帶來(lái)了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。自從第1例試管嬰兒誕生以來(lái)，

輔助生殖技術(shù)（ART）蓬勃發(fā)展，為不孕癥患者帶來(lái)了曙光。

然而，任何技術(shù)都會(huì)受到限制，ART的瓶頸在于臨床妊娠率的提高，如何在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上提高臨床妊娠率，正是臨床上亟待解決的問(wèn)題。

體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期通常進(jìn)行人工超促排卵，其目的是為了刺激多個(gè)始基卵泡同步發(fā)育，來(lái)獲取較多優(yōu)質(zhì)卵細(xì)胞，以便獲得優(yōu)質(zhì)胚胎來(lái)選擇移植，最終提高臨床妊娠率。然而，精子與卵細(xì)胞結(jié)合形成受精卵的過(guò)程非常復(fù)雜，調(diào)控非常精細(xì)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均會(huì)導(dǎo)致受精失敗或異常受精，包括精子頂體異常、精子穿透障礙、精卵膜融合障礙、卵母細(xì)胞激活受阻、原核形成障礙以及原核融合障礙等[4]；卵細(xì)胞的優(yōu)劣是決定受精與否的最主要因素。通常情況下，體外受精失敗的主要原因之一為卵子成熟度（不熟或過(guò)熟都會(huì)影響受精），而胚胎質(zhì)量差大部分的原因是卵源性因素[5]。保證正常受精、胚胎質(zhì)量的前提是獲得優(yōu)質(zhì)的卵細(xì)胞。本文通過(guò)對(duì)兩組患者的卵子受精率分析發(fā)現(xiàn)，1組受精率明顯高于2組（79.80% vs 60.10%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為其原因可能與1組患者HCG次日，HCG/LH比值相對(duì)較低，卵泡平均徑線較大，成熟度更好有關(guān)。我們知道，IVF-ET周期中，卵子的成熟與年齡、卵巢反應(yīng)性（Gn量）、HCG注射時(shí)機(jī)、HCG日血清E2水平等多種因素有關(guān)。Ectors等[6]研究表明，IVF-ET周期獲得的優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞的個(gè)數(shù)與卵泡大小有直接關(guān)系，同時(shí)與HCG注射的時(shí)間有關(guān)。在IVF周期中，只有處于MII期（成熟卵細(xì)胞）的卵細(xì)胞才有可能受精，不熟或是過(guò)熟的卵子均不能受精。Ectors等研究表明，如果穿刺卵泡直徑縮小，獲得MII期卵子的數(shù)量會(huì)隨之降低，其受精率也隨之下降。卵子的發(fā)育成熟度與促排卵時(shí)間及血清E2水平等亦存在相關(guān)性。正常情況下，每個(gè)成熟卵子對(duì)應(yīng)的E2水平在300～400ng/L，體內(nèi)E2水平與卵泡生長(zhǎng)呈正相關(guān)，促排卵周期中也是如此。原因可能是卵泡的直徑越大，其中的卵泡液越多，所含的顆粒細(xì)胞也越多，這就為卵子的發(fā)育提供了最優(yōu)的保障，保證了更高的受精率和卵裂率[7]。其次，HCG的注射時(shí)機(jī)對(duì)卵子的成熟度至關(guān)重要。在IVF-ET中，如何控制注射促性腺激素（Gn）的量及何時(shí)停止注射，以達(dá)到一個(gè)較滿意的獲卵率和妊娠率，目前國(guó)內(nèi)外各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)也沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般都固定為≥14mm。但是人為因素和機(jī)器的系統(tǒng)誤差也使得各個(gè)生殖中心的標(biāo)準(zhǔn)有一定的差異。HCG注射時(shí)間過(guò)早，卵泡上的顆粒細(xì)胞的LH受體不足，對(duì)HCG反應(yīng)不足，獲卵率降低；注射HCG過(guò)晚，卵泡可能已渡過(guò)了最恰當(dāng)?shù)呐怕褧r(shí)機(jī)，此時(shí)，外源性促性腺激素繼續(xù)作用，促使卵泡繼續(xù)發(fā)育而分泌更多的雌激素，誘發(fā)內(nèi)源性的LH峰的發(fā)生，卵泡黃素化，也會(huì)降低獲卵率。再者卵泡直徑的增大可使得卵子發(fā)育過(guò)于成熟，有可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常，可能與卵子內(nèi)出現(xiàn)一種退化的細(xì)胞器即滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（sERCs）[8]有關(guān)。要獲得高質(zhì)量的卵子，HCG的劑量及HCG次日患者體內(nèi)的血清HCG含量有一定的關(guān)系。HCG次日，我們通常測(cè)定患者體內(nèi)的HCG含量，通過(guò)我們的臨床觀察，一般HCG劑量很低的情況下，獲卵率不高。有可能患者對(duì)HCG抵抗，此時(shí)HCG無(wú)法發(fā)揮扳機(jī)的作用促進(jìn)排卵。因此，對(duì)這部分人群，有必要給予補(bǔ)充HCG。我們知道，此時(shí)也有內(nèi)源性的LH來(lái)促進(jìn)排卵的發(fā)生，但是通常情況下，LH是不足的，此時(shí)給予HCG，能發(fā)揮雙扳機(jī)的作用，來(lái)獲得高質(zhì)量的卵細(xì)胞。endprint

我們知道，HCG在輔助生殖中的作用相當(dāng)明顯，調(diào)節(jié)卵子成熟、誘發(fā)排卵等等。研究表明，HCG的用量影響獲卵數(shù)，低劑量的獲卵數(shù)明顯要低于高劑量的[9]。徐鳳琴、張?jiān)粕降妊芯勘砻?，HCG的用量并不影響獲卵率，但高劑量的HCG誘發(fā)排卵容易導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）[10-11]。我們認(rèn)為，在IVF周期中，針對(duì)不同的人群，尋找一個(gè)合適的HCG劑量是必要的。在節(jié)省患者花費(fèi)的同時(shí)，也為我們臨床降低了風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，黃體生成素（LH）是排卵的重要指標(biāo)。一般情況下，LH值上升到基礎(chǔ)值得3倍以上時(shí)，12～24h后會(huì)發(fā)生排卵。因此，在HCG次日，LH的值都相當(dāng)偏高，這樣會(huì)獲得比較理想的卵子質(zhì)量和個(gè)數(shù)。然而，也有一部分人群，在HCG次日，LH的值卻降低，一方面的原因是拮抗劑發(fā)揮作用，抑制了體內(nèi)的LH峰的出現(xiàn)；另一方面，該患者本身基礎(chǔ)的LH比較低，注射HCG后，誘發(fā)了部分卵泡的提早排出，導(dǎo)致LH降低[12]?？傊琇H降低預(yù)示著獲得卵子數(shù)的減少。

在輔助生殖技術(shù)中，臨床妊娠率是任何一個(gè)中心所要突破的關(guān)鍵。高的獲卵率和優(yōu)胚率是增加臨床妊娠率的一個(gè)因素。正常子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)周期而消長(zhǎng)，子宮僅有一個(gè)極短的時(shí)期允許胚胎著床即窗口期，雌激素和孕激素的水平可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性[13-14]。雌孕激素直接作用于子宮內(nèi)膜[15]。研究表明，HCG可以影響子宮內(nèi)膜的容受性[16]。研究表明，在IVF-ET中，胚胎移植前宮腔內(nèi)灌注hCG可以提高種植率和妊娠率[17]。鑒于此，我們可以試圖在移植前，常規(guī)進(jìn)行HCG宮腔灌注，結(jié)合理論來(lái)觀察臨床效果。

到目前為止，仍沒(méi)有一種可靠的方式或手段來(lái)提高臨床妊娠率，我們也只是在理論上討論一些可行的辦法來(lái)輔助臨床。臨床妊娠率的提高還有待我們進(jìn)一步的研究和實(shí)踐。

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（收稿日期：2013-11-16）endprint

我們知道，HCG在輔助生殖中的作用相當(dāng)明顯，調(diào)節(jié)卵子成熟、誘發(fā)排卵等等。研究表明，HCG的用量影響獲卵數(shù)，低劑量的獲卵數(shù)明顯要低于高劑量的[9]。徐鳳琴、張?jiān)粕降妊芯勘砻?，HCG的用量并不影響獲卵率，但高劑量的HCG誘發(fā)排卵容易導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）[10-11]。我們認(rèn)為，在IVF周期中，針對(duì)不同的人群，尋找一個(gè)合適的HCG劑量是必要的。在節(jié)省患者花費(fèi)的同時(shí)，也為我們臨床降低了風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，黃體生成素（LH）是排卵的重要指標(biāo)。一般情況下，LH值上升到基礎(chǔ)值得3倍以上時(shí)，12～24h后會(huì)發(fā)生排卵。因此，在HCG次日，LH的值都相當(dāng)偏高，這樣會(huì)獲得比較理想的卵子質(zhì)量和個(gè)數(shù)。然而，也有一部分人群，在HCG次日，LH的值卻降低，一方面的原因是拮抗劑發(fā)揮作用，抑制了體內(nèi)的LH峰的出現(xiàn)；另一方面，該患者本身基礎(chǔ)的LH比較低，注射HCG后，誘發(fā)了部分卵泡的提早排出，導(dǎo)致LH降低[12]?？傊?，LH降低預(yù)示著獲得卵子數(shù)的減少。

在輔助生殖技術(shù)中，臨床妊娠率是任何一個(gè)中心所要突破的關(guān)鍵。高的獲卵率和優(yōu)胚率是增加臨床妊娠率的一個(gè)因素。正常子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)周期而消長(zhǎng)，子宮僅有一個(gè)極短的時(shí)期允許胚胎著床即窗口期，雌激素和孕激素的水平可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性[13-14]。雌孕激素直接作用于子宮內(nèi)膜[15]。研究表明，HCG可以影響子宮內(nèi)膜的容受性[16]。研究表明，在IVF-ET中，胚胎移植前宮腔內(nèi)灌注hCG可以提高種植率和妊娠率[17]。鑒于此，我們可以試圖在移植前，常規(guī)進(jìn)行HCG宮腔灌注，結(jié)合理論來(lái)觀察臨床效果。

到目前為止，仍沒(méi)有一種可靠的方式或手段來(lái)提高臨床妊娠率，我們也只是在理論上討論一些可行的辦法來(lái)輔助臨床。臨床妊娠率的提高還有待我們進(jìn)一步的研究和實(shí)踐。

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我們知道，HCG在輔助生殖中的作用相當(dāng)明顯，調(diào)節(jié)卵子成熟、誘發(fā)排卵等等。研究表明，HCG的用量影響獲卵數(shù)，低劑量的獲卵數(shù)明顯要低于高劑量的[9]。徐鳳琴、張?jiān)粕降妊芯勘砻鳎琀CG的用量并不影響獲卵率，但高劑量的HCG誘發(fā)排卵容易導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）[10-11]。我們認(rèn)為，在IVF周期中，針對(duì)不同的人群，尋找一個(gè)合適的HCG劑量是必要的。在節(jié)省患者花費(fèi)的同時(shí)，也為我們臨床降低了風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，黃體生成素（LH）是排卵的重要指標(biāo)。一般情況下，LH值上升到基礎(chǔ)值得3倍以上時(shí)，12～24h后會(huì)發(fā)生排卵。因此，在HCG次日，LH的值都相當(dāng)偏高，這樣會(huì)獲得比較理想的卵子質(zhì)量和個(gè)數(shù)。然而，也有一部分人群，在HCG次日，LH的值卻降低，一方面的原因是拮抗劑發(fā)揮作用，抑制了體內(nèi)的LH峰的出現(xiàn)；另一方面，該患者本身基礎(chǔ)的LH比較低，注射HCG后，誘發(fā)了部分卵泡的提早排出，導(dǎo)致LH降低[12]?？傊?，LH降低預(yù)示著獲得卵子數(shù)的減少。

在輔助生殖技術(shù)中，臨床妊娠率是任何一個(gè)中心所要突破的關(guān)鍵。高的獲卵率和優(yōu)胚率是增加臨床妊娠率的一個(gè)因素。正常子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)周期而消長(zhǎng)，子宮僅有一個(gè)極短的時(shí)期允許胚胎著床即窗口期，雌激素和孕激素的水平可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性[13-14]。雌孕激素直接作用于子宮內(nèi)膜[15]。研究表明，HCG可以影響子宮內(nèi)膜的容受性[16]。研究表明，在IVF-ET中，胚胎移植前宮腔內(nèi)灌注hCG可以提高種植率和妊娠率[17]。鑒于此，我們可以試圖在移植前，常規(guī)進(jìn)行HCG宮腔灌注，結(jié)合理論來(lái)觀察臨床效果。

到目前為止，仍沒(méi)有一種可靠的方式或手段來(lái)提高臨床妊娠率，我們也只是在理論上討論一些可行的辦法來(lái)輔助臨床。臨床妊娠率的提高還有待我們進(jìn)一步的研究和實(shí)踐。

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