廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射科(廣西 南寧 530021)鐘武寧 康 巍 胡雪瑩王 曼 蘇丹柯 賴(lài)少侶

釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI對(duì)小肝癌診斷效果的meta分析＊

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射科
(廣西 南寧 530021)
鐘武寧 康 巍 胡雪瑩王 曼 蘇丹柯 賴(lài)少侶

目的 采用meta分析的方法研究釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI診斷小肝癌的效果。方法 收集2000-2014年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI診斷小肝癌的對(duì)比研究，對(duì)符合條件的所有原始研究按meta分析的要求和診斷試驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。采用軟件檢驗(yàn)研究間異質(zhì)性并對(duì)診斷準(zhǔn)確度指標(biāo)進(jìn)行分析繪制綜合受試者工作特性曲線。結(jié)果 符合納人標(biāo)準(zhǔn)的6篇文獻(xiàn)，納入研究病人數(shù)397人，病灶數(shù)共796個(gè)。釓塞酸二鈉匯總的敏感性分別為: 0.91(95%CI，0.79-0.93);總的特異性分別為0.96(95%CI，0.94-0.98)。陽(yáng)性似然比為19.56(10.07-38.00)，陰性似然比為0.08(0.04-0.16)。SROC曲線下面積為0.9859。結(jié)論 釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI診斷小肝癌具有較高的診斷效能，可作為常規(guī)造影劑增強(qiáng)MRI無(wú)法篩查出的小肝癌的首選輔助方法。

釓塞酸二鈉;核磁共振;小肝癌

肝細(xì)胞癌(hepatic cell carcinoma, HCC)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。肝細(xì)胞癌起病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已屬中晚期，治療效果較差，病死率高，因此早期診斷及早期治療顯得尤為重要[1]。我國(guó)是肝癌高發(fā)國(guó)家，特別是在農(nóng)村人群中，各種肝病的流行情況普遍比較嚴(yán)重，既往研究表明對(duì)肝癌高發(fā)區(qū)30歲以上男性HBsAg攜帶者開(kāi)展規(guī)律性的早期肝癌篩查，能較為有效地降低當(dāng)?shù)馗伟┧劳雎蔥2]，因此在肝炎肝硬化背景下檢出小肝癌，對(duì)提高肝癌的早期診斷率具有重要意義。小肝癌也稱(chēng)早期肝癌，是指單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)直徑≤3cm，或癌結(jié)節(jié)數(shù)目不超過(guò)2個(gè)，其直徑的總和≤3cm的肝癌。臨床上B超、CT、MRI等技術(shù)因具有良好的無(wú)創(chuàng)性和直觀性，使得小肝癌的早期診斷迅速發(fā)展。但隨著病理學(xué)對(duì)肝硬化結(jié)節(jié)及肝細(xì)胞癌研究的不斷深入，臨床醫(yī)生對(duì)影像學(xué)提出了更高的要求，即需要在肝硬化結(jié)節(jié)尚未進(jìn)展為肝細(xì)胞癌前就被CT和/或MRI檢出，以影像學(xué)方法篩查出具惡變傾向的肝硬化結(jié)節(jié),使肝癌患者得到早期治療，提高生存率。

釓塞酸二鈉(Gadoxetic acid，商品名普美顯，由德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))作為第一個(gè)臨床應(yīng)用的靶向磁共振成像(Gd-EOBDTPA)對(duì)比劑，具有能被正常功能的肝細(xì)胞所攝取的特性，對(duì)于HCC特別是早期或小HCC都有較高的發(fā)現(xiàn)率與確診率，對(duì)于鑒別肝硬化結(jié)節(jié)多步癌演變的過(guò)程，也具有獨(dú)特的作用和優(yōu)勢(shì)，對(duì)臨床有較大的應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI診斷早期肝癌或小HCC的敏感性、特異性等進(jìn)行meta分析，以期為小肝癌的早期診斷、治療及預(yù)后判斷提供新的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)的收集 文獻(xiàn)檢索選取國(guó)內(nèi)外發(fā)表的經(jīng)過(guò)釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI檢查的原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌的文獻(xiàn)，以小肝癌、核磁共振、MRI、釓塞酸二鈉增強(qiáng)掃描為中文主題詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中文數(shù)據(jù)庫(kù)；以為Gadoxeticacid-enhanced MRI，Gd-EOBDTPA enhanced MRI，small hepatocellular carcinoma，early hepatocellular carcinoma為英文主題詞檢索Pubmed，EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)通過(guò)閱讀參考文獻(xiàn)以擴(kuò)大檢索范圍，語(yǔ)言限定為中英文。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究對(duì)象為以病理檢查和或臨床診斷為標(biāo)準(zhǔn)診斷的原發(fā)性肝癌患者及經(jīng)病理證實(shí)的轉(zhuǎn)移性小肝癌，肝癌必須符合單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)直徑≤3cm，或癌結(jié)節(jié)數(shù)目不超過(guò)2個(gè)，其直徑的總和≤3cm的肝癌，必須能從文獻(xiàn)中獲得完整四格表數(shù)據(jù)。納入的研究如表1。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用Metadisc 1.4軟件對(duì)所納入研究的敏感性(Sen)、特異性(Spe)、陽(yáng)性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、診斷性試驗(yàn)比值比(DOR)等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行META分析，并繪制sROC曲線，無(wú)異質(zhì)性指標(biāo)用固定效應(yīng)模型合并，有異質(zhì)性指標(biāo)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，所有合并結(jié)果都以合并值和95%CI表示。研究結(jié)果間的異質(zhì)性使用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a=0.10，用產(chǎn)分析異質(zhì)性的大小，當(dāng)I2為5%～25%時(shí)，異質(zhì)性較小，當(dāng)I2為25%～50%時(shí)，異質(zhì)性中等，當(dāng)I2＞50%時(shí)，異質(zhì)性較大。敏感性檢驗(yàn)，刪除可信區(qū)間較大的研究后計(jì)算sROC曲線下面積。

1.4 QUADAS條目及納入文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS(quality assessment of diag nostic acuracy studies, QUADAS)[9]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量以及發(fā)生偏倚的可能性，總計(jì)14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目按“是”、“否”、“不清楚”三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若14條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均滿(mǎn)足條件，即為“是”，則該研究存在偏倚的可能性較低(A級(jí))；若僅部分滿(mǎn)足其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)條件，即“不清楚”，則該研究存在偏倚的可能性為中等(B級(jí))；若完全不滿(mǎn)足其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)即未采用或不正確，則該研究可能存在較高的偏倚(C級(jí))。本研究中所納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)如表3。

2 結(jié) 果

符合納人標(biāo)準(zhǔn)的共6篇文獻(xiàn)，納入研究病人數(shù)397人，病灶數(shù)共796。應(yīng)用Meta-disc 1.4軟件所有選入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的靈敏度特異度的合并卡方值為45.43，P＞0.05，靈敏度的卡方值為7.69，P＜0.05，提示整體資料的異質(zhì)性較高。采用隨機(jī)效應(yīng)模型D-L法，軟件通過(guò)TP、TN、FP、TN自動(dòng)計(jì)算出各試驗(yàn)總的靈敏度(圖1)和特異度(圖2)。橫線的長(zhǎng)短表示了95%可信區(qū)間范圍的大小線條中間大小，各異的圓點(diǎn)表示靈敏度特異度值的位置，圓點(diǎn)的大小表示該研究權(quán)重大小。圖1中菱形為按固定效應(yīng)模型合并計(jì)算得出的合并靈敏度特異度及其相應(yīng)的95%CI的位置和范圍,通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算得到的合并靈敏度特異度分別為0.91(95%CI，0.79～0.93)；0.96(95%CI，0.94～0.98)。陽(yáng)性似然比為19.56(10.07～38.00)，陰性似然比為0.08(0.04～0.16)。SROC曲線示AUC=0.9859，具有較高診斷價(jià)值。

表1 納入研究的基本特征

表2 釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI診斷小肝癌文獻(xiàn)四格表數(shù)據(jù)

表3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 合并診斷的敏感度

圖2 合并診斷的特異性

圖3 陽(yáng)性似然比

圖4 陰性似然比

圖5 合并診斷的sROC曲線

3 討 論

在我國(guó)肝癌患者中，大多數(shù)有肝硬化和或慢性肝炎史，有報(bào)道稱(chēng)直徑＜3cm的小肝癌與肝硬化的伴發(fā)率約在80%～100%之間，其中大多數(shù)為大結(jié)節(jié)型肝硬化患者。臨床上，對(duì)于肝臟微小占位性病灶的診斷主要依靠CT、MRI、超聲造影和血管造影等手段，但肝硬化背景下小肝癌常規(guī)檢查方法，因其影像學(xué)表現(xiàn)不典型，早期診斷較困難，易出現(xiàn)漏診和誤診的情況。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)逐漸成熟，尤其是能譜CT及MRI功能成像的發(fā)展，肝硬化背景下小肝癌的診斷已引起臨床的高度重視[10]。MRI彌散加權(quán)成像(DWI)是一種可以從分子水平反映人體組織結(jié)構(gòu)和功能的影像學(xué)技術(shù)，可較好地顯示肝臟病變的形態(tài)學(xué)特征，并通過(guò)信號(hào)特征來(lái)判斷病變性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)[11]，DWI中組織間ADC值的差異取決于細(xì)胞內(nèi)外平衡及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，而腫瘤引起分子彌散運(yùn)動(dòng)受限要早于組織內(nèi)水分的增加，故DWI可在早期準(zhǔn)確地檢測(cè)出肝臟內(nèi)小的腫瘤病灶如肝硬化合并小肝癌等，彌補(bǔ)了常規(guī)CT、MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描不能顯示的乏血管腫瘤(指腫瘤組織內(nèi)微血管較少，組織內(nèi)呈缺氧狀態(tài)，生長(zhǎng)緩慢，且對(duì)放化療不敏感的一類(lèi)腫瘤)的診斷，但DWI仍有其不足之處。釓塞酸二鈉是第一個(gè)臨床應(yīng)用的靶向磁共振成像(Gd-EOB-DTPA)對(duì)比劑，具有能被正常功能的肝細(xì)胞所攝取的特性，既往研究顯示釓塞酸二鈉比DWI具有更高的敏感性和特異性，特別是針對(duì)直徑小于3cm的小肝癌的診斷[3]。

本研究通過(guò)meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)探討釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI對(duì)小肝癌的診斷價(jià)值。通過(guò)文獻(xiàn)檢索根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)納入6篇，文章質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示文獻(xiàn)均為A級(jí)或B級(jí)，文獻(xiàn)入選匯總靈敏度及特異度分別為0.91(95%CI，0.79～0.93)及0.96(95%CI，0.94～0.98)，陽(yáng)性似然比(+LR)為19.56(10.07～38.00)，陰性似然比(-LR)為0.08(0.04～0.16)。因LR可以同時(shí)反映靈敏度和特異度，且不受患病率的影響，故可以全面反映診斷試驗(yàn)的價(jià)值。+LR定義為診斷試驗(yàn)正確判斷為陽(yáng)性的概率是錯(cuò)誤判斷為陽(yáng)性概率的倍數(shù)。比值越大，該陽(yáng)性是為真陽(yáng)性的概率越大。研究表明-LR值越小，說(shuō)明試驗(yàn)結(jié)果為真陰性的可能性越大。故+LR越大，-LR越小，診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值越高[12]。當(dāng)+LR大于10且-LR小于0.1時(shí)，具有令人信服的診斷效力，當(dāng)+LR大于5且-LR小于0.2時(shí)，具有較強(qiáng)的診斷效能[13]。本研究中陽(yáng)性似然比及陰性似然比均提示釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI對(duì)于小肝癌的診斷具有較好診斷價(jià)值。

Meta分析作為一種新的文獻(xiàn)研究分析方法，能較系統(tǒng)地、客觀地對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)及定量分析，從而提高檢驗(yàn)功效。我們運(yùn)用Meta分析的方法，分析了釓塞酸二鈉在診斷小肝癌的敏感性及特異性。釓塞酸二鈉的原始研究在研究設(shè)計(jì)、病例來(lái)源、統(tǒng)計(jì)方法、樣本量等方面差異程度相對(duì)較大，而Meta分析可以擴(kuò)大樣本量，增強(qiáng)統(tǒng)計(jì)功效，評(píng)估各研究之間結(jié)果不一致時(shí)的異質(zhì)性來(lái)源。據(jù)此，在匯集相關(guān)知識(shí)的基礎(chǔ)上能合理地作出臨床決策，而不是僅僅依靠單個(gè)研究的結(jié)果或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。在我國(guó)，MRI作為必不可少的醫(yī)學(xué)影像診斷工具，投資巨大，檢查費(fèi)用較其他檢查手段如B超、CT更昂貴，且常規(guī)的MRI增強(qiáng)造影劑釓噴酸葡胺(Gadolinium-DTPA，Gd-DTPA)在臨床上其安全性及良好的診斷效能已得到很好的驗(yàn)證[14]，故新的MRI增強(qiáng)造影劑在廣泛投入使用之前，對(duì)其作出系統(tǒng)性評(píng)估，可以改進(jìn)診斷試驗(yàn)質(zhì)量，減少醫(yī)療衛(wèi)生成本，提高服務(wù)質(zhì)量。既往研究也表明釓塞酸二鈉相比釓噴酸葡胺在診斷小肝癌方面具有更良好的敏感性及特異性[15,16]。本研究通過(guò)對(duì)釓塞酸二鈉診斷小肝癌的敏感性及特異性進(jìn)行分析，表明釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI診斷小肝癌具有較高的診斷效能，可作為常規(guī)造影劑增強(qiáng)MRI無(wú)法篩查出的小肝癌的首選輔助方法。

本研究的局限性有以下幾點(diǎn)：1)本研究所納入研究病例樣本量普遍較少，缺乏大規(guī)模、前瞻性的診斷試驗(yàn)。Golfieri R[5]等的研究中患者人數(shù)為127人，而Simada K[3]等的研究中僅有45名患者，差距較大。2)可能存在出版偏倚。出版偏倚指的是陽(yáng)性結(jié)果的研究往往比陰性結(jié)果的研究更易于發(fā)表而產(chǎn)生的偏倚。一般Meta分析在收集數(shù)據(jù)時(shí)，除了要對(duì)已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，還應(yīng)盡可能收集完全尚未發(fā)表的相關(guān)研究成果。本研究納入的文獻(xiàn)均已在國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表，但經(jīng)搜索但未收集到尚未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，因此有可能產(chǎn)生出版偏倚。3)選擇偏倚。本研究中所納入的小肝癌病例，均為B超、CT或經(jīng)病理確診的小肝癌患者。用英文和中文發(fā)表的文獻(xiàn)，也屬于一種選擇偏倚。

綜上所述，釓酸塞二鈉對(duì)肝臟小病灶的鑒別診斷，特別是小肝癌的診斷具有較高的敏感性和特異性。通過(guò)本研究，使我們對(duì)釓酸塞二鈉的認(rèn)識(shí)進(jìn)入到一個(gè)嶄新的階段。釓酸塞二鈉與現(xiàn)行常用的造影劑相比，其對(duì)于肝臟微小病灶的診斷價(jià)值，尚需更多大樣本深入研究和普及應(yīng)用，以期形成一個(gè)規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1. 黃志碧,鄔質(zhì)彬,徐國(guó)誠(chéng).廣西肝癌高發(fā)區(qū)人群多種肝炎病毒感染的流行病學(xué)研究.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2000,17(1):79.

2. 黃天壬,張振權(quán),余家華,等.廣西農(nóng)村肝癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)展肝癌"三早"篩查的研究.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2008,25(2):312-313.

3. Shimada K,Isoda H, Hirokawa Y,et al.Comparison of gadolinium-EOB-DTPA-enhanced and diffusion-weighted liver MRI for detection of small hepatic metastases. Eur Radiol, 2010,20(11):2690-8.

4. Haradome H, Grazioli L, Tinti R, et al.Additional value of gadoxetic acid-DTPA-enhanced hepatobiliary phase MR imaging in the diagnosis of earlystage hepatocellular carcinoma: comparison with dynamic triple-phase multidetector CT imaging.J Magn Reson Imaging, 2011,34(1):69-78.

5. Golfieri R, Renzulli M, Lucidi V, et al. Contribution of the hepatobiliary phase of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI to Dynamic MRI in the detection of hypovascular small (＜/=2cm) HCC in cirrhosis. Eur Radiol, 2011,21(6):1233-42.

6. Sano K, Ichikawa T, Motosugi U, et al. Imaging study of early hepatocellular carcinoma: usefulness of gadoxetic acidenhanced MR imaging. Radiology, 2011,261(3):834-44.

7. Kim YK, Lee MW, Lee WJ,et al. Diagnostic accuracy and sensitivity of diffusionweighted and of gadoxetic acid-enhanced 3-T MR imaging alone or in combination in the detection of small liver metastasis(＜/=1.5cm in diameter).Invest Radiol, 2012,47(3):159-66.

8. Park MJ, Kim YK, Lee MW,et al. Small hepatocellular carcinomas: improved sensitivity by combining gadoxetic acid-enhanced and diffusion-weighted MR imaging patterns.Radiology, 2012,264(3):761-70.

9. Whiting PF,Weswood ME,Rutjes AWS,等.QUADAS評(píng)價(jià):一種用于診斷性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(修訂版).中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2007,7(7):531-536.

10.丁賀宇,王成林,李永濱,等.肝硬化與正常肝臟雙重血流量定量對(duì)比研究.中國(guó)CT和MRI雜志,2013, 11(6):52-55.

11.丁匯清,李長(zhǎng)城,李春陽(yáng),等.肝癌伴門(mén)靜脈癌栓DWI和ADC表現(xiàn)初步探討.中國(guó)CT和MRI雜志,2013, 11(5): 57-60.

12.尚文麗,張和平,楊拴盈,等.低劑量螺旋CT對(duì)高危人群肺癌篩查價(jià)值的Meta分析. 西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2011,32(1):38-42,68.

13.Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? Evidence-Based Medicine Working Group.JAMA,1994,271(5):389-91.

14.Youk JH,Lee JM,Kim CS.MRI for detection of hepatocellular carcinoma:comparison of mangafodipir trisodium and gadopentetate dimeglumine contrast agents.AJR Am J Roentgenol,2004,183(4):1049-54.

15.Clement O, Muhler A, Vexler VS, et al. Comparison of Gd-EOBDTPA and Gd-DTPA for contrastenhanced MR imaging of liver tumors. J Magn Reson Imaging, 1993,3(1):71-7.

16.Vogl TJ, Kummel S, Hammerstingl R,et al.Liver tumors: comparison of MR imaging with Gd-EOB-DTPA and Gd-DTPA. Radiology, 1996,200(1):59-67.

(本文編輯: 黎永濱)

Diagnostic Accuracy and Sensitivity of Gd-EOB-DTPA Enhanced MR Imaging in the Detection of Small Hepatocellular Carcinoma: A Meta-analysis*

ZHONG Wu-ning, KANG Wei, HU Xue-ying,et al., Department of Radiology, Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China

Objective The purpose of the study was to perform a meta-analysis of all included studies of the diagnostic performance of Gd-EOB-DTPA enhanced Magnetic Resonance Imaging in the detection of small hepatocellular carcinoma (sHCC).Methods Databases including MEDLINE, EMBASE were searched for relevant original articles published from January 2000 to April 2014. The methodological quality was assessed by using the quality assessment of diagnostic studies instruments.Results 6 studies were included in the meta-analysis with a total of 796 lesions. We detected heterogeneity between studies and evidence of publication bias. The methodological quality was moderate. The pooled weighted sensitivity with a corresponding 95% confidence interval (CI) was 0.91(95%CI, 0.79-0.93), the specificity was 0.96(95%CI, 0.94-0.98), the positive likelihood ratio was 19.56 (10.07-38.00), the negative likelihood ratio was 0.08 (0.04-0.16). The area under the receiver operator characteristic curve was 0.9859. Conclusion Enhanced MR imaging with Gd-EOB-DTPA is a reliable with a high sensitivity and specificity for detection of small hepatocellular carcinoma.

Gd-EOB-DTPA; Magnetic Resonance Imaging; Small Hepatic Cell Carcinoma

A

廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(編號(hào):S201301-08)

10.3969/j.issn.1672-5131.2014.06.16

2014-07-12

賴(lài)少侶

R735.7