熊寒梅 李湘云 潘冬妮 周興梅

口服布洛芬治療動脈導(dǎo)管未閉早產(chǎn)兒的療效及安全性評價

熊寒梅①李湘云①潘冬妮①周興梅①

目的：觀察口服制劑布洛芬對早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉（PDA）的治療療效和不良反應(yīng)。方法：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒PDA 106例，給予口服布洛芬混懸滴劑，每24小時給藥一次，劑量分別為（10-5-5）mg/kg。用藥期間和結(jié)束后監(jiān)測PDA關(guān)閉情況、循環(huán)功能、腎功能、出凝血功能和顱內(nèi)出血發(fā)生情況。結(jié)果：（1）經(jīng)治療99例（99/106，93.4%）PDA關(guān)閉。（2）療效與胎齡有關(guān)，胎齡≥34周療效為96.4%（54/56），優(yōu)于胎齡<34周的療效90%（45/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。出生體質(zhì)量≥2000 g療效與出生體質(zhì)量<2000 g相當(dāng)，分別為94.2%（49/52） 和 92.6%（50/54），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。（3）不良反應(yīng)表現(xiàn)為一過性少尿（46.2%），肌酐和尿素水平正常。未發(fā)現(xiàn)血小板減少。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為29.2%，程度較輕，未出現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎。未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血加重。結(jié)論：口服布洛芬可以關(guān)閉早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉，近期不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但尚需觀察其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，以評價其安全性。

早產(chǎn)兒； 動脈導(dǎo)管未閉； 布洛芬

早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產(chǎn)兒生后早期的主要心血管事件，可以嚴(yán)重影響心肺功能，尤其在早產(chǎn)兒RSD和慢性肺疾病的治療期間，加重肺水腫，影響通氣和換氣功能，導(dǎo)致呼吸機和用氧時間延長，影響疾病進(jìn)程，增加支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和腦室旁白質(zhì)軟化的發(fā)生率。及早關(guān)閉PDA對改善早產(chǎn)兒的近、遠(yuǎn)期預(yù)后有重大意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院新生兒重癥監(jiān)護室，于2011年10月-2013年10月共收治早產(chǎn)兒PDA 106例，入選標(biāo)準(zhǔn)：胎齡<36+5周，住院時間<2周，出現(xiàn)PDA癥狀和體征，胸部X線提示肺充血、心臟增大，于生后≥72 h經(jīng)彩色多普勒超聲心動圖證實為PDA。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血傾向或Ⅲ級以上腦室內(nèi)出血，血小板<100×109/L，腎功能不全，壞死性小腸結(jié)腸炎，先天發(fā)育畸形。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患兒共106例，出生體質(zhì)量 1245～2510 g，平均（1865±379）g，其中極低出生體質(zhì)量<1500 g 9例（8.5%），無超低出生體質(zhì)量兒。胎齡29+2～36+4周，平均（32±4）周，其中胎齡29～34周50例（47.2%），34～36+4周56例（52.8%）。日齡3～18 d。104例PDA的診斷年齡為生后3～7 d；2例于生后12、18 d。PDA的直徑為（2.83±0.82）mm，于發(fā)現(xiàn)PDA的第一時間開始治療。45例合并新生兒高膽紅素血癥，26例合并吸入性肺炎，19例合并NRDS，16例發(fā)生室管膜下-腦室內(nèi)出血（Ⅰ級12例，Ⅱ級4例），14例合并新生兒肺炎，2例合并胎糞吸入綜合征。

1.2 方法 用藥前后檢查腎功能、血常規(guī)、B超（心臟、顱腦）。布洛芬混懸滴劑（美林，40 g/L，上海強生制藥有限公司，生產(chǎn)批號：090305047），（10-5-5）mg/（kg·d），共3次，間隔24 h。用藥期間和治療結(jié)束后監(jiān)測循環(huán)功能包括心率、血壓、氧飽和度和末梢循環(huán)；腎功能：尿量、尿常規(guī)、血肌酐和尿素；監(jiān)測血小板和凝血功能（PT、APTT）；喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結(jié)腸炎等。

1.3 治愈的判斷標(biāo)準(zhǔn) 多普勒超聲心動圖示PDA血流消失，臨床表現(xiàn)消失。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 12.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 經(jīng)治療后99例（93.4%）PDA關(guān)閉，7例治療失敗，其中5例為胎齡<34周早產(chǎn)兒，胎齡≥34周療效好于胎齡<34周，治愈率分別96.4%（54/56）、90%（45/50）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.57，P<0.05）。療效與出生體質(zhì)量關(guān)系不太密切，出生體質(zhì)量≥2000 g療效與出生體質(zhì)量<2000 g的療效相當(dāng)，分別為94.2%（49/52）、92.6%（50/54），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.49，P>0.05）。

2.2 不良反應(yīng) （1）少尿的發(fā)生率為46.2%（49/106），但持續(xù)時間未超過6 h，未出現(xiàn)水腫、血壓正常、末梢循環(huán)溫暖。（2）治療前后腎功能：血肌酐治療前后分別為（48.58±18.33）μmol/L、（63.33±17.10）μmol/L，尿素分別為（5.66±4.31）mmol/L、（5.88±3.73） mmol/L，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。（3）治療前后出凝血方面改變：血小板治療前后分別為（184.42±49.44）×109/L、 （190.47±36.70）×109/L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05）；未發(fā)現(xiàn)出血點和瘀斑；治療前后PT分別為12.5 s和13.2 s，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05）。顱內(nèi)出血：用藥前顱腦超聲檢查發(fā)現(xiàn)Ⅰ級室管膜下-腦室內(nèi)出血12例，Ⅱ級室管膜下-腦室內(nèi)出血4例，用藥后4例由Ⅰ級轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚣墸鶡o明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，未出現(xiàn)Ⅲ級和Ⅳ級病例。（4）消化道副作用：喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率為29.2%（31/106），通過給予胃腸動力藥如小劑量紅霉素或嗎丁啉，以及減量、暫停喂養(yǎng)后得到改善；未發(fā)生新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）。未發(fā)生腦室旁白質(zhì)軟化、嚴(yán)重缺氧和心衰，4例發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良（I～I(xiàn)I期），3例早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）。無新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生。2例放棄治療而死亡（與PDA及治療無關(guān)）。

3 討論

動脈導(dǎo)管是主動脈和肺動脈間的一條重要動脈通道，是胎兒期血液循環(huán)的重要通路。足月兒的多普勒超聲心動圖顯示，在出生后72 h大部分新生兒的動脈導(dǎo)管均可功能性愈合；而≥30孕周的早產(chǎn)兒在出生后第4天動脈導(dǎo)管就可以完全閉合，如果新生兒出生72 h后動脈導(dǎo)管仍然持續(xù)開放，則稱為動脈導(dǎo)管未閉[3]。動脈導(dǎo)管未閉可引起導(dǎo)管內(nèi)血流的左向右分流，進(jìn)而引起肺動脈血流量增加和其他器官血流分布的改變，最終可能誘發(fā)并導(dǎo)致充血性心力衰竭、顱內(nèi)出血、肺水腫/出血、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病變等，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒住院期間病情加重和死亡的重要原因，因此及時關(guān)閉動脈導(dǎo)管對新生兒及早產(chǎn)兒有重要臨床意義。有學(xué)者提出對PDA進(jìn)行預(yù)防性用藥，但是預(yù)防治療使近40%的不需要治療低體重兒暴露于治療藥物下，造成不必要的藥物治療[4]。通常對于無癥狀的患兒不進(jìn)行任何處理。有臨床癥狀而無法用其他疾病來解釋時，進(jìn)行心臟超聲檢查動脈導(dǎo)管直徑>1.5 mm、舒張期反流及左心房與主動脈根部比例>1.4者，可以給予藥物治療[5]。

口服制劑布洛芬（美林混懸液）已用于兒科臨床多年，其耐受性和安全性得到兒科臨床醫(yī)師的認(rèn)可。布洛芬作為環(huán)氧合酶的抑制劑，能夠有效減少前列腺素E的產(chǎn)生，減少導(dǎo)管中前列腺素E的濃度，能有效增加導(dǎo)管閉合的可能。布洛芬有口服和靜脈注射制劑，靜脈用布洛芬治療極低出生體重早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的關(guān)閉率可達(dá)50%～70%[2]，未發(fā)現(xiàn)類似與吲哚美辛的嚴(yán)重副作用。由于注射制劑在大多數(shù)國家均未上市，相比口服制劑更加昂貴。Gokmen等[6]對102名極低體重患兒進(jìn)行了口服布洛芬與注射布洛芬的療效和安全性的比較，發(fā)現(xiàn)在動脈導(dǎo)管閉合率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.11），平均正壓通氣時間，口服布洛芬組低于注射組（P=0.02），但該研究在并發(fā)癥方面缺乏更有力的證據(jù)[6]。國際上治療PDA的布洛芬劑量不盡相同，一般采用第1 天為10 mg/kg，第2、3天均為5 mg/kg。但也有10-10-10或5-7.5-7.5等方案。針對極不成熟不早產(chǎn)兒的劑量選擇仍存在著爭議，因為極不成熟不早產(chǎn)兒布洛芬治療動脈導(dǎo)管未閉的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限，目前治療的標(biāo)準(zhǔn)療程無相應(yīng)大規(guī)模的臨床研究支持[7]。對極不成熟早產(chǎn)兒的研究（ n=75 ）發(fā)現(xiàn)，劑量（第l、2、3天）為 10-5-5 mg/（kg·d），較 5-7.5-7.5 mg/（kg·d）的閉合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（77% vs 88%）；對于胎齡<27周的早產(chǎn)兒，高劑量[20-10-10 mg/（kg·d）]的動脈導(dǎo)管閉合率高于常規(guī)劑量組[ 10-5-5 mg/（kg·d）]（54.8% vs 30.6%），且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率[8-9]。本研究觀察到，口服布洛芬對早產(chǎn)兒PDA有效，總有效率為93.4%，較文獻(xiàn)[2]報道靜脈用藥有效率（70%）高，分析可能有以下原因：（1）本組療效受胎齡偏大有關(guān)，胎齡≥34周56例，孕周越大的早產(chǎn)兒對布洛芬的吸收和血藥濃度較穩(wěn)定，有利于PDA關(guān)閉。（2）本組早產(chǎn)兒的檢查和用藥時間偏早，部分早產(chǎn)兒在接近3 d進(jìn)行心動超聲檢查和用藥，可能其中部分早產(chǎn)兒PDA自然發(fā)生的功能性關(guān)閉。用藥后出現(xiàn)暫時少尿、喂養(yǎng)不耐受，未發(fā)現(xiàn)對其他系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

吲哚美辛與布洛芬均為前列腺素合成酶抑制劑，雖然吲哚美辛最先在1985年被FDA批準(zhǔn)用于早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的治療，臨床使用后發(fā)現(xiàn)吲哚美辛的副作用較大，一方面引起各臟器的血管收縮，導(dǎo)致血流減少，輕則引起少尿，嚴(yán)重者出現(xiàn)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎和腦白質(zhì)缺血性損傷。另外一方面導(dǎo)致血小板功能障礙，引起腦室內(nèi)出血等不良反應(yīng)。在已有的國外研究應(yīng)用靜脈制劑布洛芬治療早產(chǎn)兒PDA的臨床觀察數(shù)據(jù)來看，不良反應(yīng)相對較少[1，10]。而且近年來國內(nèi)已有口服制劑治療PDA的報道，其不良反應(yīng)的發(fā)生率較低和程度較輕[11-12]。本組數(shù)據(jù)顯示，雖然有49例46.2%的早產(chǎn)兒在用藥后患兒出現(xiàn)一過性少尿，通過使用血管活性藥物后3～6 h內(nèi)均能很快改善，并未發(fā)生氮質(zhì)血癥。其中約有31例發(fā)生胃潴留增加、輕度腹脹和溢奶等喂養(yǎng)不耐受現(xiàn)象，通過給予胃腸動力藥如小劑量紅霉素或嗎丁啉，以及減量、暫停喂養(yǎng)后得到改善。未出現(xiàn)嚴(yán)重消化道穿孔、出血和NEC等副作用。治療前16例發(fā)生I級、Ⅱ級IVH，治療后沒有出現(xiàn)腦出血加重，沒有發(fā)現(xiàn)III～I(xiàn)V級腦室內(nèi)出血。

早產(chǎn)兒PDA對早產(chǎn)兒的心肺疾病如肺透明膜病、支氣管肺發(fā)育不良和顱內(nèi)出血的影響較大，藥物關(guān)閉PDA治療是臨床的首選，相對安全的口服制劑布洛芬成為臨床醫(yī)師的另外一種選擇。本組治療重點觀察了口服布洛芬的近期不良反應(yīng)，在以后的工作中有必要觀察其對早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期影響，進(jìn)一步評價其安全性。

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Evaluation of Efficacy and Safety of Oral Ibuprofen in the Treatment of Preterm Infant with Patent Ductus Arteriosus

XIONG Han-mei，LI Xiang-yun，PAN Dong-ni，et al.

Objective:To study efficacy and safety of oral ibuprofen（Motrin suspension） in the treatment of preterm infant with patent ductus arteriosus （PDA）.Method：A total of 106 preterm infants with PDA were included 3 to 18 days after birth. The patients were orally administered ibuprofen， and the doses were 10-5-5 mg/kg every 24 hours.Monitoring PDA closure rate， circulatory function， renal function， blood coagulation and the incidence of intracranial hemorrhage were taken before and after the treatment. Result：（1）99 patients（99/106，93.4%）got the closure of PDA. （2）The efficacy was related to the GA. The higher closure rate was in the newborns with GA ≥34 weeks （54/56，96.4%） than ones with GA < 34 weeks （45/50， 90%）， P<0.05. There were no significantly differences in the closure rate between the BW≥2000 g group （49/52， 94.2%） and BW <2000 g group （50/54， 92.6%），P>0.05.（3）Side effects manifested as a transient oliguria （46.2%）， creatinine and urea levels were normal. No thrombocytopenia. Feeding intolerance in preterm children was 29.2%， to a lesser extent， necrotizing enterocolitis does not appear. Aggravation of intracranial hemorrhage was not found. Conclusion：The efficacy and safety of administration of oral ibuprofen for treating PDA in preterm infants are acceptable. However， pharmacokinetics and clinical controlled trials are needed in the future in preterm infants to prove the therapeutic effect and make the efficient regimen.

Infant； Premature patent ductus arteriosus； Ibuprofen

熊寒梅

/Medical Innovation of China，2014，11（14）：016-018First-author’s address：The First People’s Hospital of Zhaotong，Zhaotong 657000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.14.006①云南省昭通市第一人民醫(yī)院 云南 昭通 657000

2014-03-05） （本文編輯：陳丹云）