李天才，康蕾，李學強，高曉慧，周學章

(1.寧夏大學a.化學化工學院寧夏天然藥物工程技術研究中心;b.西部特色生物資源保護

與利用教育部重點實驗室，寧夏 銀川 750021;2.寧夏工業(yè)職業(yè)學院化學工程系，寧夏 銀川 750021)

·研究論文·

新型含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮類化合物的合成及其抗腫瘤活性*

李天才1a，康蕾2，李學強1a，高曉慧1a，周學章1b

(1.寧夏大學a.化學化工學院寧夏天然藥物工程技術研究中心;b.西部特色生物資源保護

與利用教育部重點實驗室，寧夏 銀川 750021;2.寧夏工業(yè)職業(yè)學院化學工程系，寧夏 銀川 750021)

以糠醛和醇［薄荷醇(3a)，冰片(3d)和甲醇(3g)］為原料，經(jīng)3步反應制得中間體5-取代基-3，4-二溴-2 (5H)-呋喃酮(5a，5d和5g);在無溶劑和無催化劑的條件下，5，仲胺和CS2通過“一鍋法”快速合成了一系列新型的含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮類化合物(7a～7j)，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR表征。運用MTT法測定了5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-芐基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c)抑制Hela人宮頸癌細胞增殖的體外活性。結果表明，7c具有較好的抑制活性，其IC50為0.14μM。

2(5H)-呋喃酮;氨基二硫代甲酸酯;合成;抗腫瘤活性

氨基二硫代甲酸酯具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種生物活性［1-4］，廣泛應用于醫(yī)藥、化學和生物學等諸多領域［5-7］。2(5H)-呋喃酮類化合物不僅具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗癌等藥理活性［8-10］，同時還是重要的有機合成中間體［11-12］。特別是3，4-二鹵-2(5H)-呋喃酮與各種含氮［13-16］、硫［17-18］、磷［19］、硒［20］等親核試劑的串聯(lián)加成-消除反應，近年來一直是國內外雜環(huán)化學研究的熱點之一。

本課題組曾報道了2(5H)-呋喃酮-1，3，4-噻二唑硫醚衍生物［9］的合成，并對其體外抗宮頸癌抑制活性進行了初步的研究，取得了一定的成果。在此基礎上，本文以活性亞結構拼接、疊加原理為指導，擬將氨基二硫代甲酸酯結構片段引入2(5H)-呋喃酮分子結構中，設計并合成了10個新型的化合物。以糠醛和薄荷醇(3a)［或(-)-(1S)-冰片(3d)，甲醇(3g)］為原料，經(jīng)3步反應制得中間體5-取代基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5a)(或5d，5g);在無溶劑和無催化劑的條件下，5，仲胺和CS2通過“一鍋法”快速合成了一系列新型的含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮類化合物(7a～7j，Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR表征。采用MTT法對5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-芐基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c)進行了抑制Hela人宮頸癌細胞增殖的體外活性測試。初步發(fā)現(xiàn)7c具有較好的抑制活性，其IC50值為0.14μM。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-24型數(shù)字顯示顯微熔點儀(溫度未校正); Bruker AvanceⅢ400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);島津FT-IR-8400S型紅外光譜儀(KBr壓片)。

5-羥基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(2)按文獻［21-23］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)5a，5d和5g的合成

在反應瓶中加入2 8.5 g(33 mmol)，3a 4.7 g(30 mmol)和無水苯150 mL，攪拌下滴加3～5滴濃硫酸，回流分水30～40 h(TLC跟蹤)。依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，分液，有機層用無水MgSO4干燥，減壓蒸除苯得淡黃色固體，用石油醚(30℃～60℃)重結晶數(shù)次得白色固體，通過1H NMR分析為單一構型手性化合物5-(S)-5-(1-孟氧基)-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5a)6.9 g，收率58%，m.p.141℃～142℃，與文獻［22-23］值吻合。

用3d替代3a，用類似的方法合成淡黃色固體5-(1S)-(-)-冰片氧基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5d)5.5 g，收率52%，m.p.133℃～134℃，與文獻［23］值吻合。

在反應瓶中加入2 5.1 g(20 mmol)，3g 4mL和無水苯50 mL，攪拌下滴加3～5滴濃硫酸，回流分水30 h～35 h(TLC跟蹤)。減壓濃縮得淡黃色固體，用乙醚100 mL溶解后依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，分液，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后用乙醚重結晶得白色固體5-甲氧基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5g)4.12 g，產(chǎn)率76%［16，22-23］，m.p.49℃～50℃;1H NMR δ:5.84(s，1H，5-H)，3.60(s，3H，OCH3);13C NMRδ:163.85(C6)，143.12(C4)，118.69 (C3)，103.69(C5)，56.20(C6);IRν:2 938 (CH3)，1 773(C=O)，1 612(C=C)，1 366(酮C-O)，1 136(C-O-C)，998，859，742 cm-1。

(2)7a～7j的合成通法

在圓底燒瓶中加入5 2 mmol和二硫化碳10 mL，攪拌下于0℃～50℃加入仲胺(6a～6c，6i)4 mmol，反應10 min～60 min(TLC跟蹤)。加水10 mL，用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑: A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)］純化得7a～7j。

5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N，N-二甲氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7a，反應時間30 min，A=4∶1):白色固體，收率80%，m.p.125℃～126℃;1H NMRδ:6.77(s，1H，5-H)，3.56(ddd，J=4.4 Hz，4.4 Hz，4.8 Hz，1H，6-H)，3.48(s，6H，17，18-H)，2.23～2.27(m，2H，7，13-H)，1.60～1.64(m，2H，9，10-H)，1.29～1.40(m，2H，8，11-H)，0.99～1.16(m，2H，9，10-H)，0.92(t，J=7.0 Hz，6H，14，15-H)，0.83～0.87(m，1H，7-H)，0.81(d，J=7.2 Hz，3H，12-H);13CNMRδ:187.41(C16)，165.32 (C2)，152.63(C4)，122.95(C3)，104.03(C5)，84.08(C6)，48.06(C8)，43.12，44.88(C17，C18)，42.27(C7)，33.98(C9)，31.53(C11)，25.54(C10)，22.81(C13)，22.10，21.09(C14，C15)，15.98(C12);IRν:2 948(CH3)，1 781 (C=O)，1 633(C=C)，1 304(C-N)，1 030 (C=S)cm-1。

5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N，N-二乙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7b，反應時間10 min，A=3∶1):白色固體，收率91%，m.p.147℃～149℃;1H NMRδ:6.78(s，1H，5-H)，3.72～4.01(m，4H，17，19-H)，3.56(ddd，J= 4.4 Hz，4.4 Hz，4.4 Hz，1H，6-H)，3.48(s，6H，17，18-H)，2.23～2.29(m，2H，7，13-H)，1.60～1.67(m，2H，9，10-H)，1.45(m，1H，8-H)，1.42(t，J=6.2 Hz，3H，18-H)，1.37(m，J=6.2 Hz，1H，11-H)，0.93～1.10(m，2H，9，10-H)，0.91(dd，J=6.8 Hz，6H，14，15-H)，0.81～0.85(m，1H，7-H)，0.81(d，J=6.8 Hz，3H，12-H);13C NMRδ:186.14(C16)，165.45 (C2)，152.40(C4)，123.87(C3)，104.32(C5)，83.89(C6)，49.35(C8)，48.64，48.07(C17，C19)，42.33(C7)，34.00(C9)，31.57(C11)，25.50(C10)，22.86(C13)，22.10，21.03(C14，C15)，16.00(C12)，12.92，11.43(C18，C20);IR ν:2 954(CH3)，1 783(C=O)，1 653(C=C)，1 307(C-N)，1 030(C=S)cm-1。

5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-芐基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c，反應時間30 min，A=4∶1):淡黃色固體，收率83%，m.p.116℃～118℃;1H NMRδ:7.28～7.43 (m，5H，Ar-H)，6.76(s，1H，5-H)，4.85～5.37(m，2H，17-H)，3.60(ddd，J=4.4 Hz，4.4 Hz，4.4 Hz，1H，6-H)，3.36(d，J=24.4 Hz，3H，18-H)，2.23～2.29(m，2H，7，13-H)，1.63～1.67(m，2H，9，10-H)，1.32～1.43(m，2H，8，11-H)，0.98～1.10(m，2H，9，10-H)，0.91(m，6H，14，15-H)，0.83～0.88(m，1H，7-H)，0.81(d，J=7.2 Hz，3H，12-H);13CNMRδ:189.35(C16)，165.37(C2)，152.15(C4)，127.21～134.54(Ar-C)，123.90(C3)，104.24(C5)，84.09(C6)，58.92 (C17)，48.07(C8)，42.27(C18)，40.09(C7)，34.02(C9)，31.59(C11)，25.52(C10)，22.92 (C13)，22.11，21.13(C14，C15)，16.10(C12);IR ν:2 954(CH3)，1 780(C=O)，1 650(C=C)，1 310(C-N)，1 000(C=S)cm-1。

5-(1S)-(-)-冰片氧基-3-溴-4-(N，N-二甲氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7d，反應時間30min，A=3∶1):黃色固體，收率82%，m.p.93℃～95℃;1H NMRδ:6.60(s，1H，5-H)，3.98(d，J= 7.2 Hz，1H，6-H)，3.51(d，J=9.6 Hz，6H，17，18-H)，2.25(m，1H，11-H)，1.21～1.89(m，6H，8，9，10，11-H)，0.85～0.89(m，9H，12，14，15-H);13C NMRδ:187.07(C16)，165.34(C2)，153.08(C4)，122.28(C3)，104.45(C5)，88.95 (C6)，49.64(C10)，47.66(C11)，44.95(C7)，43.47(C17，C18)，36.67(C13)，27.92(C8)，26.64 (C9)，19.60，18.80(C14，C15)，13.49(C12);IR ν:2 952(CH3)，1 780(C=O)，1 620(C=C)，1 382(C-N)，1 040(C=S)cm-1。

5-(1-(-)-冰片氧基-3-溴-4-(N，N-二乙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7e，反應50 min，A=4∶1):黃色固體，收率88%，m.p.120℃～123℃;1H NMRδ:6.67(s，1H，5-H)，3.75～4.06(m，5H，6，17，19-H)，2.25(m，1H，11-H)，1.60-1.91(m，12H，8，9，10，11，18，20-H)，0.89(m，9H，12，14，15-H);13C NMRδ:185.64 (C16)，165.43(C2)，153.08(C4)，122.17(C3)，104.49(C5)，88.86(C6)，49.65(C10)，48.94 (C11)，47.70(C7)，44.92(C17，C19)，36.71 (C13)，27.93(C8)，26.62(C9)，19.60，18.78 (C14，C15)，13.69，13.18(C14，C15)，11.42 (C12);IRν:2 952(CH3)，1 780(C=O)，1 600 (C=C)，1 340(C-N)，1048(C=S)cm-1。

5-(1S)-(-)-冰片氧基-3-溴-4-(N-甲基-N'-芐基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7f，反應50 min，A=3∶1):白色固體，收率82%，m.p.128℃～130℃;1H NMRδ:7.28～7.43(m，5H，ArH)，6.66(m，1H，5-H)，4.98～5.38(m，2H，17-H)，4.03～4.16(m，1H，6-H)，3.39～3.45 (m，3H，18-H)，2.25(m，1H，11-H)，1.21～1.93 (m，6H，8，9，10，11-H)，0.85～0.89(m，9H，12，14，15-H);13C NMRδ:189.40(C16)，165.33 (C2)，153.02(C4)，127.21～134.54(Ar-C)，123.85(C3)，104.57(C5)，88.92(C6)，58.95 (C17)，49.38(C10)，48.13(C11)，47.72(C7)，44.88(C18)，36.69(C13)，27.93(C8)，26.64 (C9)，20.05，19.62(C14，C15)，13.69，13.18 (C14，C15)，13.66(C12);IRν:2 952(CH3)，1 783(C=O)，1 603(C=C)，1 388(C-N)，1 020(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N，N-二甲氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7g，反應30 min，A=4∶1):白色固體，收率85%，m.p.104℃～107℃;1H NMRδ:6.54(s，1H，5-H)，3.57(s，3H，6-H)，3.50(s，6H，8，9-H);13C NMRδ:186.70 (C7)，165.01(C2)，152.30(C4)，123.14(C3)，103.67(C5)，57.47(C6)，43.39，45.00(C8，C9);IRν:2 934(CH3)，1 780(C=O)，1 620 (C=C)，1 381(C-N)，1 015(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N，N-二乙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7h，反應30 min，A=3∶1):黏稠狀黃色液體，收率89%;1H NMRδ:6.59(s，1H，5-H)，3.60～4.08(m，4H，8，10-H)，3.59 (s，3H，6-H)，1.41(t，J=7.0 Hz，3H，9-H)，1.31(t，J=7.0 Hz，3H，11-H);13C NMRδ: 184.25(C7)，165.00(C2)，153.29(C4)，120.86 (C3)，103.60(C5)，57.35(C6)，49.42，49.30 (C8，C10)11.30，13.16(C9，C11);IRν:2 936 (CH3)，1 775(C=O)，1 650(C=C)，1 335 (C-N)，1 010(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N，N-二乙丙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7i，反應40 min，A=3∶1):黃色固體，收率80%，53℃～55℃;1H NMRδ:6.93 (s，1H，5-H)，3.83(m，1H，8-H)，3.72(s，3H，6-H)，3.42(m，1H，11-H)，1.34(d，J=6.8 Hz，6H，9，10-H)，1.10(d，J=6.8 Hz，6H，12，13-H);13C NMRδ:181.51(C7)，163.51(C2)，162.18(C4)，139.23(C3)，115.86(C5)，53.26 (C6)，50.42(C8，C11)，45.75，20.01，20.62(C9，C10，C12，C13);IRν:2 972(CH3)，1 734(C=O)，1 638(C=C)，1 335(C-N)，1 046(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N-甲基-N'-芐基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7j，反應45 min，A= 5∶1):黏稠狀黃色液體，收率85%;1H NMRδ: 7.29～7.45(m，5H，ArH)，6.61(s，1H，5-H)，5.21～5.33(dd，J=14.6 Hz，1H，8-H)，5.07 (s，1H，8-H)，3.60(d，J=5.6 Hz，3H，6-H)，3.40(d，J=11.2 Hz，3H，9-H);13C NMRδ: 186.45(C7)，165.03(C2)，152.89(C4)，127.14～140.04(Ar-C)，121.79(C3)，103.62(C5)，60.11 (C8)，57.39(C6)，43.07(C9);IRν:2 926 (CH3)，1 675(C=O)，1 575(C=C)，1 340 (C-N)，1 000(C=S)cm-1。

1.3 抗腫瘤活性測定

受測試條件局限，隨機選取7c采用MTT法［4］進行體外人宮頸癌細胞Hela的抑制活性測試。取對數(shù)增殖期的Hela細胞，以1×104個·mL-1細胞密度接種于96孔培養(yǎng)板，每孔100μL。培養(yǎng)24 h貼壁后加入濃度分別為3.1μg·mL-1，6.2μg· mL-1，12.5μg·mL-1，25.0μg·mL-1，50.0 μg·mL-1和100.0μg·mL-1含7c的滅菌DMSO溶液，在收獲細胞前4 h，棄孔內上清液，每孔再加入20μL的MTT溶液(5mg·mL-1)，于37℃繼續(xù)培養(yǎng)4 h。每孔加入150μL滅菌DMSO，避光放入培養(yǎng)箱中過夜，使結晶物充分溶解。用酶標儀測定490 nm處各孔吸光度值(A490)，以空白對照組調零，實驗平行重復5次，取平均值，計算抑制率。

2 結果和討論

2.1 合成

近年來，胺，CS2和鹵代烴通過“一鍋煮”合成氨基二硫代甲酸酯的方法被廣泛研究［24-26］，其研究一般都集中在探索“一鍋煮”反應條件上。譬如，各種堿催化劑，如NaOH，EtONa，Et3N，Cs2CO3和氨基甲脒等，或反應溶劑，如DMF，DMSO和甲醇等。盡管這些方法在某些合成領域取得了一些進展，但仍存在一定的缺陷，如反應的前處理較為繁瑣、中間產(chǎn)物穩(wěn)定性差、常伴有副產(chǎn)物的生產(chǎn)、產(chǎn)率不高等等。此外，在大量文獻的調研中，我們發(fā)現(xiàn)底物鹵代烴的結構常為脂肪族鹵代烴，鮮有其它親電結構化合物參與反應的報道。

為了進一步優(yōu)化探索“一鍋煮”法合成氨基二硫代甲酸酯類衍生物的反應條件，擴大親電試劑底物適用范圍，本文利用3，4-二溴-2(5H)呋喃酮化合物中鹵素原子所具有的特殊活性，代替普通鹵代烴，在無催化劑、無反應溶劑條件下，探索其反應進程，幸運的得到了其4-位的取代產(chǎn)物，成功實現(xiàn)了7的合成。

3，4-二溴-2(5H)呋喃酮，CS2和胺的三組分反應迅速，總體在0.5 h～1.0 h內反應完全。由于CS2沸點低，極易揮發(fā)。故在簡易條件下，控制較低溫度環(huán)境下進行反應，有利于反應進行得更為徹底。實驗中，經(jīng)過多次實驗摸索，得出該反應的最佳反應溫度為0℃～5℃。該反應具有操作簡便、后處理簡單、反應時間短和產(chǎn)率高等優(yōu)點。相關文獻未詳細報道其Michael加成反應機理，根據(jù)分析，我們推測其可能的反應機理如Scheme 2。

2.2 7c的抗腫瘤活性

7c對Hela的抑制率見表1。由表1可見，7c對Hela細胞株增殖起到了較好的抑制能力。在用藥量為100μg·mL-1時，作用24 h后的抑制率達43.7%;給藥時間延長至72 h時，其抑制率可提升至58.7%。這表明7c藥效的發(fā)揮與作用的時間和濃度成正相關效應，一定程度上呈現(xiàn)與時間、給藥濃度的依賴性。

表1 7c對Hela人宮頸癌細胞的抑制率*Table 1 The inhibition rates of7c on Hela cell lines

在倒置顯微鏡下進一步觀察空白和7c作用Hela細胞24 h，48 h和72 h后其形態(tài)的變化(圖1)。從圖1發(fā)現(xiàn)，用藥后圓形Hela細胞呈現(xiàn)不同程度的晚期凋亡特征，表現(xiàn)為染色質濃縮，體積變小，變形;細胞核逐步裂解為碎塊、最終產(chǎn)生凋亡小體。隨著藥物作用時間的延長，凋亡特征表現(xiàn)愈發(fā)顯著。通過空白對照組，未給藥的Hela細胞則仍具有完整細胞膜，細胞株呈連片堆積增殖的惡性狀態(tài)，并且觀察到這種誘導凋亡效果隨抑制作用時間的延長而愈加顯著。

圖1 7c在不同給藥作用時間下Hela細胞形態(tài)變化Figure 1 Morphological changes of Hela cells induced by 7c in different intervals of time

應用非線性回歸方法計算7c在用藥24 h，48 h和72 h后對Hela細胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為0.18μM，0.16μM和0.14μM。較小的IC50值表明其具有較強選擇性抑制人宮頸癌細胞增殖的細胞毒活性，同時也預示著7c具有非常好的潛在應用前景。受初步活性測試結果的鼓舞，其它同系列化合物的抗宮頸癌活性測試研究工作尚在進行當中，將另文發(fā)表。

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Synthesis and Antitumor Activities of Novel
2(5H)-Furanone Derivatives Containing Dithiocarbamate

LITian-cai1a，KANG Lei2，
LIXue-qiang1a，GAO Xiao-hui1a，ZHOU Xue-zhang1b

(a.School of Chemistry and Chemical Engineering，Development Center of Natural Products and Medication; b.Key Laboratory of Ministry of Education for Protection and Utilization of Special Biological Resources in Western China，1.Ningxia University，Yinchuan 750021，China; 2.Department of Chemical Engineering，Ningxia Vocational College of Industry，Yinchuan 750021，China)

5-Substituted-3，4-dibromo-2(5H)-furanones(5a，5d and 5g)were prepared by a threestep reaction from furfural and menthol(3a)［or borneol(3d)，methanol(3g)］.A highly efficient and simple synthesis of a series of novel 2(5H)-furanone derivatives(7a～7j)containing dithiocarbamate were first reported by one-pot reaction of secondary amines，CS2and 5 under without catalyst and solvent-free conditions.The structureswere characterized by1H NMR，13C NMR and IR.The in vitro anti-Hela activities of 5-(S)-5-(l-menthyloxy)-3-bromo-4-(N-methyl-N'-benzyldithiocarbamate ester)-2(5H)-furanone(7c)were investigated by MTTmethod.The results showed that7c exhibited the best inhibition activities against A459 with IC50of 0.14μM.

2(5H)-furanone;dithiocarbamate;synthesis;antitumor activity

O626.11;O621.3

A

1005-1511(2014)02-0133-06

2012-12-26;

2014-01-06

國家自然科學基金資助項目(21062014);教育部科學技術研究重點項目(210237);“211工程三期建設高?！敝攸c學科建設項目;寧夏高等學?？茖W技術研究資助項目(NGY2013171)”;云南大學自然資源藥物化學教育部重點實驗室開放基金資助項目(200902205)

李天才(1982-)，男，漢族，河南周口人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。E-mail:litiancai1982130@163.com

李學強，教授，碩士生導師，Tel.0951-2062406，E-mail:lixq@nxu.edu.cn