楊文濤，楊 磊，姜偉化，吳影琪，王 鵬，王東凱

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

鹽酸西那卡塞固體分散體片的制備及溶出度評價

楊文濤，楊 磊，姜偉化，吳影琪，王 鵬，王東凱*

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

目的采用溶劑法制備鹽酸西那卡塞固體分散體片并對其溶出度進行測定。方法 以PVP K30作為載體，選用微晶纖維素（MCC）進行流化床制粒，將制得的固體分散體進行壓片；采用差示掃描量熱法（DSC）、X-射線衍射（XRD）、紅外光譜法（FTIR）以及掃描電鏡（SEM）對固體分散體進行表征，并對所制備的片劑進行溶出度測定。結果 鹽酸西那卡塞與PVP K30以氫鍵結合，藥物以無定形狀態(tài)高度分散于MCC表面；固體分散體片4種溶出介質中的溶出速度明顯高于普通片；與市售制劑比較，相似因子f2值均大于50。結論 鹽酸西那卡塞與PVP K30、MCC制備的固體分散體片有效地提高了藥物的溶出速度，且方法簡單，易于實現(xiàn)產業(yè)化。

藥劑學；鹽酸西那卡塞；片劑；固體分散體；溶出度

鹽酸西那卡塞（cinacalcet hydrochloride）是第二代擬鈣劑中第一個獲FDA批準上市的藥物，用于治療進行透析的慢性腎病(chronic kidney disease)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥[1]。美國和日本分別于2004年3月和2008年1月批準鹽酸西那卡塞片上市，目前該藥還沒有在國內上市。文獻對于鹽酸西那卡塞的報道中主要集中于藥物合成[2-3]、新藥述評和藥代動力學研究[4-6]，還未見對鹽酸西那卡塞制劑研究方面的報道。本試驗以協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社生產的REGPARA?（鹽酸西那卡塞片）為參比制劑，制備鹽酸西那卡塞固體分散體片以獲得滿足溶出度要求的仿制制劑。本課題將鹽酸西那卡塞與載體PVP K30共同溶于體積分數(shù)80%的乙醇溶液中，采用流化床制粒，使藥物以非晶態(tài)形式吸附分散到輔料（MCC）上，達到藥物在輔料中的最大分散，從而提高藥物的溶出速度。鹽酸西那卡塞屬于BCSⅡ類藥物，藥物的溶出是吸收的限速過程。因此通過此方法制備的鹽酸西那卡塞固體分散體片可以有效地提高藥物的溶出速度，以期提高藥物的生物利用度。

1 儀器與材料

賽多利斯BS 100 S電子分析天平、DPL-Ⅱ流化床多功能制粒制丸包衣機（重慶精工制藥機械有限公司），754CP紫外可見分光光度計（上海光譜儀器有限公司），島津 DSC-60自動差示掃描量熱儀（日本島津公司），布魯克IFs 55紅外光譜儀（瑞士布魯克公司），X-射線衍射儀（日本理學株式會社），S-3400N掃描電鏡 (日本日立公司)，DP30A單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司），CJY-2C片劑脆碎硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司），RC-6溶出度測定儀（天津國銘醫(yī)藥設備有限公司）。

鹽酸西那卡塞對照品(含量質量分數(shù)為99.9%，Assia Chemical Industries Ltd. Teva Tech Site，批號6969ST01-00312)，鹽酸西那卡塞原料藥（含量質量分數(shù)為99.8%，Assia Chemical Industries Ltd. Teva Tech Site，批號696900113），鹽酸西那卡塞片(規(guī)格：以西那卡塞計25 mg，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社，批號CM22)。甲醇（色譜純，天津康科德科技有限公司），其余試劑（分析純，市售），水為去離子水。

2 方法與結果

2.1 鹽酸西那卡塞溶出度測定方法的建立

2.1.1 最大吸收波長的確定

取鹽酸西那卡塞對照品約10 mg，置100 mL量瓶中，加甲醇2 mL溶解后，用pH值1.2鹽酸溶液稀釋至刻度，所得溶液作為鹽酸西那卡塞對照儲備液；移取鹽酸西那卡塞對照儲備液1.0 mL，置10 mL量瓶中，用pH值1.2的鹽酸溶液稀釋至刻度。按處方比例，配制相應質量濃度的空白輔料溶液。分別進行紫外-可見光掃描。

結果表明，鹽酸西那卡塞在波長221 nm有最大吸收，輔料溶液在波長221 nm處無干擾。因此，選擇221 nm為鹽酸西那卡塞在溶出介質中的測定波長。

2.1.2 標準曲線的建立

分別精密移取“2.1.1”條的鹽酸西那卡塞對照儲備液0.4、1.0、1.5、2.0和2.2 mL置于50 mL量瓶中，用pH值1.2的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，配制成不同質量濃度的系列標準溶液。在波長221 nm處測定吸光度，以吸光度（A）對質量濃度（ρ）進行線性回歸，回歸方程：A＝0.159ρ+7.3×10-2，r＝0.999 5，線性范圍為：0.80～4.42 mg·L-1。

2.1.3 精密度試驗

精密移取“2.1.1”條的鹽酸西那卡塞對照儲備液1.5 mL，置于50 mL量瓶中，用pH值1.2的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試溶液。連續(xù)測定6次，RSD為0.20%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.1.4 溶液穩(wěn)定性試驗

取“2.1.3”條的供試溶液，室溫放置，于0、1、2、4、6和8 h測定吸光度，供試溶液在室溫放置8 h后測得吸光度均值為0.606，RSD為0.23%，表明供試溶液穩(wěn)定性良好。

2.2 固體分散體片的制備

精密稱取PVP K30 4.0 g、鹽酸西那卡塞27.55 g，依次溶于90 mL體積分數(shù)80%的乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌30 min，作為黏合劑。精密稱取MCC 155.45 g，置于流化床內；按如下工藝參數(shù)：物料溫度40～45 ℃，進風溫度45～50 ℃，霧化壓力15 000～20 000 Pa，料液流速3.0～4.0 g·min-1，進行流化制粒、干燥。整粒后，得到固體分散體產物。向產物中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）12.0 g、硬脂酸鎂 1 g，混合均勻，壓片。片質量為0.2 g，每片含鹽酸西那卡塞27.55 mg（以西那卡塞計25 mg）。

2.3 普通片的制備

精密稱取PVP K30 4.0 g，攪拌溶解于100 mL體積分數(shù)80%的乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌30 min，作為黏合劑溶液。精密稱取MCC 155.45 g和鹽酸西那卡塞27.55 g，置于流化床內，混合均勻。按如下工藝參數(shù)：物料溫度40～45 ℃，進風溫度45～50 ℃，霧化壓力15 000～20 000 Pa，料液流速3.0～ 4.0 g·min-1，進行流化制粒、干燥，整粒。向上述干顆粒中加入CCNa 12.0 g、硬脂酸鎂1 g，混合均勻，壓片。片質量為0.2 g，每片含鹽酸西那卡塞27.55 mg（以西那卡塞計25 mg）。

2.4 固體分散體的表征

2.4.1 紅外光譜法(FTIR)

采用KBr壓片法，在400～4 000 cm-1內對鹽酸西那卡塞、MCC、PVP K30、固體分散體和處方比例的物理混合物的紅外吸收光譜進行測定，結果見圖1。

圖 1 紅外光譜圖Fig. 1 Infrared spectra

由圖1可知，物理混合物圖譜基本為鹽酸西那卡塞、PVP K30和MCC圖譜的簡單疊加；固體分散體中鹽酸西那卡塞的仲胺NH引起的伸縮振動峰向低波數(shù)發(fā)生位移，由3 429 cm-1移向3 302 cm-1，并且仲胺NH引起的彎曲振動峰1 517 cm-1在固體分散體中消失，PVP K30在1 658 cm-1處的—C=O峰在固體分散體中強度明顯減弱，并且移向1 608 cm-1。結合以上結果分析可知，固體分散體中峰強度的減弱以及峰位的紅移可能是由于鹽酸西那卡塞的仲胺NH與PVP K30的—C=O發(fā)生氫鍵結合所致。

2.4.2 X-射線衍射法(XRD)

測試條件：銅靶，加速電壓：40 kV，加速電流：40 mA，以衍射角（2θ）4°·min-1，掃描范圍：0～50°，將鹽酸西那卡塞、固體分散體和處方比例的物理混合物分別進行X-射線衍射分析，結果見圖2。

圖 2 X-射線衍射圖Fig. 2 X-ray diffraction spectra

由圖2可知，鹽酸西那卡塞在2θ為13°～25°內都有明顯的晶體衍射峰，物理混合物衍射峰強度有所減弱，但特征衍射峰依然存在；固體分散體在2θ為13.9°、15.0°、15.5°、16.0°、17.9°和19°的特征衍射峰都消失。X-射線衍射結果表明，鹽酸西那卡塞在固體分散體中可能以無定形狀態(tài)存在。

2.4.3 差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC）

測試條件：以空鋁鉗鍋為參比物，另一鋁鍋中放入約3 mg樣品，升溫速率10 ℃·min-1，掃描范圍30～250 ℃。分別測定鹽酸西那卡塞、MCC、PVP K30、固體分散體和處方比例的物理混合物的DSC圖譜，結果見圖3。

圖 3 DSC圖譜Fig. 3 DSC thermograms

由圖3可知，物理混合物中的吸熱峰與鹽酸西那卡塞圖譜中的吸熱峰相比，強度與位置并未發(fā)生明顯的變化，說明在物理混合物中鹽酸西那卡塞與PVP K30和MCC并未發(fā)生本質上的作用，鹽酸西那卡塞仍以晶體形式存在；而固體分散體中的鹽酸西那卡塞的吸熱峰幾乎消失，由此進一步說明鹽酸西那卡塞主要以無定形狀態(tài)存在于固體分散體中。

2.4.4 掃描電鏡法(SEM)

分別取鹽酸西那卡塞、固體分散體和處方比例的物理混合物，置于S-3400N掃描電鏡下觀察，加速電壓為5 kV，觀察并記錄樣品圖譜，結果見圖4。

圖 4 SE M圖Fig. 4 Scanning electron micrographs

由圖4可知，物理混合物中大多數(shù)鹽酸西那卡塞都被包埋在輔料MCC中，而固體分散體中多數(shù)的鹽酸西那卡塞都高度分散于MCC表面。

2.5 片劑在不同介質中的溶出度測定

按照《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄ⅩC第二法[7]，取本品，分別以pH值1.2鹽酸、pH值4.5磷酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液、純化水900 mL為溶出介質，轉速為50 r·min-1，選擇221 nm作為測定波長，分別于5、15、20、30、45和60 min取樣10 mL，并補充等量溶出介質，樣品過0.45 μm濾膜，取續(xù)濾液，分別測定市售片、固體分散體片和自制普通片在各取樣點的累積溶出量。采用相似因子（f2）比較自制片與市售片的溶出曲線相似度。表1～4為市售片、固體分散體片和自制普通片在各時間點的累積溶出度數(shù)據，圖5為溶出曲線圖。

表 1 鹽酸西那卡塞片在pH值1.2鹽酸介質中的溶出數(shù)據Table 1 Dissolution data of cinacalcet hydrochloride tablets in pH1.2 hydrochloric acid

表 2 鹽酸西那卡塞片在pH值4.5磷酸鹽緩沖液中的溶出數(shù)據Table 2 Dissolution data of cinacalcet hydrochloride tablets in pH4.5 PBS

表 3 鹽酸西那卡塞片在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出數(shù)據Table 3 Dissolution data of cinacalcet hydrochloride tablets in pH6.8 PBS

表 4 鹽酸西那卡塞片在水中的溶出數(shù)據Table 4 Dissolution data of cinacalcet hydrochloride tablets in purified water

圖 5 鹽酸西那卡塞片溶出曲線圖Fig. 5 Dissolution profiles of cinacalcet hydrochloride tablets in different pH solutions

由圖5可知，固體分散體片在4種溶出介質中的溶出速度都明顯高于自制普通片；固體分散體片的溶出速度也快于市售片，并且在4種介質中的溶出效果都能與市售制劑達到相似。本課題所制備的鹽酸西那卡塞固體分散體片有效地提高了鹽酸西那卡塞的溶出速度。

3 討論

a. 鹽酸西那卡塞為白色至類白色結晶性粉末，易溶于甲醇和乙醇。在水中的溶解度隨pH值發(fā)生變化，當pH為3～5時，鹽酸西那卡塞的溶解度可以達到約1.6 g·L-1；然而，在中性pH值下的溶解度低于1 mg·L-1，當pH約為1時，溶解度減小至約0.1 g·L-1。鹽酸西那卡塞在水性介質中溶解度低，藥物的溶出是吸收的限速過程。因此，本試驗通過制備鹽酸西那卡塞固體分散體片以提高藥物的溶出速度，以期提高其生物利用度。

b. 藥物在制劑中的存在形式會影響藥物的溶解度、溶出速率及生物利用度，對于藥物的溶出速率而言，無定形＞結晶形。本實驗將鹽酸西那卡塞制成固體分散體片可以提高藥物的溶出速率。從DSC和XRD的結果可知，固體分散體片中鹽酸西那卡塞以無定形形式存在，提高了藥物的溶出速度；SEM圖則表明藥物高度分散于MCC表面，使得藥物溶出時的表面積增大，固體分散體片中的藥物可以迅速的與溶出介質接觸，從而提高藥物的溶出速度。而物理混合物中大多數(shù)鹽酸西那卡塞被MCC所包埋，限制了藥物的溶出，因此溶出速度要遠遠低于固體分散體片。

c. 本課題采用溶劑法，流化床制粒制備固體分散體片，相對于傳統(tǒng)的利用微粉化技術增加藥物的溶出速度，此方法避免了在工業(yè)規(guī)模生產期間微粉化產生的健康風險，且該方法簡便易行，更易于實現(xiàn)產業(yè)化。

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[7] 中華人民共和國藥典委員會. 中華人民共和國藥典：二部[M]. 北京: 化學工業(yè)出版社, 2010: 附錄XC86.

Preparation of cinacalcet hydrochloride solid dispersion tablets and evaluation of the dissolution

YANG Wen-tao, YANG Lei, JIANG Wei-hua, WU Ying-qi, WANG Peng, WANG Dong-kai*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo prepare cinacalcet hydrochloride solid dispersion tablets by solvent method and evaluate the dissolution behaviors of the tablets. Method PVP K30 was used as the carrier of solid dispersion. The solution containing cinacalcet hydrochloride and PVP K30 was sprayed to the surface of MCC using fluid bed granulation method, and then this preformed solid dispersion was used to prepare cinacalcet hydrochloride tablets . Fourier transform infrared spectroscopy(FTIR), X-ray diffraction(XRD), differential scanning calorimetry(DSC) and scanning electron microscopy(SEM) were employed to characterize solid dispersion. The dissolution behavior in vitro of cinacalcet hydrochloride solid dispersion tablets was also studied. Results Cinacalcet hydrochloride interacted with PVP K30 through hydrogen bonds and cinacalcet hydrochloride was highly dispersed on the surface of MCC in the form of amorphous. Cinacalcet hydrochloride solid dispersion tablets exhibited better dissolution which was similar with that of commercial tablets. Conclusion The solid dispersion tablets of cinacalcet hydrochloride based on PVP K30 and MCC effectively improved the dissolution of cinacalcet hydrochloride and this simple method is easy to realize industrial production.

pharmaceutics; cinacalcet hydrochloride; tablet; solid dispersion; dissolution

R 94

A

（2014）02–0053–09

(本篇責任編輯：馬麗麗)

2014–03–10

楊文濤(1985-)，男(漢族)，河北石家莊人，碩士研究生，E-mail ywtao2011@126.com；*通訊作者：王東凱(1962-)，男(漢族)，遼寧沈陽人，教授，博士，博士生導師，主要從事多功能納米給藥傳遞系統(tǒng)及臨床藥學研究，Tel. 024-23986310, E-mail wangdksy@126.com。