楊松濤，丁秋玲，李 斌，肖躍飛

（北京航天中心醫(yī)院 北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院 腎內(nèi)科，北京 100049）

連續(xù)性腎臟替代治療 （continuous renal replacement therapy，CRRT）已廣泛應(yīng)用于各種臨床上常見危重病例的急救[1]，有效的抗凝是CRRT 得以持續(xù)進(jìn)行的重要措施。 目前常用的抗凝方法有全身系統(tǒng)性抗凝及局部抗凝法[2]。 危重患者多存在凝血機(jī)制障礙，特別是對(duì)于有活動(dòng)性出血者，多采用局部抗凝技術(shù)。 本文對(duì)我院腎內(nèi)科采取局部體外肝素、 枸櫞酸及低分子肝素抗凝用于危重癥患者實(shí)施CRRT 治療進(jìn)行總結(jié)， 進(jìn)一步探討以上抗凝方式的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 病例選擇和分組

選擇2012 年11 月～2013 年2 月在我 院行CRRT 治療的患者， 除外活動(dòng)性出血及嚴(yán)重凝血功能障礙者，共60 例，其中男34 例、女26 例；平均年齡61.7±8.6 歲。 原發(fā)病：重癥急性腎功能衰竭25 例、多器官功能障礙綜合征13 例、感染中毒性休克10 例、 急性心肌梗死并發(fā)急性左心衰4例、重癥急性胰腺炎3 例、急性呼吸窘迫綜合征3例、心血管手術(shù)后2 例?；颊甙床捎玫目鼓椒ǚ譃? 組， 局部體外肝素組14 例， 行CRRT 30 例次；枸櫞酸組25 例，行CRRT 81 例次；低分子肝素組21 例，行CRRT 53 例次。

1.2 CRRT 方式及抗凝方法

1.2.1 CRRT 方式

CRRT 采用CVVH 模式， 治療持續(xù)12～24h。頸內(nèi)靜脈或股靜脈留置單針雙腔導(dǎo)管建立血管通路。 機(jī)型AQUARIUS，濾器選擇HF1200（美國(guó)百特公司，聚砜膜，膜面積1.2m2） ，血濾器不復(fù)用，血流量200～250ml/min。 置換液速度2000ml/h，前稀釋方式輸入。

1.2.2 抗凝操作方法

局部體外肝素抗凝：CRRT 開始時(shí)，用微量泵從濾器動(dòng)脈端勻速輸入肝素5～10μ/kg/h， 并在靜脈端輸入同等劑量的魚精蛋白對(duì)抗 （即肝素鈉1mg：魚精蛋白1mg，肝素鈉1mg=肝素鈉125IU）。治療1h 后查活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）。 以后根據(jù)凝血參數(shù)適當(dāng)調(diào)整肝素和魚精蛋白的劑量。 血樣抽取部位分兩點(diǎn)：濾器前，于肝素輸入之前管路抽取，反映體內(nèi)凝血狀態(tài)；濾器后，于濾器之后輸入魚精蛋白之前的管路抽取，反映體外凝血狀態(tài)?？鼓O(jiān)測(cè)目標(biāo)： 使體內(nèi)APTT 保持正常， 而體外循環(huán)的APTT 延長(zhǎng)至正常值1.5～2 倍。 CRRT 共30 例次，肝素平均用量為7312.5±3037.5IU。

枸櫞酸抗凝：配置低鈉低堿基無鈣置換液。血液保存液（Ⅰ）抗凝，600ml/袋，成分包括枸櫞酸三鈉22.0g、枸櫞酸8.0g、葡萄糖24.5g。 枸櫞酸145～175ml/h 自管路動(dòng)脈端泵入，10%葡萄糖酸鈣18～22ml/h 自管路靜脈端泵入。 每2～4h 監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治?、電解質(zhì)及體外循環(huán)離子鈣，并據(jù)此調(diào)節(jié)枸櫞酸及鈣的泵入量?？鼓O(jiān)測(cè)目標(biāo)：無代謝性酸堿平衡紊亂，電解質(zhì)正常，體外循環(huán)離子鈣0.2～0.4 mmol/L。

低分子肝素抗凝： 達(dá)肝素鈉首次劑量2000～3000IU，維持劑量100～300IU/h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療及抗凝效果監(jiān)測(cè)

檢測(cè)治療前后血肌酐、電解質(zhì)、碳酸氫鹽、pH值。 計(jì)算肌酐下降率。

觀察濾器外觀變化，判斷濾器是否發(fā)生凝血。濾器凝血判斷標(biāo)準(zhǔn)：0 級(jí)：血濾器無凝血或數(shù)條纖維凝血；Ⅰ級(jí)：血濾器少部分纖維凝血；Ⅱ級(jí)：血濾器半數(shù)以上纖維凝血；Ⅲ級(jí)：血濾器大部分纖維凝血。如濾器凝血達(dá)Ⅲ級(jí)而且未達(dá)到治療劑量，則更換濾器繼續(xù)治療。

1.3.2 安全性監(jiān)測(cè)

治療過程中每小時(shí)記錄生命體征（呼吸、心率及血壓）。 檢測(cè)治療前后APTT 及血小板計(jì)數(shù)，觀察患者治療后24h 有無出血事件， 對(duì)出血患者查血栓彈力圖以檢測(cè)體內(nèi)是否有肝素殘留[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料組內(nèi)前后比較采用t 檢驗(yàn)， 組間比較采用方差分析。 計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血肌酐、電解質(zhì)和酸堿平衡變化

3 組患者治療后血肌酐均顯著下降， 肌酐下降率：局部體外肝素組為45.7%±18.6%、枸櫞酸組為47.4%±20.6%、低分子肝素組為41.2%±15.1%，但組間比較肌酐下降率無顯著性差異 （P＞0.05）。電解質(zhì)酸堿指標(biāo)均趨于穩(wěn)定（表1）。

2.2 治療前后APTT 和PLT 變化

枸櫞酸組治療前后APTT 和PLT 無顯著變化（P＞0.05）， 局部體外肝素組治療后PLT 顯著下降（P＜0.05），低分子肝素組治療后APTT 顯著延長(zhǎng)，PLT 顯著下降（P＜0.05）（表2）。

2.3 血濾器凝血情況

局部體外肝素組平均治療時(shí)間為16.8±5.5h，枸櫞酸組為19.7±4.3h， 低分子肝素組為14.4±2.6h。 3 組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。 局部體外肝素組和枸櫞酸組濾器Ⅱ級(jí)以上凝血顯著少于低分子肝素組（P＜0.05）（表3）。

表1 治療前后血肌酐、電解質(zhì)、酸堿平衡變化

表2 治療前后APTT 和PLT 變化

表3 濾器凝血情況比較（n）

2.4 生命體征變化

3 組患者在治療過程中，呼吸、心率、血壓比較穩(wěn)定，無明顯低血壓發(fā)生。

2.5 出血事件

局部體外肝素組有1 例患者在2 次治療后出現(xiàn)穿刺部位出血， 查血栓彈力圖提示體內(nèi)有肝素殘留，給予魚精蛋白中和后出血停止。低分子肝素組有2 例出現(xiàn)消化道或呼吸道出血， 查血栓彈力圖也提示存在肝素殘留， 改為無肝素抗凝。 枸櫞酸組未出現(xiàn)出血病例。

3 討論

CRRT 應(yīng)用于各種臨床上常見危重病例的急救，是重要的器官支持治療手段。CRRT 治療中一方面要充分抗凝， 避免體外循環(huán)血液凝固和凝血激活， 另一方面還要避免過度抗凝誘發(fā)或加重出血事件，即CRRT 抗凝要有效、安全[2，4]。 由于危重癥患者常存在凝血功能障礙、血小板數(shù)量減少，普通肝素全身抗凝有增加出血風(fēng)險(xiǎn)、 導(dǎo)致肝素相關(guān)的血小板減少癥（HIT）等缺點(diǎn)[5]，故本研究病例未采用普通肝素全身抗凝。

本研究觀察了危重癥患者行CRRT 時(shí)， 應(yīng)用局部體外肝素、 枸櫞酸及低分子肝素抗凝的有效性和安全性， 結(jié)果表明3 種抗凝方法對(duì)治療效果沒有影響。 從治療后血肌酐下降率及電解質(zhì)酸堿平衡變化來看，以上3 種抗凝的CRRT 治療，都可以起到清除小分子毒素、 維持機(jī)體電解質(zhì)酸堿平衡穩(wěn)定的作用。

本研究對(duì)14 例患者采用局部體外肝素抗凝，治療過程中監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)、體外循環(huán)APTT，動(dòng)態(tài)調(diào)整肝素和魚精蛋白劑量。 結(jié)果顯示局部體外肝素抗凝濾器無明顯凝血， 治療過程中患者生命體征穩(wěn)定，無低血壓發(fā)生，治療后體內(nèi)APTT 無明顯變化，但PLT 有所下降。 由于肝素-魚精蛋白是一種不穩(wěn)定的復(fù)合物，在血漿蛋白酶的作用下，魚精蛋白分解速度較肝素快， 游離的肝素可能會(huì)導(dǎo)致出血，從而產(chǎn)生肝素反跳。 本組病例中1 例患者2次治療后出血， 查血栓彈力圖證實(shí)體內(nèi)有肝素殘留，給予魚精蛋白中和后，出血在1h 之內(nèi)停止，出血原因考慮與此相關(guān)。 另外，需要注意的是，重癥患者各種導(dǎo)管常用肝素封管， 也要考慮到封管肝素的影響[6]。 因此體外肝素抗凝治療時(shí)凝血功能的監(jiān)測(cè)尤為重要[7]。

枸櫞酸抗凝在高危出血患者CRRT 中的應(yīng)用已得到認(rèn)可， 但由于枸櫞酸抗凝使用不當(dāng)可能帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥， 如嚴(yán)重低鈣血癥、 枸櫞酸鈉中毒、堿中毒等并不少見[8，9]，限制了它的普及。 本組病例中應(yīng)用枸櫞酸抗凝者濾器凝血程度輕、 抗凝效果好、 無明顯并發(fā)癥發(fā)生， 我們的體會(huì)是：（1）CRRT 前檢測(cè)電解質(zhì)、動(dòng)脈血?dú)夥治?，根?jù)結(jié)果配置適宜濃度的低鈉、低堿基、無鈣置換液。（2）枸櫞酸和鈣劑的補(bǔ)充部位均應(yīng)在體外循環(huán)管路最接近患者處，這樣能達(dá)到最好的體外循環(huán)抗凝的目的。（3） 治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)和動(dòng)脈血?dú)夥治?，同時(shí)檢測(cè)體外循環(huán)離子鈣水平，使其維持在0.2～0.4mmol/L 這一有效抗凝范圍。 （4）如治療過程中血泵停止，一定同時(shí)停止枸櫞酸和鈣泵。

低分子肝素為普通肝素的解聚產(chǎn)物， 雖然也會(huì)引起血小板減少[10]，但與普通肝素相比對(duì)血小板功能影響較小、HIT 的發(fā)生率較低，因?yàn)楹脱獫{蛋白結(jié)合率低， 因而具有更加穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)和抗凝反應(yīng)。 低分子肝素主要通過抑制凝血因子Xa 發(fā)揮抗凝作用，對(duì)抗凝血酶活性較弱，出血危險(xiǎn)性相對(duì)較低，是近年來臨床常用的抗凝藥物[11]。我們的結(jié)果顯示，與其它兩種抗凝方法比較，低分子肝素組濾器凝血程度相對(duì)較重， 患者CRRT 治療后APTT 較基礎(chǔ)值延長(zhǎng)，PLT 減少，存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)， 可能因?yàn)榈头肿痈嗡刂写嬖谏倭看蠓肿悠危绊懣鼓涪?，?dǎo)致了APTT 的延長(zhǎng)。

[1] Ronco C，Bellomo R.Acute renal failure and multiple organ dysfunction in the ICU：from renal replacement therapy（RRT） to multiple organ support therapy （MOST）[J].Int J Artif Organs，2002，25（8）：733-747.

[2] 王質(zhì)剛.血液凈化學(xué)[M].3 版.北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2011.446-447.

[3] 楊松濤，吳虹，高曉云，等.應(yīng)用血栓彈力圖評(píng)價(jià)血液透析患者肝素劑量[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，45（4）：625-629.

[4] Joannidis M，Oudemans-van Strasten HM.Clinical review：patency of the circuit in continuous renal replacement therapy[J].Crit Care，2007，11（4）：218.

[5] Multz AS，Lisker GN.The management of suspected heparininduced thrombocytopenia in US hospitals [J].Clin Appl Thromb Hemost，2012，8（14）：1-5.

[6] 陳鳳錕，李冀軍，陳璞，等.高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者無肝素透析后肝素鹽水封管對(duì)凝血指標(biāo)的影響[J].中國(guó)血液凈化，2012，11（5）：245-248.

[7] LP Fabbri，M Nucera，M AI Malyan，et al.Regional anticoagulation and antiaggregation for CVVH in critically ill patients：a prospective，randomized，controlled pilot study[J].Acta Anaesthesiol Scand，2010，54（1）：92-97.

[8] Ashita Tolwani，Keith M.Regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy：the better alternative?[J]. AJKD，2012，59（6）：745-747.

[9] Mei-Yi Wu，Yung-Ho Hsu，Chyi-Huey Bai，et al.Regional citrate versus heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy：a meta -analysis of randomized controlled trials[J].AJKD，2012，59（6）：810-818.

[10] Bartholomew JR，Begelman SM，Almahameed A.Heparin-induced thrombocytopenia：principles for early recognition and management [J].Cleve Clin J Med，2005，72（1）：31-36.

[11] 趙志權(quán)，磨紅，蒙潔英，等.阿加曲班與低分子肝素在連續(xù)性血液凈化治療抗凝中的對(duì)比研究 [J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（11）：2006-2008.