張 帥 夏明峰 田 虎

(1.泰山醫(yī)學院，山東 泰安 2710016 2.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250000；3.山東省千佛山醫(yī)院普外中心肝膽外二科，山東 濟南 250014)

膽管并發(fā)癥(biliary complication，BC)是肝移植術后最常見的并發(fā)癥，目前發(fā)病率約10%～25%[1]。由于發(fā)生率高、治療難度大并嚴重影響患者的膽道功能恢復，肝移植術后膽道并發(fā)癥常導致長期和反復的臨床治療，甚至再次肝移植。隨著肝移植作為終末期肝病的主要治療手段在臨床上的日益開展，肝移植后膽管并發(fā)癥已成為制約肝移植療效和患者生存質(zhì)量的關鍵因素[2]。本研究回顧性分析了102例肝移植病例的臨床資料，并討論了肝移植術后膽管并發(fā)癥的相關危險因素，以期為該病的預防和診治提供臨床經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1一般資料 2000年以來，我院共施行肝移植手術300余例。選取近5年資料較完整的102例，男92例，女10例；年齡30～69歲，平均50.9歲。原發(fā)疾病為：原發(fā)性肝癌61例，乙型肝炎后肝硬化31例，丙型肝炎后肝硬化4例，酒精性肝硬化5例，急性肝衰竭1例。供體選擇為尸體供肝，供肝均無肝臟基礎疾病、惡性腫瘤和明顯脂肪變性，病毒血清學檢查陰性。供受體ABO血型相同者97例，相符者4例，供體A受體B者1例(術后呼吸循環(huán)衰竭、死亡)。

1.2手術方法及術后治療監(jiān)測 經(jīng)典原位肝移植96例，背馱式肝移植4例，二次移植1例，肝腎聯(lián)合移植1例。放置T管引流26例，未放置86例。術中恢復移植肝血流均為先開放門靜脈后開放肝動脈，膽道重建方式均行供受體肝總管端端吻合。術后常規(guī)采用抗排斥治療。術后主要監(jiān)測指標：患者體征、膽汁引流量、生化指標(TBIL、DBIL、ALT和AST等)。分別于術后1周、2周、3周行床旁彩色多普勒超聲檢查肝門部血管，注意觀察肝動脈血流情況，測定記錄RI等指標，之后定期復查。必要時行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)、經(jīng)皮肝膽管穿刺造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)或經(jīng)T管行膽道造影檢查。

1.3相關危險因素 根據(jù)國內(nèi)外文獻報道并結(jié)合臨床實踐，選擇患者性別、年齡、原發(fā)病、供受體血型、國際標準化比值(INR)、MELD評分、CHILD分級、ABO血型配型、供肝冷熱缺血時間、移植術式、T管放置、術前及術后肝腎功能指標和肝動脈阻力指數(shù)(RI)等作為可能的危險因素。

1.4統(tǒng)計學方法 將有膽管并發(fā)癥發(fā)生的患者歸為實驗組，無膽管并發(fā)癥者為對照組。用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理并分析各組患者中各因素的相關數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗。分類資料用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。定量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)的兩樣本Mann-Whitney檢驗，多樣本數(shù)據(jù)采用非參數(shù)的Kruskal-Wallis檢驗。相關因素的分析采用logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1肝移植術后膽管并發(fā)癥 術后膽管并發(fā)癥18次，發(fā)生率17.6%。包括膽管狹窄6例(5.88%)，膽系感染6例(5.88%)，膽漏3例(2.94%)，膽系感染并膽管狹窄3例(2.94%)。

2.2單因素方差分析 各相關危險因素中(表1～3)，不同并發(fā)癥患者的年齡差異無統(tǒng)計學意義(t=0.162,P=0.872，P>0.05)。重復測量方差分析不同時間點的ALT、AST均數(shù)(F=48.24，P=0.001)，差異有統(tǒng)計學意義，首先增高并達到高峰，然后逐漸下降(P<0.05)，漸至正常。重復測量方差分析不同時間點的TBIL、DBIL、IBIL均數(shù)(F=1.302，P=0.207，P>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義，即在不同時間點的測量值趨向于平穩(wěn)(P>0.05)。術后2周與術后3周測得的肝動脈阻力指數(shù)(RI)、術后第2次和3次測得的尿肌酐(CR)、各時間點測得的血谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)在有并發(fā)癥組和對照組有顯著性差異(P<0.05)。其中，術后2周測得的RI在兩組間差異最顯著(P=0.013)，并由此確定RI=0.64作為臨界值。

表1 非正態(tài)分布計量資料統(tǒng)計分析

表2 RI的非參數(shù)的Mann-Whitney檢驗分析

表3 計數(shù)資料統(tǒng)計分析

2.3多因素分析 對各候選因素進行Logistic回歸分析，血總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、留置T管和術后2周與3周測得的RI等指標的優(yōu)勢比(OR)均大于1，提示是可能的危險因素(表4)。但由于各指標的P>0.05，故各OR值沒有統(tǒng)計學意義。

2.4并發(fā)癥的治療與轉(zhuǎn)歸 結(jié)合其他影像學資料，通過ERCP明確病因并實施內(nèi)鏡治療。對18例肝移植術后膽管并發(fā)癥患者行32次ERCP診療，成功31次，ERCP插管失敗1例，成功率為96.9%(31/32)。并發(fā)癥發(fā)生的部位分別為：供體肝膽管、受體膽管、膽管吻合口及十二指腸乳頭。治療方式：乳頭括約肌切開(EST)21.88%(7/32)，乳頭柱狀球囊擴張(EPBD)15.63%(5/32)，EST+EPBD 13.12%(8/61)，擴張器擴張膽管34.38% (11/32)，鼻膽管引流(ENBD)56.25%(18/32)，膽管支架引流(ERBD)31.25%(10/32)，取膽泥、膽道鑄型或結(jié)石15.63%(5/32)，膽管沖洗37.50%(12/32)。

表4 Logistic回歸分析

3 討 論

肝移植是治療終末期肝病患者的重要手術方式，隨著肝移植的廣泛開展和膽管并發(fā)癥的增加，術后膽管并發(fā)癥的診療和防治逐漸成為人們關注的熱點。但由于肝移植手術術式多樣、程序復雜、影響因素眾多，膽道解剖和血供構(gòu)造獨特、組織再生能力低下等原因，術后膽道并發(fā)癥的危險因素及其作用機制至今尚未明確，已成為制約肝移植成功率和肝移植技術進一步發(fā)展的關鍵問題[1,2]。

肝移植術后常見的膽管并發(fā)癥主要有：膽漏、膽管狹窄、膽道感染、膽泥和膽石、膽管鑄型綜合征、oddi括約肌功能失調(diào)等[3]。我們對102例肝移植患者的臨床資料分析表明：術后膽管并發(fā)癥共發(fā)生18次，發(fā)生率17.6%；其中膽管狹窄6例(5.88%)，膽系感染6例(5.88%)，膽漏3例(2.94%)，膽系感染并膽管狹窄3例(2.94%)。本組肝移植術后膽管并發(fā)癥總發(fā)生率與國內(nèi)外文獻基本一致[4]，各種膽道疾病類型中則以膽管狹窄和膽系感染發(fā)生率為最高，膽漏和膽系感染并膽管狹窄次之。許多研究報道[5]，肝移植術后膽道并發(fā)癥以膽漏最為常見。另有研究顯示[6]，術后3個月內(nèi)以膽漏為主，3個月后以膽道狹窄常見，膽漏提示將來可能逐步發(fā)生膽管狹窄。

根據(jù)肝移植手術進程，術后膽道并發(fā)癥的致病因素可分為：(1)供受雙方的基本情況(一般情況、血型和原發(fā)病等)相關的膽道并發(fā)癥；(2)供肝保存(灌洗不足和缺血再灌等)和修整時導致的膽道損傷；(3)手術術式、膽道重建方式及是否設置T管引流等的選擇；(4)術中操作等導致的膽道損傷；(5)術后感染、免疫排斥、肝動脈供血不足和原發(fā)病等引起的膽管并發(fā)癥[7]。隨著肝移植技術水平的不斷提高，由供肝保存和修整、手術操作等引起的膽管并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸降低，從而凸顯了其他因素的影響作用。本研究根據(jù)國內(nèi)外文獻報道并結(jié)合臨床實踐，選擇患者性別、年齡、原發(fā)病、供受體血型、國際標準化比值(INR)、MELD評分、CHILD分級、ABO血型配型、供肝冷熱缺血時間、移植術式、T管放置、肝腎功能指標和肝動脈阻力指數(shù)(RI)等作為候選因素，進行單因素分析和Logistic回歸分析。

膽管的血供僅來源于動脈系統(tǒng)而非門脈系統(tǒng)，肝移植術中的肝動脈重建是恢復供肝側(cè)膽道動脈血供的唯一途徑，因此肝動脈重建后血供是否充分是影響膽管并發(fā)癥的重要因素[8]。肝動脈吻合口狹窄、肝動脈血栓形成、受體肝動脈過細或異常等原因引起肝動脈供血不足，均可引起膽管缺血性損傷(ischemic type biliary lesion，ITBL)，最終導致膽漏或膽道狹窄。膽道重建時對膽管周圍血管網(wǎng)的破壞也可導致ITBL發(fā)生[9]。用彩色多普勒超聲測定肝動脈阻力指數(shù)(RI)是通過肝動脈血管床阻力的變化了解肝臟血流動力學狀態(tài)，判斷肝動脈有無狹窄的有效方法[10]。RI反映肝動脈收縮期與舒張期血流速度變化度，不受血管形態(tài)及取樣角度影響，是判斷肝動脈血流的重要參數(shù)，正常值為0.55～0.80，RI降低提示動脈壁彈性減低，近端血流存在梗阻。

本研究發(fā)現(xiàn)，術后第2周與第3周測得的RI在有并發(fā)癥的患者和無并發(fā)癥的患者之間有顯著性差異，Logistic回歸分析顯示RI的優(yōu)勢比(OR)大于1，提示RI可能是肝移植術后膽道并發(fā)癥的危險因素。根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果，我們將RI=0.64確定為發(fā)生膽道并發(fā)癥的臨界值，該值在正常范圍(0.60～0.80)之內(nèi)，這提示膽道并發(fā)癥的發(fā)生對肝動脈缺血非常敏感，尚未出現(xiàn)梗阻表征的肝動脈血供降低即有可能導致膽道并發(fā)癥。這與國內(nèi)外以往的報道是一致的[11]。此外，我們還對RI在患者不同性別、年齡和原發(fā)病等組間進行了分析，發(fā)現(xiàn)RI值在以上各組間無統(tǒng)計學差異，這提示RI是不受以上各因素影響的獨立預測因子?？傊?，在肝移植術后應密切監(jiān)測肝動脈血流動力學改變，建議在RI≤0.64時即需引起重視。肝動脈血供的改善有賴于手術技術與器官保存技術的改進以及術后微血栓形成前的預防性抗凝治療等措施干預。

血清膽紅素水平是判斷肝臟病理改變的高敏感性指標，肝移植術后早期較常發(fā)生高膽紅素血癥，其影響因素復雜[12]。例如，各種終末期肝病導致的術前基礎膽紅素水平升高、供肝保存損傷、排斥反應、術后膽道及血管并發(fā)癥、感染、藥物性肝損傷和其他器官功能衰竭等各種因素可單獨或者合并導致膽紅素水平升高。本研究中Logistic回歸分析顯示，總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)的OR值大于1，提示TBIL和DBIL可能是肝移植術后膽管并發(fā)癥的相關危險因素。因此，術后需要嚴密的肝臟功能監(jiān)測，并及時給予肝功能保護治療。此外，本研究中單因素方差分析顯示，術后各時間點測得的血谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)在有并發(fā)癥組和對照組有顯著性差異(P≤0.05)。術后高膽紅素血癥，從術后第1天開始，呈漸降趨勢，直至降至正常。

膽道重建后是否留置T管一直存在爭議[13]。一方面，留置T管可降低膽道內(nèi)壓力并支撐膽管，有利于觀察引流量和膽汁情況，可用于術后影像學檢查和介入治療，并可能有助于降低吻合口漏和吻合口狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生率。另一方面，留置T管又增加了感染、膽石及膽泥形成、影響膽管供血血管增生、T管引出口膽漏和拔出T管導致膽漏等并發(fā)癥的危險性。目前越來越多的研究者建議[14-15]，膽道重建過程中不必常規(guī)留置T管，僅在存在其他可能的膽管并發(fā)癥高危因素時選擇性留置T管。本研究中留置T管在膽管并發(fā)癥組和對照組中未發(fā)現(xiàn)顯著的統(tǒng)計學差異，但Logistic回歸分析則顯示留置T管的OR值大于1，據(jù)此結(jié)果仍將留置T管認為是肝移植術后膽管并發(fā)癥的相關危險因素。此結(jié)果有待于通過擴大樣本量的進一步研究進行檢驗。

另有許多研究顯示[16-18]，患者原發(fā)疾病、供肝的冷熱缺血時間、血型配型和免疫排斥等各種因素也可作為肝移植術后膽管并發(fā)癥的危險因素。但在本研究中，通過單因素分析和Logistic回歸分析等方法，均未發(fā)現(xiàn)這些因素可作為危險因素的統(tǒng)計學依據(jù)。此外，本研究中RI≥0.64、TBIL、DBIL和留置T管在回歸分析中OR值均大于1，但其P>0.05。故尚有待于通過擴大樣本量的進一步研究來繼續(xù)尋找獨立危險因素。

總之，本研究提示，肝移植術中盡量減少膽道重建時對于血供的破壞，術后嚴密監(jiān)測肝動脈血流動力學并早期干預、積極監(jiān)測并保護肝功能、不留置T管等措施，有利于降低膽管并發(fā)癥的發(fā)生率。

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