袁 輝

(婁底市中心醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 婁底 417000)

隨著人們生活條件的逐漸改善，冠心病的患病率越來(lái)越高，急性冠脈綜合征更是造成了嚴(yán)重的預(yù)后，最近有研究[1]發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈有狹窄病變的患者中，其血清CatL水平有明顯升高，且冠脈病變的百分比越高，累及的支數(shù)越多，CatL水平越高。很多的研究[2-4]表明或證實(shí)了hs-CRP直接參與了冠脈、主動(dòng)脈等大動(dòng)脈炎癥的發(fā)生發(fā)展，從而進(jìn)一步參與了動(dòng)脈粥樣硬化等，并且是心腦等血管疾病最強(qiáng)有力的預(yù)示因子與危險(xiǎn)因子之一。PCI術(shù)改善了患者的預(yù)后，但它對(duì)全身反應(yīng)的冠脈斑塊發(fā)生、發(fā)展的因子的影響又怎樣？如有改變，能否進(jìn)一步控制這些因子的水平從而對(duì)PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生率的降低提供幫助？這方面的研究報(bào)道相對(duì)較少，本研究從這一問(wèn)題著手測(cè)定急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前后血清CatL及hs-CRP水平，進(jìn)行對(duì)比分析，旨在從因子水平研究PCI術(shù)對(duì)血清CatL及hs-CRP水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2010年11月30日至2011年11月30日期間在南華大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的105例急性冠脈綜合征患者，其中男性55例，女性50例，年齡(63.60±0.56)歲?；颊咴\斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、心臟病協(xié)會(huì)(AHA)制定的診斷指南：包括ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardialinfarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)；有心前區(qū)胸痛有或無(wú)放射至左肩的疼痛征狀、心肌損傷標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化的證據(jù)、心電圖或Holter有明確及演變的證據(jù)；并經(jīng)冠脈造影(CAG)顯示結(jié)果至少有一支冠狀動(dòng)脈血管或其重要分支直徑狹窄≥75%，其中經(jīng)PCI術(shù)干預(yù)后狹窄病變消失，TIMI血流3級(jí)。患者如有以下任一情況則排除本實(shí)驗(yàn)之外：1年內(nèi)有腦梗死、腦出血或TIA史，惡性高血壓病史，當(dāng)前高血壓未控制好者；1年內(nèi)有PTCA或Stelling術(shù)或心臟搭橋術(shù)或永久性起搏器安裝術(shù)的病人；1年內(nèi)做過(guò)心內(nèi)電生理檢查及房顫、左側(cè)旁道、右側(cè)旁道、雙徑路等射頻消融手術(shù)、直流電復(fù)律的患者；當(dāng)前有嚴(yán)重的甲狀腺功能、肝功能損害；嚴(yán)重腎小球、腎小管疾??；嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病，庫(kù)欣綜合征、伴瘤綜合征等；1年內(nèi)有過(guò)大手術(shù)、涉及器官衰竭的外傷史、剖腹產(chǎn)、涉及動(dòng)靜脈的外周血管疾病如動(dòng)靜脈栓塞的病人；有全身各系統(tǒng)的惡性腫瘤、系統(tǒng)性硬化、強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病的患者；術(shù)前近6月有院外或院內(nèi)心肺復(fù)蘇術(shù)者；心肌橋、原發(fā)性心肌病和風(fēng)濕性心瓣膜病及粘液樣變、冠脈瘤樣擴(kuò)張的患者；當(dāng)前有懷孕者。

1.2研究方法 以是否接受PCI手術(shù)將患者分為兩組：即PCI術(shù)干預(yù)組65例(男性35例，女性30例)，未經(jīng)PCI術(shù)干預(yù)組40例(男性20例，女性20例)，PCI術(shù)組及未PCI組，都根據(jù)病情采取相應(yīng)的藥物治療。兩組年齡、性別等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可以進(jìn)行組間比較。收集患者有關(guān)遺傳史、家族史、年齡、有無(wú)吸煙、高血壓史、高脂血癥、糖尿病史、肝炎、結(jié)核等有關(guān)病史，并作詳細(xì)記錄，入院時(shí)測(cè)量身高、體重，腰圍，由體重(kg)/身高(m)2計(jì)算得體重指數(shù)(body mass index，BMI)。入院時(shí)常規(guī)檢測(cè)患者電解質(zhì)、血脂、血糖水平、三大常規(guī)、肝腎功能，并完成胸片、心臟彩超、心電圖，必要時(shí)完成24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、頭部的影像學(xué)檢查。

1.3檢測(cè)方法 所有對(duì)象在早上7點(diǎn)未進(jìn)食時(shí)采集靜脈血，hs-CRP檢測(cè)以乳膠顆粒透射免疫比濁法進(jìn)行，靈敏度測(cè)定最小為0.1 mg/L，并在相同時(shí)間點(diǎn)采3 ml靜脈血注入普通試管并靜置5個(gè)小時(shí)，然后在高速離心機(jī)中離心8 min，以3000 r/min的速率將上層血清去除，最后在-80C保存以待檢測(cè)。血清CatL水平測(cè)定采用改良雙抗體夾心法。試劑盒型號(hào)BMS572(BenderMedSystens公司，Vienna,Austria)，測(cè)定靈敏度最小為1.71 μg/L，此外再隨機(jī)選擇10例患者，用相同方法測(cè)定其空腹、隨機(jī)靜脈血中的hs-CRP及CatL水平，比較在兩種狀態(tài)下hs-CRP及CatL水平的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。急性冠脈綜合征組的受試者在冠脈造影或PCI術(shù)后第1天、第7天、第30天早晨空腹時(shí)采取肘靜脈血，分別采取相同的方法測(cè)定CatL及hs-CRP的水平。

1.4手術(shù)方法

1.4.1術(shù)前準(zhǔn)備 急性心梗而急診PCI術(shù)的患者，術(shù)前阿斯匹林300 mg(腸溶阿司匹林，0.1每片)和氯毗格雷300 mg(進(jìn)口藥物，75 mg每片)術(shù)前頓服；擇期PCI術(shù)病人于術(shù)前6天開(kāi)始飯后服用腸溶阿司匹林片，每天100 mg，服用1次；同時(shí)服用75 mg氯毗格雷片，1次/天；常規(guī)應(yīng)用ACEI、β-受體阻滯劑，術(shù)后皆抗凝、他汀類調(diào)脂藥、雙抗血小板等藥物治療，術(shù)中常規(guī)使用肝素(60單位/kg)，加壓包扎穿刺點(diǎn)。

1.4.2手術(shù)方法 向患者耐心解釋手術(shù)原因、過(guò)程、可能的反應(yīng)，手術(shù)同意書(shū)的簽字，Allen試驗(yàn)正常，患者仰臥導(dǎo)管床上，手臂平伸外展30°，手腕過(guò)伸位，常規(guī)消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉，穿刺右側(cè)或左側(cè)橈動(dòng)脈，將短引導(dǎo)絲送入6F動(dòng)脈鞘，把2500 U肝素鈉通過(guò)靜脈或外鞘管側(cè)孔注入以達(dá)到抗凝效果，分別用Judkins左、右冠狀動(dòng)脈造影管以碘海醇行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，結(jié)合造影的結(jié)果，經(jīng)過(guò)討論，大于冠脈管腔直徑的75%冠狀動(dòng)脈狹窄則行血流重建，給予PTCA+stelling術(shù)，置入支架前，經(jīng)靜脈追加50～70 U/kg普通肝素，術(shù)時(shí)每超過(guò)1小時(shí)追加1000 U普通肝素，并結(jié)合冠脈情況酌情注入替羅非班或直接注入肝素鹽水稀釋的100 μg硝酸甘油，球囊導(dǎo)管以球囊與病變血管的直徑1∶1.1的比例選取，把指引導(dǎo)管經(jīng)合適的鞘管送到病變冠狀動(dòng)脈開(kāi)口處并吻合，將指引導(dǎo)絲通過(guò)指引導(dǎo)管推送至狹窄處直至狹窄的遠(yuǎn)端(動(dòng)作輕柔準(zhǔn)確)，相對(duì)垂直的體位造影示導(dǎo)絲位置確定在血管真腔，再沿導(dǎo)絲送入合適球囊到病變處行預(yù)擴(kuò)張，藥物涂層支架的選擇應(yīng)結(jié)合貼壁情況，并遵循支架與病變血管直徑1.1∶1的比例原則，將支架于狹窄部位準(zhǔn)確放置(如果導(dǎo)絲能順利到位也可將支架直接置入)。以8～14大氣壓(atlnosPhere，atm)擴(kuò)張、釋放支架(支架內(nèi)球囊擴(kuò)張時(shí)已無(wú)“腰征”出現(xiàn))。支架釋放后退出球囊再常規(guī)造影，明確支架情況及遠(yuǎn)端血流情況。

2 結(jié) 果

PCI術(shù)組與未PCI術(shù)組術(shù)前的血清中CatL水平及hs-CRP水平無(wú)差別，PCI術(shù)后兩組的CatL水平在第7天和第30天時(shí)有顯著差別，而hs-CRP的水平無(wú)差別(表1、2)。

表1 兩組術(shù)前及術(shù)后CatL水平的比較

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后hs-CRP水平的比較

3 討 論

有研究發(fā)現(xiàn)，血中CatL的水平與患者冠脈狹窄的程度及冠脈狹窄的支數(shù)有關(guān)。Liu J等人也曾報(bào)道在大于1支冠狀動(dòng)脈狹窄>10%的患者中,左前降支及其分支病變狹窄的程度與血清CatL水平呈正相關(guān)[5-8]，由此說(shuō)明冠狀動(dòng)脈狹窄病變的嚴(yán)重情況可在一定程度上由血清CatL濃度的水平來(lái)反映?？赡艿囊蛩厥牵?1)前降支由左冠狀竇發(fā)出后，幾乎無(wú)較大的轉(zhuǎn)彎，血流速度相對(duì)較快，如出現(xiàn)狹窄病變時(shí)，血流對(duì)血管壁造成的沖擊力的損害相對(duì)較大。(2)前降支的室間支發(fā)出時(shí)幾乎是直角，分叉處對(duì)血流的影響相對(duì)較大，容易對(duì)分叉處的血管內(nèi)膜損害。(3)前降支是冠脈中最重要的血管，對(duì)幾乎大部分的左心室供血，出現(xiàn)狹窄時(shí)對(duì)心功能的影響大，心功能損害后對(duì)全身的前向血流也會(huì)造成影響。Lutgens等利用小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在靜止和振蕩切應(yīng)力下CatL siRNA可降低明膠酶、彈力蛋白酶的活性。說(shuō)明CatL可能是一種切應(yīng)力敏感的基質(zhì)蛋白酶，其表達(dá)可在靜止及振蕩切應(yīng)力時(shí)增加而使基質(zhì)降解加速。而急性冠脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈的特點(diǎn)大多有以下幾個(gè)方面：(1)冠脈血流壓力大，多彎曲、分支多、狹窄病變嚴(yán)重、病變的時(shí)間較長(zhǎng)、多C型病變的特點(diǎn)；(2)冠脈本身的血流快，加上心臟的收縮舒張?jiān)斐闪搜鞯恼袷帲?3)冠脈狹窄嚴(yán)重血流受阻時(shí)，出現(xiàn)代償機(jī)制，側(cè)支循環(huán)開(kāi)放加多，也會(huì)出現(xiàn)逆流供血,出現(xiàn)流體狀態(tài)的紊亂；(4)冠脈分支的夾角多半較大，對(duì)前向血流的影響也較大[9-11]。因此推測(cè)在冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重時(shí)，其切應(yīng)力的變化可使冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌更多的CatL，而動(dòng)脈內(nèi)膜的解剖損傷與動(dòng)脈分支形成的特定角度以及血管局部狹窄所產(chǎn)生的切應(yīng)力和湍流有關(guān)，中斷了內(nèi)皮細(xì)胞間的連續(xù)性，內(nèi)皮細(xì)胞回縮，從而使內(nèi)膜下組織暴露，且此時(shí)內(nèi)膜上粘附、聚集著大量血小板，使附壁血栓得以形成。血小板可釋放出包括巨噬細(xì)胞釋出的許多生長(zhǎng)因子，這些因子進(jìn)入動(dòng)脈壁，促進(jìn)了急性冠脈綜合征的發(fā)生及發(fā)展，結(jié)果使循環(huán)中可溶性CatL水平增高更為明顯。這也可能是CatL水平反應(yīng)冠脈狹窄程度及反應(yīng)病變支數(shù)的原因。南華大學(xué)危當(dāng)恒等[12]采用套環(huán)血管法，人為造成了兔頸總動(dòng)脈局部狹窄的動(dòng)物模型，結(jié)果由于套環(huán)人為的阻礙血流,造成局部狹窄，狹窄后的動(dòng)脈血流發(fā)生顯劇的改變，狹窄的近端及遠(yuǎn)端在震蕩切應(yīng)力、單相分層切應(yīng)力發(fā)生顯劇的改變，有洄流、渦流、二次流的形成，遠(yuǎn)端的血流流量速度減少，近端由于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，有大量的巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的聚集，免疫組化結(jié)果在近端病變中有大量的CatL的表達(dá)，明顯的高于遠(yuǎn)端血管中CatL水平的表達(dá)。

本研究結(jié)果顯示，hs-CRP的水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。hs-CRP水平是全身炎征的一個(gè)反應(yīng)，而急性冠脈綜合征后的PCI術(shù)本身對(duì)局部的血管是一種刺激，至少可能會(huì)造成短期內(nèi)的一種炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，而本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示在PCI術(shù)后早期內(nèi)對(duì)hs-CRP的水平可能無(wú)關(guān)，可能因?yàn)椋?1)入院后即使用的降脂藥對(duì)hs-CRP水平的影響；何宇梅等[13]報(bào)道阿托伐他汀及辛伐他汀能明顯的降低hs-CRP的水平。(2)藥物涂層支架的使用大大降低了局部的炎癥反應(yīng)，也抑制了細(xì)胞的增生；(3)住院后生活方式的干預(yù)可能對(duì)hs-CRP的降低有影響。本研究還顯示CatL水平在第7天及30天后有較大的差別(4.88±0.18μg/L對(duì)5.56±0.15μg/L，P<0.05；4.20±0.17μg/L對(duì)5.65±0.18μg/L，P<0.05)，有明顯降低的趨勢(shì)，進(jìn)一步證實(shí)血清中CatL的水平可能與冠脈狹窄有關(guān)，也可能反應(yīng)血流的通暢程度及血流剪切力的大小。本實(shí)驗(yàn)病例冠脈PCI術(shù)后，血流的通暢性改變，靜止及振蕩切應(yīng)力的表達(dá)下降而改善了基質(zhì)的降解，可能造成了CatL水平的下降。

本實(shí)驗(yàn)采取的PCI術(shù)后第1天，第7天，第30天測(cè)血清中CatL值，一方面由于便于病人的回訪，另一方面由于有報(bào)道認(rèn)為術(shù)后7天血管內(nèi)皮的各種因子的表達(dá)達(dá)到高峰，30天都是近期，有可能是急性冠脈綜合征發(fā)作時(shí)啟動(dòng)了CatL基因的表達(dá)，造成了CatL水平高峰的出現(xiàn)(類似于急性冠脈綜合征時(shí)的心肌酶譜)，而在PCI術(shù)后造成了CatL高峰的提前，這也可能是CatL水平與hs-CRP水平在PCI術(shù)后早期不正相關(guān)的原因，當(dāng)然這還需要一個(gè)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪與檢測(cè)。杜九中等[14]報(bào)道感染CVB3m后小鼠心肌組織中組織蛋白酶L的表達(dá)的上升趨勢(shì)隨感染時(shí)間的延長(zhǎng)而加大,到30天表達(dá)最高,各時(shí)間點(diǎn)組織蛋白酶L的表達(dá)水平在與正常小鼠比較時(shí)差異有顯著性。一定程度上反應(yīng)了CatL水平在急性冠脈綜合征中也可能有高峰時(shí)間的出現(xiàn)。

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