鄧智鋒 許昱 周濤 屈季寧 劉昀 歐勁 石文丹

咽喉反流(laryngopharyngeal reflex ,LPR)是耳鼻咽喉科常見(jiàn)疾病，大約10%～30%的患者會(huì)首診于耳鼻咽喉科，超過(guò)半數(shù)患者只有出現(xiàn)明顯嗓音異?；蚝聿堪Y狀時(shí)，才到耳鼻咽喉科就診[1,2]。LPR是不同于胃食管反流(gastroesghageal reflex，GER)的一種疾病，其損傷機(jī)制包括低pH胃內(nèi)容物對(duì)咽喉部的刺激和迷走神經(jīng)介導(dǎo)的咽喉部對(duì)遠(yuǎn)端食管低pH應(yīng)答的反射性反應(yīng)，主要臨床癥狀為咽喉部異物感、咽喉疼痛、發(fā)聲障礙及聲嘶、持續(xù)清嗓、慢性咳嗽、喉痙攣及“燒心”等[3～5]。 準(zhǔn)確的診斷和有效的治療LPR仍有爭(zhēng)議，目前認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors ，PPI)是治療LPR的一線選擇[6～9],但是PPI與促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療LPR也逐漸被認(rèn)可，有研究[10～12]表明兩者聯(lián)合使用比單獨(dú)使用治療效果好。本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索，對(duì)質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥治療咽喉反流文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期評(píng)價(jià)這兩類(lèi)藥物治療LPR的療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型 質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療LPR，研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)，語(yǔ)種不限，患者年齡、性別不限。

1.1.2患者納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)為根據(jù)反流癥狀指數(shù)量表(reflux symptom index，RSI[2])和反流體征指數(shù)量表(reflux finding score，RFS[13])評(píng)判為陽(yáng)性的患者(RSI>13分為陽(yáng)性，RFS>7分為陽(yáng)性)；或根據(jù)LPR相關(guān)臨床癥狀或者體征初步診斷為L(zhǎng)PR的患者。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組干預(yù)措施為PPI+促胃腸動(dòng)力藥，其他臨床治療與對(duì)照組相同；對(duì)照組單用PPI或促胃腸動(dòng)力藥。

1.1.4評(píng)估指標(biāo) ①總體有效率：顯效:異物感、發(fā)聲障礙、聲音嘶啞和咽喉疼痛等咽喉部癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，胃鏡檢查胃黏膜病變完全消失，喉鏡檢查喉部炎癥及水腫明顯好轉(zhuǎn); 有效:異物感、發(fā)聲障礙、聲音嘶啞和咽喉疼痛等咽喉部癥狀有較大改善，胃鏡檢查胃黏膜病變明顯好轉(zhuǎn)，喉鏡檢查喉部炎癥及水腫較大改善; 無(wú)效:異物感、發(fā)聲障礙、聲音嘶啞和咽喉疼痛等咽喉部癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，胃鏡檢查胃黏膜病變明顯無(wú)好轉(zhuǎn)，喉鏡檢查喉部炎癥及水腫無(wú)改善?；蛞曈X(jué)模擬評(píng)分法(visual anaalogue scale，VAS)癥狀積分按臨床癥狀輕重評(píng)為0、1、2、3分，若VAS癥狀評(píng)分減少>75%為顯效；25%<評(píng)分減少<75%為有效；評(píng)分減少<25%或評(píng)分增加為無(wú)效?？傆行Ю龜?shù)=顯效例數(shù) +有效例數(shù)。 ②纖維喉鏡檢查咽喉部體征好轉(zhuǎn)率：纖維喉鏡檢查RFS評(píng)分，得分<7分為有效；得分>7分為無(wú)效，比較兩組患者治療后RFS評(píng)分情況；或喉部粘膜充血，水腫，潰瘍等體征減輕或消失。 ③主要癥狀平均消失時(shí)間：比較兩組患者治療后發(fā)聲障礙癥狀平均消失時(shí)間。 ④不良反應(yīng)發(fā)生率：心悸不適、腹瀉、輕度眩暈、頭痛等癥狀發(fā)生率。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表；②只有摘要而缺乏全文，且索取無(wú)果；③綜述、未設(shè)置對(duì)照、試驗(yàn)分組采用非隨機(jī)方法的文獻(xiàn)；④樣本含量小于10。

1.3檢索方法 選擇：Cochrane Central Register of Controlled Trails(CENTRAL)、Embase、Elsevier、Pubmed、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均為從建庫(kù)至2012年11月。

檢索詞選擇：英文檢索詞為laryngopharyngeal reflex，LPR ，proton pump inhibitors ，PPI， omerprazole，pantoprazole，rabeprazole，domperidone，mosapride，itopride；中文檢索詞為反流性咽喉炎，咽喉反流，質(zhì)子泵抑制劑，奧美拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑，多潘立酮，莫沙必利，依托比利。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1文獻(xiàn)提取 首先，根據(jù)已確定的檢索方法，由3名獨(dú)立的研究人員對(duì)檢索到的每篇文獻(xiàn)進(jìn)行審查和評(píng)價(jià)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論，達(dá)成共識(shí)后，最終做出納入還是剔除該文獻(xiàn)的決定。

1.4.2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由3名獨(dú)立的研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與領(lǐng)域如下：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②隱蔽分組；③對(duì)患者實(shí)施盲法；④對(duì)醫(yī)師或治療師實(shí)施盲法；⑤對(duì)資料收集和分析人員實(shí)施盲法； ⑥結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑦選擇性的結(jié)果報(bào)告；⑧影響真實(shí)性的其他潛在危險(xiǎn)。

根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：“是”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“否”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“不清楚”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的或不確定的信息。3名研究人員根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行討論，必要時(shí)根據(jù)第三方意見(jiàn)進(jìn)行商議，最后達(dá)成一致性意見(jiàn)。

1.4.3納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量評(píng)估分級(jí) 基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法[21]評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，證據(jù)質(zhì)量分級(jí)如下：①高質(zhì)量：進(jìn)一步研究不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度；②中等質(zhì)量：進(jìn)一步研究很可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)撛u(píng)估結(jié)果；③低質(zhì)量：進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且該評(píng)估結(jié)果很可能改變；④極低質(zhì)量：任何療效評(píng)估結(jié)果都很不確定。

1.5資料提取 閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、研究對(duì)象的基本資料、干預(yù)措施的內(nèi)容和頻率、隨機(jī)的方法以及對(duì)結(jié)局的評(píng)估指標(biāo)。輸入數(shù)據(jù)時(shí)多次核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)輸入的準(zhǔn)確無(wú)誤。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.1軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)進(jìn)行效應(yīng)量分析，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)進(jìn)行效應(yīng)量分析，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)。若納入的研究具有足夠的一致性(P>0.05和I2<50%)采用固定效應(yīng)模型分析，統(tǒng)計(jì)方法為Mante Haensze法；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或無(wú)臨床意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，統(tǒng)計(jì)方法為Dersimonia-Laird法。合并后的RR和95%CI，試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性，則應(yīng)分析異質(zhì)性存在的原因，進(jìn)行亞組分析，嘗試剔除對(duì)結(jié)果影響較大或治療方案及基線明顯異于其他研究的試驗(yàn)再進(jìn)行敏感性分析。如果納入的研究文獻(xiàn)的數(shù)量不夠多則可以不進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過(guò)文獻(xiàn)檢索共收集到相關(guān)文獻(xiàn)346篇，最終共納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)7篇(6篇為中文，1篇為英文)，共614例患者，其中試驗(yàn)組307例，對(duì)照組307例。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 本次共納入7篇文獻(xiàn)，樣本量適中，納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象、年齡范圍、例數(shù)、干預(yù)措施及評(píng)估指標(biāo)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象、年齡范圍、例數(shù)、干預(yù)措施及評(píng)估指標(biāo)

注： “奧”為奧美拉唑，“多”為多潘立酮，“雷”為雷貝拉唑，“莫”為莫沙比利，“泮”為泮托拉唑，“依”為依托必利。①為總體有效率，②為纖維喉鏡檢查咽喉部體征好轉(zhuǎn)率， ③為發(fā)聲障礙癥狀平均消失時(shí)間，④為不良反應(yīng)?！皩?duì)象平均年齡”中括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為對(duì)照組平均年齡

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，在納入的7項(xiàng)研究中，2項(xiàng)研究[15,17]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)化分組，1項(xiàng)研究[20]采用盲卡法進(jìn)行隨機(jī)化分組，其余4項(xiàng)研究[14,16,18,19]隨機(jī)方案不清楚；1項(xiàng)研究[20]采用隱蔽分組，其他6項(xiàng)研究[14～19]對(duì)隱蔽分組描述不清楚；7項(xiàng)研究[14～20]均對(duì)資料收集和分析人員實(shí)施盲法描述不清楚；1項(xiàng)研究[17]報(bào)道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，其他6項(xiàng)研究[14～16,18～20]報(bào)道的結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；7項(xiàng)研究[14～20]對(duì)選擇性報(bào)道的描述均清楚；1項(xiàng)研究[16]因提供信息不全，無(wú)法確定具有其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素。

就每項(xiàng)研究而言，Waleed等[20]的研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。劉軍等[15]、王海國(guó)等[17]的研究為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)。冉向群等[14]、范永強(qiáng)等[18]、雷盛欽等[19]及梅余霞[16]的研究為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.4GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí) 根據(jù)GRADE系統(tǒng)的分級(jí)方法，從總體有效率、纖維喉鏡檢查咽喉部體征好轉(zhuǎn)率、咽喉部主要臨床癥狀平均消失時(shí)間三方面分別進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果7篇納入文獻(xiàn)的GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)均為低質(zhì)量等級(jí)。

2.5質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療LPR患者總有效率分析 共有6項(xiàng)文獻(xiàn)[14～19]采用了質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療LPR患者的總有效率比較，共計(jì)527例患者，其中試驗(yàn)組265例，對(duì)照組262例。根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥的種類(lèi)不同，將文獻(xiàn)按聯(lián)合用藥為奧美拉唑+多潘立酮和雷貝拉唑+莫沙比利分為兩個(gè)亞組，組內(nèi)各研究之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Mata分析(圖1)，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18,95%CI(1.10，1.28)，P<0.0001]，試驗(yàn)組的有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，敏感性分析發(fā)現(xiàn)，既使分別剔除6項(xiàng)研究之中的一項(xiàng)，再合并分析效應(yīng)量仍都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療后LPR患者纖維喉鏡檢查咽喉部體征好轉(zhuǎn)率比較 共有3篇文獻(xiàn)[15,17,20]進(jìn)行了比較，共計(jì)233例患者，其中試驗(yàn)組116例，對(duì)照組117例。各研究之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Mata分析(見(jiàn)圖2)。試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.38,95%CI(1.16，1.65)，P<0.001]。試驗(yàn)組喉部體征的好轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于對(duì)照組。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，即使分別剔除3項(xiàng)研究中的一項(xiàng)，再合并分析效應(yīng)量仍都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7LPR患者發(fā)聲障礙癥狀平均消失時(shí)間比較 共有2篇文獻(xiàn)[15,17]比較了藥物聯(lián)合治療后LPR患者發(fā)聲障礙癥狀平均消失時(shí)間，共計(jì)126例患者，其中試驗(yàn)組64例，對(duì)照組62例；各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=82%，P<0.10)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Mata分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者在質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療后發(fā)聲障礙癥狀平均消失時(shí)間較對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.70,95%CI(-2.95，-0.45)，P<0.001](圖3)。

2.8質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)合治療后LPR患者的不良反應(yīng)發(fā)生率 7篇文獻(xiàn)中只有1項(xiàng)文獻(xiàn)[17]比較了質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)合治療對(duì)LPR患者的不良反應(yīng),試驗(yàn)組中出現(xiàn)心悸不適1例，腹瀉3例，頭痛4例；對(duì)照組中出現(xiàn)腹瀉2例，輕度眩暈3例，頭痛2例。由于納入文獻(xiàn)少，不能對(duì)質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)合治療后LPR患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。

圖1 質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療LPR患者總有效率比較

圖2 質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療后LPR患者纖維喉鏡檢查咽喉部體征好轉(zhuǎn)率比較

圖3 質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)合治療后LPR患者發(fā)聲障礙癥狀平均消失時(shí)間比較

3 討論

質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥是臨床應(yīng)用比較廣泛的治療LPR方法。質(zhì)子泵抑制劑能降低胃黏膜壁細(xì)胞中的H+及K+_ATP酶的活性，抑制胃酸和刺激因子引起的胃酸分泌，從而阻止胃酸對(duì)食管及咽喉黏膜的損傷而達(dá)到治療病變和減輕癥狀的目的。El-Serag[22]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，將患有慢性咽炎及喉炎的患者隨機(jī)分成兩組，分別服用蘭索拉唑30 mg每日2次和安慰劑3個(gè)月，分組前，所有患者接受食管鏡、 食管24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)及喉鏡檢查，并接受關(guān)于喉炎癥狀的系統(tǒng)問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果表明使用蘭索拉唑治療對(duì)緩解喉炎癥狀較安慰劑組有效，認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑是治療LPR的有效藥物。

促胃腸動(dòng)力藥能夠通過(guò)對(duì)抗抑制乙酰膽堿釋放的M1受體或者抑制促進(jìn)乙酰膽堿分解的乙酰膽堿酯酶增加乙酰膽堿的濃度，從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),加速胃排空,加強(qiáng)抗返流屏障[23,24]。有報(bào)道[25]稱(chēng)促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合PPI使用，可以增加PPI的最大血漿濃度和提高時(shí)間-PPI血漿濃度曲線,基于PPI治療的基礎(chǔ)上使用促胃腸動(dòng)力藥可能會(huì)產(chǎn)生有利的效果，因此，促胃腸動(dòng)力藥廣泛使用于伴返酸的疾病中。同時(shí)抑制胃酸分泌的PPI和促胃排空的促胃腸動(dòng)力藥合用可起到很好的抗反流作用，進(jìn)一步證明了質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥治療咽喉反流相對(duì)于單用質(zhì)子泵抑制劑或促胃腸動(dòng)力藥的療效更顯著。

本次研究納入了7篇文獻(xiàn),Meta分析結(jié)果顯示：質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合應(yīng)用與分別單獨(dú)使用其中一種藥相比提高了咽喉反流患者的總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組采用聯(lián)合治療有提高咽喉部體征好轉(zhuǎn)率的優(yōu)勢(shì)，且能縮短發(fā)聲障礙癥狀消失的平均時(shí)間。有一篇文獻(xiàn)比較了兩組出現(xiàn)的不同類(lèi)型的不良反應(yīng)，共15例患者，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均很快緩解，不影響療程。

由此可見(jiàn)，質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)合治療LPR相對(duì)于單用質(zhì)子泵抑制劑或促胃腸動(dòng)力藥治療LPR的療效更顯著。尤其在提高咽喉部體征的好轉(zhuǎn)率和縮短發(fā)聲障礙癥狀消失的平均時(shí)間方面有一定的優(yōu)勢(shì)，另外，從文中結(jié)果看，根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法得知納入文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)均為低等級(jí)，而且納入文獻(xiàn)量較少且大多數(shù)為小樣本研究，可能造成結(jié)果可信度的下降；且在安全性方面，尚需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步論證。究竟選擇哪一種質(zhì)子泵抑制劑和胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合治療作為L(zhǎng)RR患者的最佳治療藥物，尚有必要結(jié)合其它指標(biāo)如：不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、藥物相互作用和費(fèi)用-效益等因素進(jìn)行分析。因此，期待將來(lái)開(kāi)展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的相關(guān)大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提供更多客觀的臨床證據(jù)，對(duì)LPR患者的臨床治療提供指導(dǎo)。

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