田浩，徐浩，王詩(shī)學(xué)，毛東良，姜兆祥

·臨床研究Clinical research·

經(jīng)肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈雙途徑治療原發(fā)性肝癌21例對(duì)照研究

田浩，徐浩，王詩(shī)學(xué)，毛東良，姜兆祥

目的研究FOLFOX4方案經(jīng)肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈雙途徑治療中晚期原發(fā)性肝癌（PHC）的臨床療效及不良反應(yīng)。方法2010年11月—2013年3月以經(jīng)肝動(dòng)脈結(jié)合腸系膜上動(dòng)脈雙途徑（5-Fu 400mg/m2肝動(dòng)脈灌注化療，奧沙利鉑85mg/m2經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合栓塞；亞葉酸鈣200mg/m2靜脈推注d1，d2；5-Fu 600 mg/m2經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈保留導(dǎo)管維持灌注22 h，d1，d2）即“FOLFOX4”方案治療中晚期原發(fā)性肝癌患者21例；選取同期的單純肝動(dòng)脈栓塞治療PHC患者21例作為對(duì)照組。均4～6周重復(fù)第2次治療，2次治療后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果至隨訪時(shí)研究組和對(duì)照組的有效率分別為61.9%和28.6%，中位生存時(shí)間為14.7個(gè)月和9.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030和P=0.037）。研究組消化道反應(yīng)及肝功能損傷等不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組。結(jié)論FOLFOX4方案經(jīng)肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈雙途徑治療PHC臨床療效顯著，不良反應(yīng)輕微。

原發(fā)性肝癌；肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞；經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈灌注化療；FOLFOX4方案

原發(fā)性肝癌（PHC）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞是中晚期原發(fā)性肝癌主要治療手段之一，經(jīng)肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞將藥物混合碘化油直接注入腫瘤組織，可阻斷腫瘤的血供同時(shí)增加腫瘤組織內(nèi)藥物濃度。肝臟的供血具有肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈雙重供血的特點(diǎn)，因此自2010年11月新沂市人民醫(yī)院經(jīng)肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈雙途徑（FOLFOX4方案）治療PHC患者，對(duì)其可行性、療效及安全性進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2010年11月—2013年3月我:予FOLFOX4方案治療無(wú)法行手術(shù)根治切除的PHC患者21例，其中肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)1例，經(jīng)穿刺活檢病理證實(shí)2例，經(jīng)AASLD［1］標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷18例；21例中男16例，女5例；年齡42～66歲，平均56.5歲；初治19例，復(fù)治2例，術(shù)后復(fù)發(fā)1例。根據(jù)WHO的肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期18例，Ⅳ期3例。選擇同期臨床資料近似的、經(jīng)傳統(tǒng)肝動(dòng)脈栓塞治療原發(fā)性肝癌患者21例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有病例均有影像學(xué)上可測(cè)量的腫瘤病灶（CT掃描，單個(gè)病灶直經(jīng)≥4 cm或多發(fā)病灶）；②Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥2個(gè)月；③無(wú)肝動(dòng)脈栓塞禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):AFP陰性且影像學(xué)表現(xiàn)符合膽管細(xì)胞癌；頑固性腹水；肝功能Child-Pugh C級(jí)；門(mén)靜脈主干癌栓超過(guò)門(mén)靜脈寬度2/3以上，患者具有上述1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的均不納入研究組及對(duì)照組。兩組患者在治療前預(yù)計(jì)的自然生存期及腫瘤臨床分期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組患者治療前均簽署知情同意書(shū)，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法患者入:后完善介入治療前的相關(guān)常規(guī)檢查，研究組:予FOLFOX4方案（5-Fu 400 mg/m2，肝動(dòng)脈灌注，奧沙利鉑85 mg/m2經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合栓塞；亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈推注d1，d2后予5-Fu 600 mg/m2，在腸系膜上動(dòng)脈保留導(dǎo)管維持灌注22 h，d1，d2）。在治療過(guò)程中，經(jīng)肝動(dòng)脈DSA造影顯示腫瘤血管無(wú)動(dòng)靜脈瘺的予碘化油混合奧沙利鉑栓塞（奧沙利鉑用對(duì)比劑溶解可與碘化油混合更均勻），腫瘤血管有動(dòng)靜脈瘺形成的予自制的明膠海綿條栓塞后以灌注化療為主；維持灌注保留的導(dǎo)管頭端于腸系膜上動(dòng)脈開(kāi)口處主干內(nèi)（避免位于細(xì)小分支開(kāi)口處）；對(duì)照組:吡柔比星、絲裂霉素作為肝動(dòng)脈栓塞的輔助用藥，單純予肝動(dòng)脈栓塞治療，2組患者均予每4～6周重復(fù)治療，所有患者至少接受2個(gè)周期治療后全面評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)血常規(guī)、肝腎功能、血AFP值及CT顯示腫瘤大小?？陀^療效按照RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR+PR為有效（RR），CR+ PR+SD為獲益（DCR）。不良反應(yīng)按照美國(guó)NCICTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)至隨訪日期2組PHC患者中位總生存時(shí)間，Kaplan-Meier法描繪生存曲線；兩組中位生存時(shí)間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)，不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)以SPSS17.0版軟件進(jìn)行處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

研究組有效率為61.9%（13/21），對(duì)照組為28.6%（6/21），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組:4例患者AFP下降到正常范圍或接近正常范圍（低于正常值1/2），對(duì)照組無(wú)AFP下降至或接近正常范圍（表1）。

表1 至隨訪時(shí)2組的療效比較（例）

2.2 不良反應(yīng)

研究組有輕度腹瀉1例，栓塞后出現(xiàn)疼痛及惡心嘔吐等消化道反應(yīng)低于對(duì)照組，研究組肝功能損傷明顯低于對(duì)照組（表2），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 生存分析

表2 2組患者不良反應(yīng)（例）

至隨訪日研究組和對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為14.7個(gè)月（95%CI:11.0～18.3）和9.4個(gè)月（95%CI:6.4～12.7）（圖1），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.037。

圖1 2組生存時(shí)間曲線圖（Kaplan-Meier）

3 討論

PHC是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一。傳統(tǒng)的治療藥物阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等用于治療肝癌，但有效率都比較低，且不良反應(yīng)明顯，總生存期無(wú)明顯提高［2］。目前已證實(shí)以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助性全身化療有較好的療效［3-4］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行的一系列的臨床觀察和研究均顯示含奧沙利鉑的方案對(duì)晚期肝癌患者病情的控制和生存期的延長(zhǎng)均十分明顯，且安全有效［5-7］。另有文獻(xiàn)報(bào)道含奧沙利鉑方案經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞和（或）肝動(dòng)脈灌注化療在晚期肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌均取得顯著療效［8-9］。門(mén)靜脈流泵灌注5-Fu及口服5-Fu的衍生物-卡培他濱治療PHC可以取得較好的臨床療效［10-11］。PHC診療規(guī)范明確FOLFOX4方案是原發(fā)性肝癌全身化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，已經(jīng)證實(shí)FOLFOX4方案成為首個(gè)可以延長(zhǎng)晚期HCC患者總生存時(shí)間的系統(tǒng)性的全身化療方案［12］。

腫瘤治療療效與化療藥物濃度呈正相關(guān)。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療，將藥物直接注入腫瘤組織可減少藥物與血漿蛋白結(jié)合而增加游離藥物濃度，增加腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，延長(zhǎng)化療藥物與癌細(xì)胞接觸時(shí)間，藥效濃度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于全身途徑的給藥方式。文獻(xiàn)報(bào)道肝癌的血供有肝動(dòng)脈系統(tǒng)（90%）及門(mén)靜脈系統(tǒng)2種途徑，小于3 mm的癌灶以門(mén)靜脈供血為主，3～5 mm的癌灶有動(dòng)脈與門(mén)脈雙重供血，隨著腫塊增大，肝動(dòng)脈血供的增加及肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈壓力差的影響；大于5mm的癌灶主要為肝動(dòng)脈供血，門(mén)靜脈在瘤體周邊參與供血，而肝癌供血?jiǎng)用}被栓塞后，腫瘤的血供平衡受到改變，門(mén)靜脈的參與腫瘤的血供權(quán)重將會(huì)增加［13-14］。經(jīng)腸系膜動(dòng)脈造影時(shí)發(fā)現(xiàn)腸系膜上動(dòng)脈-門(mén)靜脈顯影的時(shí)間大約在7～9 s左右，即表示經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈灌注氟尿嘧啶只需7～9 s時(shí)間就經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，可以達(dá)到類(lèi)似于門(mén)靜脈留泵灌注化療的效果。肝癌患者在行肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞同時(shí)腸系膜上動(dòng)脈保留導(dǎo)管可重復(fù)給藥，腸系膜上動(dòng)脈保留導(dǎo)管較脾動(dòng)脈保留導(dǎo)管操作容易。

本研究結(jié)合當(dāng)前FOLFOX4方案對(duì)PHC化療所取得的療效，腫瘤組織在肝動(dòng)脈栓塞治療后血供的變化特點(diǎn)，在經(jīng)肝動(dòng)脈行奧沙利鉑灌注化療聯(lián)合碘化油栓塞后控制阻斷腫瘤組織的肝動(dòng)脈血供，在腸系膜上動(dòng)脈保留導(dǎo)管，予5-Fu依照FOLFOX4方案中維持給藥方式，經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈維持灌注-門(mén)靜脈途徑控制肝動(dòng)脈栓塞后腫瘤組織的生長(zhǎng)，滿足PHC肝動(dòng)脈栓塞的要求，又做到經(jīng)門(mén)靜脈化療的作用，在2條途徑上控制腫瘤的生長(zhǎng)。在研究組21例患者中毎例均至少成功治療2個(gè)療程或以上，2例2個(gè)療程后臨床評(píng)價(jià)達(dá)CR，11例腫塊縮小達(dá)到PR，5例患者腫塊有不同程度的縮小，3例治療后進(jìn)展；4例AFP下降至或接近正常范圍，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。在保留導(dǎo)管維持灌注化療期間最關(guān)注的是消化道黏膜炎的發(fā)生，本組前5例患者治療期間幾乎是24 h不間斷性觀察，第9例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，對(duì)癥處理后緩解，分析原因可能是維持灌注5-Fu劑量偏大，該患者體表面積計(jì)算維持灌注需5-Fu達(dá)2.5 g，在后來(lái)的病例中把5-Fu的劑量上限控制在2.0 g及以內(nèi)，目前沒(méi)有腹瀉或消化道黏膜炎發(fā)生。因奧沙利鉑及5-Fu對(duì)肝細(xì)胞毒性小于常規(guī)的阿霉素、絲裂霉素等化療藥物，研究組治療后復(fù)查肝功能的損傷程度及栓塞后的肝區(qū)疼痛癥狀明顯輕于對(duì)照組。

從本組患者的治療效果，以隨訪時(shí)患者平均生存時(shí)間及不良反應(yīng)的分析，F(xiàn)OLFOX4方案經(jīng)肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈雙途徑給藥治療PHC的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療組，不良反應(yīng)及安全性與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道類(lèi)似［15］，患者可以耐受，治療后患者的長(zhǎng)期生存期正在進(jìn)一步隨訪觀察。

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Interventional chem oembolization through hepatic artery and superior mesenteric artery for prim ary hepatocellular carcinoma：a control study of 21 cases

TIAN Hao，XU Hao，WANG Shi-xue，MAO Dong-liang，JIANG Zhao-xiang.Department of Oncology，Xinyi Municipal Peop le's Hospital，Xinyi，Jiangsu Province 221400，China

XU Hao，E-mail:xuhao585@126.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy，the toxicity and side reactions of interventional chemoembolization with FOLFOX4 regimen through both hepatic artery and superiormesenteric artery，i.e.dual access technique，in treatingprimary hepatocellular carcinoma.MethodsBetween November 2010 and March 2013 at authors'hospital，a total of 21patients with advancedprimary hepatocellular carcinoma（the study group）were treated with FOLFOX4 regimen by using dual access interventional technique.FOLFOX4 regimen included hepatic arterial infusion of 5-fluorouracil 400 mg/m2，hepatic arterial chemoembolization with iodipin and oxaliplatin 85 mg/m2，intravenous administration of calcium folinate 200 mg/m2IV on the first and second day，trans-superior mesenteric artery continuous infusion（lasting for 22 hours）of 5-Fuorouracil 600 mg/m2on the first and second day.During the sameperiod other 21patients withprimary hepatocellular carcinoma were selected（used as thecontrol group）to receive conventional hepatic arterial chemoembolization.In both groups，the treatment was repeated after 4-6 weeks.The therapeutic effectand the toxicity and side reactionswere evaluated after the second treatment.ResultsThe effective rate for the study groupand the control groupwas 61.9%and 28.6%respectively，and themedian survival time for the study groupand the control groupwas 14.7months and 9.4 months respectively.The differences in the effective rate and themedian survival time between the two groups were statistically significant（P=0.030 and P=0.034）.The occurrence of toxicity and side reactions，such as digestive tract reactions and the damage of liver function，in the study groupwere strikingly lower than those in the control group.ConclusionThrough dual approach of hepatic artery and superior mesenteric artery catheterization，interventional chemoembolization with FOLFOX4 regimen is outstandingly effective forprimary hepatocellular carcinoma，meanwhile，the side effects are very slight.（J Intervent Radiol，2014，23:721-724）

primary hepatocellular carcinoma；hepatic artery chemoembolization；FOLFOX4 regimen；superiormesenteric arteryperfusion chemotherapy

R735.7

B

1008-794X（2014）-08-0721-04

2013-11-16）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.08.017

221400江蘇新沂新沂市人民醫(yī)院腫瘤科（田浩、王詩(shī)學(xué)、毛東良、姜兆祥）；徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院介入科（徐浩）

徐浩E-mail:xuhao585@126.com.