孟雅婧，楊 洋，劉 瑩，安 輸，徐天瑞

（昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院細胞信號傳導(dǎo)實驗室，云南昆明 650500）

催產(chǎn)素（oxytocin，OT）是一個由9個氨基酸殘基構(gòu)成的環(huán)狀多肽，通過其第1位和第6位半胱氨酸的二硫鍵連接形成了1個含有三肽尾巴的環(huán)狀分子（Fig 1）。催產(chǎn)素通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮生理作用［1］。催產(chǎn)素受體（oxytocin receptor，OTR）屬于A型G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein coupled receptor，GPCR）家族，含有7個跨膜的α螺旋，由389個氨基酸殘基組成。

催產(chǎn)素受體能與 Gq、Gi1、Gi2、Gi3、GoA和 GoB等亞基偶聯(lián)，引起細胞質(zhì)鈣離子濃度的增加［2］（與Gq亞基偶聯(lián)）或抑制腺苷酸環(huán)化酶活性的提高（與Gi亞基偶聯(lián)）。催產(chǎn)素受體編碼基因位于人染色體3p25，全長約19 kb，含有3個內(nèi)含子和4個外顯子。因為催產(chǎn)素與另外一個神經(jīng)肽（血管加壓素，vasopressin，AVP，也稱精氨酸加壓素）具有很高的序列同源性（Fig 1），所以研究催產(chǎn)素系統(tǒng)新型激動劑和拮抗劑時，通常將血管加壓素受體（vasopressin receptor，即V1a受體和V2受體）作為對照，考查新型配體與催產(chǎn)素受體的親和力是否明顯強于其與血管加壓素受體的親和力［3］。介導(dǎo)催產(chǎn)素受體和血管加壓素受體與相應(yīng)配體結(jié)合的主要區(qū)域位于受體的第3跨膜區(qū)，而催產(chǎn)素受體第5、6跨膜區(qū)是其與催產(chǎn)素特異識別的主要部位，同時，血管加壓素受體第4、7跨膜區(qū)參與了其與血管加壓素的特異識別［1］。

Fig 1 Amino acid sequence of oxytocin，vasopressin and carbetocin

1 催產(chǎn)素與催產(chǎn)素受體的研究簡史

1906年，英國生理學(xué)家Henry H Dale發(fā)現(xiàn)牛腦垂體后葉提取物能促進動物子宮收縮。1909年，英國婦產(chǎn)科醫(yī)生William Blair Bell將Dale的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床。Bell認為這些提取物不僅能促進子宮收縮，也能防治產(chǎn)后出血，并有促進泌乳的作用。20世紀30年代后期的研究發(fā)現(xiàn)，室旁核（nuclei paraventricularis，PVN）和 視 上 核 （supraoptic nucleus，SON）的神經(jīng)元分泌的神經(jīng)肽（即催產(chǎn)素）具有縮宮和泌乳作用，并沿軸突投射到不同腦區(qū)。20世紀50年代早期，美國生化學(xué)家Vincent du Vigneaud因鑒定出催產(chǎn)素的氨基酸組成，并人工合成了這種多肽而獲得1955年諾貝爾化學(xué)獎。多年來，催產(chǎn)素被廣泛應(yīng)用于臨床產(chǎn)科，用于促進分娩和防止產(chǎn)后大出血［4］。

近年來，催產(chǎn)素在其它生理過程中的作用也受到廣泛關(guān)注，包括調(diào)節(jié)體液平衡、血液滲透壓、心臟功能、骨密度、食欲及脂肪代謝、社會行為（例如交配、撫育后代）和認知（學(xué)習(xí)和記憶）等。另外，催產(chǎn)素水平與嚙齒類動物酒精、可卡因、鴉片等物質(zhì)的成癮性呈正相關(guān)，同時，它在人的心理和精神（例如自閉癥、焦慮癥、精神紊亂等）方面的調(diào)節(jié)作用也展現(xiàn)出廣泛的臨床應(yīng)用前景［4］。

2 催產(chǎn)素系統(tǒng)在體內(nèi)的分布及其生理功能

2.1 外周組織的催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體 外周組織的催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體主要分布于生殖器官，如女性的子宮、卵巢、黃體、胎盤和乳腺，男性的前列腺、陰莖、睪丸間質(zhì)細胞、萊迪希氏間質(zhì)細胞等。除了生殖器官，催產(chǎn)素系統(tǒng)也分布于外周的其它組織和器官，如人成骨細胞、血管內(nèi)皮細胞、氣管平滑肌細胞、視網(wǎng)膜、腎上腺髓質(zhì)、胸腺、胰腺、心臟和脂肪細胞等。

分娩過程中的子宮收縮刺激下丘腦釋放催產(chǎn)素，隨后催產(chǎn)素通過垂體釋放到外周血液中，與分布于子宮肌層細胞的催產(chǎn)素受體結(jié)合，激活鈣通道并促進肌漿網(wǎng)中鈣離子的釋放，促使子宮收縮［5］。同時催產(chǎn)素也可刺激乳腺上皮細胞，使其發(fā)生泌乳反應(yīng)。人工合成的催產(chǎn)素常用于臨床催產(chǎn)、促進泌乳和防止產(chǎn)后大出血。

妊娠期間的催產(chǎn)素水平與母體心血管系統(tǒng)密切相關(guān)。外周注射催產(chǎn)素會降低大鼠的平均動脈壓［6］，而中樞注射催產(chǎn)素能減少灌注大鼠的心臟收縮率，同時催產(chǎn)素受體拮抗劑能逆轉(zhuǎn)由催產(chǎn)素引起的心動過緩［7］。妊娠期間的催產(chǎn)素水平與骨細胞的生理活動也密切相關(guān)。由于催產(chǎn)素可迅速提高破骨細胞內(nèi)的鈣離子濃度，促進破骨細胞前體細胞的增殖［8］，因此妊娠期間催產(chǎn)素的增加也維持了母體的骨密度。也有研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素與催產(chǎn)素受體高表達于骨肉瘤細胞［9］，這為催產(chǎn)素系統(tǒng)應(yīng)用于骨癌的治療提供了理論依據(jù)。

催產(chǎn)素系統(tǒng)在胸腺和氣管平滑肌的分布對人的免疫功能和肺功能也有不可或缺的作用。催產(chǎn)素作為神經(jīng)垂體的自身抗原大量存在于胸腺上皮細胞中，參與T細胞的分化［2］。在人氣管平滑肌細胞中，催產(chǎn)素及其受體都可以與炎癥因子相互作用而參與肺部功能的調(diào)節(jié)。當(dāng)哮喘癥狀發(fā)作時，炎癥因子IL-13和TNF-α的釋放能引起催產(chǎn)素受體mRNA水平的升高［20］。因此，催產(chǎn)素系統(tǒng)在免疫疾病和肺部疾病的治療中也可能有重要作用。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體 催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nerve system，CNS）也有廣泛分布。CNS中的催產(chǎn)素主要是由下丘腦神經(jīng)元的室旁核和視上核的巨細胞合成，并投射到不同的腦區(qū)（包括神經(jīng)垂體的血管周圍、正中隆起、室周器官、穹窿下器官和松果體等），作用于中樞催產(chǎn)素受體網(wǎng)絡(luò)，也可通過垂體后葉（即神經(jīng)垂體系統(tǒng)）釋放到外周循環(huán)。

CNS的催產(chǎn)素水平與個體精神狀況和社會行為密切相關(guān)。目前認為，催產(chǎn)素是一種內(nèi)源性的抗精神病物質(zhì)。精神分裂癥患者腦脊液中催產(chǎn)素水平通常較低，過低的催產(chǎn)素會改變下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸對壓力的調(diào)控［10］，進而導(dǎo)致精神分裂癥患者在認知和社會行為方面的功能損傷。中樞給予催產(chǎn)素后，精神分裂癥患者的社會認知能力（心理基礎(chǔ)、社會記憶）明顯提高［11］。經(jīng)鼻吸入催產(chǎn)素 （24 IU）能引起皮質(zhì)醇的增加，從而減少社會壓力（如在公眾演講中的壓力）［12］。催產(chǎn)素受體缺陷可能與自閉癥有關(guān)，當(dāng)自閉癥患者經(jīng)鼻吸入催產(chǎn)素后，在模擬球類游戲中更善于和隊友合作，社交行為也更趨于合理化［13］。經(jīng)鼻吸入催產(chǎn)素還可以提高社會個體之間的信任，包括配偶和個體之間的交流和聯(lián)系等［2］。

催產(chǎn)素在CNS中的分布還包括視葉前區(qū)、腹側(cè)背蓋區(qū)、嗅球等，這些區(qū)域都參與調(diào)控動物筑巢和照顧幼代等母性行為。催產(chǎn)素受體敲除的♀鼠在性行為、生育能力上與正常鼠沒有區(qū)別，但其后代會因缺乏照顧而死亡［14］。人類嬰兒出生前，母親腦脊液中催產(chǎn)素水平增高，提升了母親對胎兒各種行為的敏感性，使之積極應(yīng)對［15］。

中樞催產(chǎn)素還參與了成癮性的調(diào)節(jié)。催產(chǎn)素給藥會削弱對嗎啡的耐受性、阻斷納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡戒斷、抑制內(nèi)源性阿片類藥物的耐受性等［16］。同時，中樞和外周給藥都可以阻斷酒精誘導(dǎo)的體溫下降、肌肉松弛和運動無力，并降低酒精的戒斷程度。一項鼻吸入催產(chǎn)素的臨床實驗表明，酒精成癮的病人主要通過催產(chǎn)素阻斷了它的階段治療。因此，普遍認為中樞催產(chǎn)素水平的提高會導(dǎo)致成癮性加強，并抑制戒斷的進行［4］。

2.3 外周與中樞系統(tǒng)中催產(chǎn)素系統(tǒng)的聯(lián)系 催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體在中樞和外周系統(tǒng)的聯(lián)系可以用分娩過程來解釋。孕期催產(chǎn)素受體在大腦和子宮中都有高水平的表達。分娩過程中，子宮頸的收縮會激活下丘腦的催產(chǎn)素受體，從而刺激中樞合成催產(chǎn)素，高水平的催產(chǎn)素通過垂體釋放到外周，作用于子宮，促進宮縮，宮縮進一步刺激中樞合成催產(chǎn)素，形成正反饋，在分娩過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［4］。

中樞和外周的催產(chǎn)素具有相對獨立的調(diào)控方式，由于血腦屏障的作用，血液中的催產(chǎn)素不能直接影響中樞。給藥途徑的不同使藥物所起作用也有很大的不同，外周給藥能減少和實驗相關(guān)的焦慮狀態(tài)，而中樞系統(tǒng)給藥則不能［17］。所以催產(chǎn)素系統(tǒng)在中樞和外周所起的作用既相互獨立又有聯(lián)系。

3 催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑的研究和應(yīng)用

盡管催產(chǎn)素及其類似物廣泛應(yīng)用于臨床產(chǎn)科，但其給藥途徑仍有很大的局限性?？诜o藥會發(fā)生首過效應(yīng)，外周靜脈給藥由于血腦屏障的限制，只能微量進入大腦。目前認為，通過鼻腔給藥時，大分子藥物可以繞過血腦屏障，通過嗅覺上皮細胞內(nèi)路口進入CNS，但其有效性仍具爭議［4］。

中樞給藥一般是通過視覺定位直接注射到大腦區(qū)域，但劑量和藥效的關(guān)系仍然不很明確。腦中高劑量注射催產(chǎn)素可經(jīng)毛細血管內(nèi)皮細胞間隙大量滲到外周器官，而在外周進行高劑量的靜脈注射也經(jīng)毛細血管內(nèi)皮細胞間隙少量滲入到大腦。大劑量催產(chǎn)素給藥不僅能引起一系列的心血管副作用，如引起低血壓、心動過速、心肌梗死等，也會給中樞神經(jīng)系統(tǒng)帶來非正常的刺激［18］，所以催產(chǎn)素給藥的劑量還有待進一步探討。

其它催產(chǎn)素系統(tǒng)激動劑和拮抗劑，及其單抗、多抗、RNA片段等具有相當(dāng)?shù)拈_發(fā)價值，但距離應(yīng)用仍有很長的路要走。另外，催產(chǎn)素受體也可特異性結(jié)合細胞毒物質(zhì)，如紫杉醇和部分放射性化合物［3］。這為將催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑用于表達催產(chǎn)素受體的腫瘤細胞的化療或細胞成像提供了理論基礎(chǔ)。由于催產(chǎn)素具有多種生理功能，因此，以其受體為靶標(biāo)，開發(fā)性能更優(yōu)越的新型催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑具有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用前景。

3.1 催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑的鑒定 目前評估催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑的方法包括體外實驗和體內(nèi)實驗。體外評估方法主要是經(jīng)典的配體與催產(chǎn)素受體親和力檢測，基于GPCR基本功能的鈣流測定以及利用熒光素酶報告系統(tǒng)測量催產(chǎn)素受體下游靶基因表達。體外實驗中常用的細胞有CHO細胞系（Chinese hamster ovary cell，中國倉鼠卵巢細胞）和 HEK293細胞系（human embryonic kidney cell，人胚腎細胞）。

配體與催產(chǎn)素受體的親和力檢測主要用催產(chǎn)素受體（并以V1a受體、V2受體為對照）轉(zhuǎn)染細胞，這些細胞的膜提取物即含有大量的催產(chǎn)素受體（或V1a受體 、V2受體）。將這些膜提取物與用放射性（如［3H］和［125I］）標(biāo)記的配體分子（一般是催產(chǎn)素）共孵育，使受體和已標(biāo)記的配體充分結(jié)合［19］。加入待測分子后，其與標(biāo)記的配體競爭結(jié)合受體（催產(chǎn)素受體或V1a受體 、V2受體對照），最后檢測放射性標(biāo)記的配體量，對比未加入競爭性結(jié)合小分子的樣品中放射性標(biāo)記的配體量，即得到待測分子與催產(chǎn)素受體的相對親和力，通常用IC50值（平衡抑制濃度，即待測化合物競爭結(jié)合一半標(biāo)記配體時的濃度）和Ki值（抑制常數(shù)，即標(biāo)記配體與競爭性結(jié)合待測分子的結(jié)合達到平衡時所需的濃度）來量化表示［3］。

作為GPCR家族的典型成員，催產(chǎn)素受體信號通路的激活可明顯提高細胞內(nèi)Ca2+濃度并促進肌醇三磷酸（inositol tri-phosphate，IP3）的合成。因此通常用待測小分子處理細胞后，測定胞內(nèi)Ca2+濃度和IP3合成的變化來評價待測分子是否具有催產(chǎn)素受體配體的功能。催產(chǎn)素受體的激活將引發(fā)下游基因表達的變化，因此也可利用催產(chǎn)素受體激活的轉(zhuǎn)錄報告基因如NFAT（nuclear factor of activated T cells）的表達來評價待測分子的激動劑或拮抗劑效果。另外，也有通過檢測來源于人、大鼠、狗的微粒體的固有清除率反映待測化合物的代謝率。

Huang等［20］利用健康人和哮喘患者的氣管平滑肌細胞進行體外實驗，證實了多肽、單抗、RNA片段等分子可以作為催產(chǎn)素系統(tǒng)拮抗劑而對相關(guān)免疫疾病和肺部疾病進行預(yù)防和治療，如哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）。

體內(nèi)評估催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑的方法主要指經(jīng)典的動物模型，如小鼠子宮收縮模型、大鼠催產(chǎn)實驗、小鼠痛經(jīng)模型［21］、小鼠 FPT模型（four-plate test，即四平皿測試）、PPI模型（prepulse inhibition of the acoustic startle reflex，即聲驚嚇反射的前脈沖抑制）、大鼠勃起實驗等。這些實驗中待測分子可以通過靜脈注射、視覺定位腦室注射、經(jīng)十二指腸插管等方式給藥。在小鼠子宮收縮模型中，Schwarz等通過監(jiān)測子宮收縮的壓力和次數(shù)，定量待測小分子催產(chǎn)素受體拮抗劑對子宮收縮的影響。而小鼠FPT模型和PPI模型常用于臨床前研究，如Rahman等［22］分別用FPT和PPI小鼠模型來評估檢測待測化合物對動物的抗焦慮水平和與精神分裂類似癥狀的影響。

Tab 1 Structures and properties of oxytocin receptor antagonists developed by ARS（applied research systems）Holding N.V.

3.2 肽類催產(chǎn)素受體配體 利用氨基酸替換法改造催產(chǎn)素已經(jīng)成為尋找新型催產(chǎn)素受體配體的捷徑。早在1977年，研究人員就發(fā)現(xiàn)用其它氨基酸替換催產(chǎn)素肽分子的第4、7位殘基可增強配體和催產(chǎn)素受體的識別能力［23］。20世紀90年代的研究又發(fā)現(xiàn)，在催產(chǎn)素／血管加壓素多肽的3、4、7、8位進行氨基酸替換或修飾獲得的催產(chǎn)素類似物可以改變其與催產(chǎn)素受體的親和力。

目前，臨床常用的人工合成催產(chǎn)素類似物有卡貝縮宮素（carbetocin，靜脈給藥）和馬來酸鹽馬來酸麥角新堿（ergometrine maleate）。其中，卡貝縮宮素是Ferring（輝凌制藥）在1992年通過氨基酸替代法研制出的第一個分娩誘導(dǎo)劑Carba-1-［4-FBzlGly7］doxytocin（Fig 1），是目前臨床中預(yù)防產(chǎn)后大出血最主要的藥物之一。催產(chǎn)素類似物在臨床上的應(yīng)用除產(chǎn)科外，還有報道于心血管疾病的治療，它可以通過減少脂肪形成、調(diào)節(jié)脂肪代謝、刺激心肌干細胞形成新的心肌細胞。Oxytocin-Gly-Lys-Arg（CAS號：90685-16-8；Chemical Abstracts Service，CAS）［24］目前已進入臨床前試驗，可能成為治療肥胖癥和心血管疾病的新藥。

3.3 非肽類催產(chǎn)素受體配體 非肽類小分子催產(chǎn)素受體配體以其分子性質(zhì)穩(wěn)定、合成簡便等優(yōu)勢，成為研究人員關(guān)注的重要領(lǐng)域。多家制藥公司的研發(fā)部門和其它研究機構(gòu)都在小分子催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑的合成、藥理作用方面獲得有價值的數(shù)據(jù)。

2002年，ARSHolding N.V.報道了一系列有催產(chǎn)素受體拮抗劑活性的吡咯烷化合物（如Tab 1和2）［25-26］。這些化合物的保守結(jié)構(gòu)主要由聯(lián)苯、二唑和噻二唑組成，聯(lián)苯基團是決定其化學(xué)性質(zhì)的主要因素。Tab 1中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ是Schwarz等通過低劑量給藥有效減少未孕大鼠宮縮而研制出的催產(chǎn)素受體拮抗劑。Tab 2中的催產(chǎn)素受體拮抗劑也能劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)催產(chǎn)素誘導(dǎo)的宮縮。體外實驗（Tab 1和2）證明，這些催產(chǎn)素受體拮抗劑具有良好的親和力（IC50幾乎都小于0.40μmol·L-1）。

2007年，惠氏公司發(fā)明的非肽類催產(chǎn)素受體激動劑Cpd A、Cpd B及其鹽酸鹽 ［WO02083680］［21］能逆轉(zhuǎn) MK-801（dizocilpine，卓西平）和 d-Amphetamin（D-安非他命類）引起的PPI缺陷。這表明催產(chǎn)素受體激動劑能夠作為臨床抗精神病藥。

Tab 2 Biological and chemical activities of the oxytocin receptor antagonists developed by ARS（applied research systems）Holding N.V.

4 總結(jié)與展望

催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體廣泛參與了體內(nèi)的生理過程，如通過調(diào)節(jié)鈣離子促進宮縮，通過線粒體-ATP-依賴鉀通道保護心臟，通過抗利尿效應(yīng)調(diào)節(jié)水平衡，通過刺激破骨細胞的形成來維持骨密度，通過親社會作用促進社會行為等。值得一提的是，催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體在CNS、心理和精神中的功能受到了廣泛關(guān)注，它不僅與精神分裂癥、自閉癥、藥物成癮、母子親近、社會焦慮紊亂有關(guān)，也在調(diào)控痛覺、學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮重要的作用。催產(chǎn)素及其類似物作為圍產(chǎn)期藥物已廣泛應(yīng)用到臨床中（如卡貝縮宮素），而具有改善和治療中樞系統(tǒng)疾病的藥物還處于臨床前期的試用階段。這為催產(chǎn)素受體激動劑和拮抗劑在臨床上治療神經(jīng)紊亂等疾病帶來了希望。

當(dāng)然，催產(chǎn)素與催產(chǎn)素受體在中樞和外周的廣泛分布及其功能的多樣性本身也是一把雙刃劍，這為研制特異性的針對某種催產(chǎn)素相關(guān)癥狀的藥物帶來了極大的挑戰(zhàn)。如何平衡催產(chǎn)素受體功能的多樣性和特異性將是我們面臨的新課題。

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