張銘慧，尹永強(qiáng)，康 毅，婁建石

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052；2.天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室，天津 300070）

心律失常是臨床上常見(jiàn)且對(duì)患者生活質(zhì)量和生命安全影響極大的心血管疾病。對(duì)于大多數(shù)心律失?；颊?，無(wú)論是預(yù)防還是治療，藥物都是主要的手段，但是很多抗心律失常藥物在治療心律失常的同時(shí)，又有誘發(fā)新的心律失常等不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，因此，我們必須以新的思路和途徑去尋找和發(fā)現(xiàn)療效高和毒副反應(yīng)小的抗心律失常藥。?；撬徭V（taurine magnesium coordination compound，TMCC）是我室采用高pH法，將含有受體原子的?；撬岷玩V離子螯合成了一種新的配合物，此配合物對(duì)多種原因引起的心律失常都具有防治效果，其對(duì)氯化鈣、烏頭堿、哇巴因、氯化銫、電刺激、腎上腺素等誘導(dǎo)的心律失常與觸發(fā)活動(dòng)有確切的防治效果［1-2］。細(xì)胞水平的研究也表明該配合物不僅對(duì)正常心肌細(xì)胞鈉、鉀、鈣離子通道均有影響［3-4］，而且能恢復(fù)烏頭堿和哇巴因誘發(fā)的鈉電流及鈣電流異常［5-7］，也能對(duì)抗缺氧／復(fù)氧損傷引起的內(nèi)向整流鉀電流及瞬時(shí)外向鉀電流的異常［8-9］，提示其可能具有廣泛的抗心律失常作用。缺血缺氧一段時(shí)間，心肌在重新恢復(fù)血液供應(yīng)后，心肌不一定都會(huì)恢復(fù)其正常功能和結(jié)構(gòu)，反而出現(xiàn)心肌細(xì)胞損傷加重的表現(xiàn)，即心肌缺血／再灌注損傷。心肌缺血／再灌注時(shí)，大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，引發(fā)觸發(fā)性心律失常，但目前尚未見(jiàn)TMCC對(duì)缺氧復(fù)氧所致異常鈣電流作用的報(bào)道，因此，本實(shí)驗(yàn)在大鼠心肌細(xì)胞缺氧／復(fù)氧損傷模型中觀察了TMCC對(duì)鈣離子通道的作用，以進(jìn)一步探討其抗心律失常作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1 .1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康成年Wistar大鼠，♂♀不拘，體質(zhì)量250～300 g，合格證號(hào)SCXK（京）2007-0001，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。

1.1 .2 藥品和試劑 HEPES、EGTA、Na2-ATP、Mg-ATP、膠原酶Ⅱ等購(gòu)自Sigma公司。TMCC由天津醫(yī)科大學(xué)化學(xué)教研室合成，溶于蒸餾水配成58 g·L-1母液，每次實(shí)驗(yàn)時(shí)，把母液溶于細(xì)胞外液中，配成實(shí)驗(yàn)所需濃度。

1.1 .3 主要儀器 膜片鉗儀，MuhiClamp 700B，USA；數(shù) -模轉(zhuǎn)換器，DigiData 1440A，USA；倒置顯微鏡，IX51，Japan；三維操縱儀，MP-225，USA；微電極拉制儀，P-97，USA；恒流泵，Peri-Star，臺(tái)灣；酸度計(jì)，PB-10，German；石英雙重純水蒸餾器，江蘇省金壇市正基儀器有限公司。

1.1.4 液體的制備 臺(tái)氏液（mmol·L-1）NaCl 136，KCl 5.4，MgCl21.0，NaH2PO40.33，HEPES 10，glucose 10，CaC121.8，用NaOH調(diào) pH至7.4。無(wú)鈣臺(tái)氏液除沒(méi)有CaC12外，其余成分與臺(tái)氏液相同。細(xì)胞保存液（KB液，mmol·L-1）：L-谷氨酸 70；?；撬?15，KCl 30，KH2PO410，MgCl20.5，EGTA 0.5，HEPES 10，glucose 10，用KOH調(diào)pH至7.35。鈣外液（mmol·L-1）：Tris-Cl 136，CsCl 5.4，MgCl21，CaCl22，HEPES 10，glucose 10，用 Tris-OH調(diào) pH至7.4。鈣內(nèi)液 （mmol· L-1）：CsOH 110，aspartate 110，CsCl 20，MgCl21，EGTA 10，HEPES 10，Mg-ATP 5，用CsOH調(diào)pH至7.2。以上液體在使用前均需充以純氧20 min以上。模擬鈣缺氧外液（mmol·L-1）：Tris-Cl 136，CsCl5.4，MgCl21，CaCl22，HEPES 10，用Tris-OH調(diào)pH至6.8，并充以100%N220min以上。

1.2 方法

1.2.1 單個(gè)大鼠心肌細(xì)胞的分離 25%的烏拉坦將麻醉大鼠，仰臥位固定于鼠臺(tái)上，迅速?gòu)膭ν幌录糸_(kāi)胸腔暴露心臟，從主動(dòng)脈根部離斷取出心臟置于4℃臺(tái)氏液中，去除脂肪及結(jié)締組織。將主動(dòng)脈逆行插管連接于Langendorff灌流裝置上。首先以無(wú)鈣臺(tái)氏液連續(xù)灌流5 min，待洗盡殘血，心臟停止跳動(dòng)后改用50 ml含15 mg膠原酶Ⅱ的無(wú)鈣臺(tái)氏液進(jìn)行循環(huán)灌流。隨著灌流的進(jìn)行，流出液變得黏稠，心肌的顏色逐漸變淺、透亮，心臟體積逐漸變大、松軟。此時(shí)將心臟自左心室分段取心室肌組織，置于裝有KB液的試管中，用吸管輕輕吹打，使之分散成單個(gè)細(xì)胞，置4℃冰箱穩(wěn)定2 h待用。所有液體均以純氧飽和，整個(gè)灌流系統(tǒng)溫度保持在37℃。

1.2.2 L-型鈣電流（ICa，L）的記錄 應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄單細(xì)胞離子電流。所用微電極用兩步拉制法制成，微電極充灌電極液后電阻在2～4 MΩ之間。電流信號(hào)經(jīng)MultiClamp700B膜片鉗放大器、DigiData 1440A數(shù)-模轉(zhuǎn)換器及Pclampex 10.0采集、貯存及分析。將細(xì)胞懸液置于1 ml浴槽中，待細(xì)胞自然貼壁后，用細(xì)胞外液進(jìn)行灌流，流速1ml·min-1。選用靜止、大小相近、紋理清晰的桿狀細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。待高阻封接形成后，進(jìn)行電極電容補(bǔ)償，負(fù)壓或高電壓脈沖破膜，補(bǔ)償膜電容、串聯(lián)電阻及漏電流，形成全細(xì)胞記錄方式，平衡5min，待電極內(nèi)液與細(xì)胞內(nèi)液交換充分后，進(jìn)行膜電流記錄。膜電流的大小以電流密度，即單位膜電容的膜電流表示。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)分組和造模 實(shí)驗(yàn)分為正常對(duì)照組、缺氧／復(fù)氧模型組（H／R）、100μmol·L-1TMCC+H／R組、200μmol·L-1TMCC+H／R組、400μmol·L-1TMCC+H／R組、24.24μmol·L-1amiodarone+H／R組。將分離的細(xì)胞置于槽中，待貼壁后，先用記錄鈣通道電流的正常細(xì)胞外液進(jìn)行灌流（流速1 ml·min-1），封接形成全細(xì)胞記錄模式后，平衡5 min，待電極內(nèi)液與細(xì)胞內(nèi)液交換充分后，進(jìn)行膜電流記錄，此為正常細(xì)胞鈣電流；然后用記錄鈣通道電流的模擬缺氧細(xì)胞外液沖洗替換原浴槽中的正常外液，15 min后再以正常復(fù)氧外液沖洗替換掉模擬缺氧外液，5 min后記錄即為缺氧／復(fù)氧組鈣電流；TMCC組和胺碘酮組分別在正常有氧鈣外液中加入不同濃度TMCC和胺碘酮。記錄ICa，L時(shí)細(xì)胞外液中用Tris-Cl代替NaCl，細(xì)胞內(nèi)外液中均用CsCl代替KCl以排除鈉電流和鉀電流的影響。形成全細(xì)胞構(gòu)型后，在電壓鉗模式下記錄電流。將鉗制電位固定于-40 mV，指令電壓從-40 mV以10 mV為步階逐步階躍至+60 mV，脈沖持續(xù)時(shí)間150 ms，可記錄到大鼠心室肌細(xì)胞的ICa，L電流，見(jiàn)Fig 1。

Fig 1 Changes of I Ca，L currents after TMCC and am iodarone adm inistration during hypoxia-reoxygenation in rat ventricular cardiomyocytesA：Control；B：H／R；C：100μmol·L-1 TMCC+H／R；D：200 μmol·L-1 TMCC+H／R；E：400μmol·L-1 TMCC+H／R；F：24.24μmol·L-1 amiodarone+H／R.

1.3 數(shù)據(jù)處理 實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)以表示，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，單因素方差分析給藥組與對(duì)照組間的差異顯著性。

2 結(jié)果

2．1 TMCC、胺碘酮對(duì)大鼠心肌細(xì)胞缺氧／復(fù)氧損傷模型鈣離子通道電流的影響 形成全細(xì)胞構(gòu)型后，在電壓鉗模式下記錄電流。鉗制電位固定于-40 mV，指令電壓從-40 mV以10 mV為步階逐步階躍至+60 mV。各濃度TMCC及胺碘酮作用后鈣電流峰值變化見(jiàn)Fig 2A。結(jié)果表明，與正常對(duì)照組相比，缺氧／復(fù)氧使鈣電流明顯增大（n＝6，P＜0.01），TMCC（200、400μmol·L-1）能部分恢復(fù)缺氧／復(fù)氧損傷引起的鈣電流增大（n＝6，P＜0.01），且呈濃度依賴(lài)性。胺碘酮也使增大的鈣電流減小，其作用與400μmol·L-1TMCC相當(dāng)。以峰電流對(duì)膜電位作圖得到電流-電壓（I-V）曲線(xiàn)，可以看出缺氧／復(fù)氧使鈣電流增大，I-V曲線(xiàn)下移。TMCC（100，200、400μmol·L-1）和胺碘酮能部分恢復(fù)缺氧／復(fù)氧損傷引起的鈣電流增大，使I-V曲線(xiàn)上移。曲線(xiàn)無(wú)平行移動(dòng)，基本不改變曲線(xiàn)的形狀。TMCC（100、200、400μmol·L-1）及胺碘酮對(duì)缺氧／復(fù)氧損傷模型ICa，L電流-電壓曲線(xiàn)的影響見(jiàn)Fig 2B。

Fig 2 Effects of TMCC and am iodarone on I Ca，L in rat ventricular m yocardiocytes during hypoxia-reoxygenationA：I Ca，L peak；B：I-V curve.*P＜0.05，**P＜0.01 vs control；ΔΔP＜0.01 vs H／R group.

2．2 TMCC、胺碘酮對(duì)大鼠心肌細(xì)胞缺氧／復(fù)氧損傷模型鈣離子通道穩(wěn)態(tài)激活動(dòng)力學(xué)的影響 將ICa，L電流-電壓（I-V）曲線(xiàn)的結(jié)果轉(zhuǎn)化為膜電導(dǎo)（G），對(duì)條件刺激電壓作圖，然后采用Boltzman方程G／Gmax＝1／［1+exp（V-V1／2）／K］進(jìn)行擬合，得到 ICa，L穩(wěn)態(tài)激活曲線(xiàn)。式中Gmax為最大膜電導(dǎo)，V1／2為半數(shù)激活電壓，K為斜率參數(shù)。各濃度TMCC及胺碘酮作用后鈣通道半數(shù)激活電位及K值變化見(jiàn)Fig 3A。結(jié)果表明：與正常對(duì)照組相比，缺氧／復(fù)氧使半數(shù)激活電壓明顯升高，激活曲線(xiàn)左移，激活加快。TMCC（200、400μmol·L-1）和胺碘酮（24.24μmol·L-1）可使增大的半數(shù)激活電位降低，恢復(fù)左移的激活曲線(xiàn)，使激活減慢。TMCC（100、200、400μmol·L-1）及胺碘酮對(duì)缺氧／復(fù)氧損傷模型ICa，L穩(wěn)態(tài)激活曲線(xiàn)的影響見(jiàn)Fig 3B。

Fig 3 Effects of TMCC and am iodarone on I Ca，L steady-state activation kinetics in rat ventricular m yocardiocytes during hypoxiareoxygenationA：Half activation potential and K；B：Steady-state activation curve.*P＜0.05，**P＜0.01 vs control；ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01 vs H／R group.

2．3 TMCC、胺碘酮對(duì)大鼠心肌細(xì)胞缺氧／復(fù)氧損傷模型鈣離子通道穩(wěn)態(tài)失活動(dòng)力學(xué)的影響 采用雙脈沖刺激法測(cè)定ICa，L的失活曲線(xiàn)。鉗制電壓-40 mV施予1000 ms，階躍10mV，-40～20 mV系列條件脈沖刺激，在每一條件脈沖后緊跟一固定去極化至0 mV，150 ms的測(cè)試脈沖。以電流的相對(duì)值（I／Imax）對(duì)條件脈沖電壓作圖，得出 ICa，L的失活曲線(xiàn)。依 Boltzman方程 I／Imax＝1／［1+exp（V-V1／2）／K］進(jìn)行擬合。式中Imax為最大膜電流，V1／2為半數(shù)失活電壓，K為斜率參數(shù)。各濃度TMCC及胺碘酮作用后鈣通道半數(shù)失活電位及K值變化見(jiàn)Fig 4A。結(jié)果表明：與正常對(duì)照組相比，缺氧／復(fù)氧使半數(shù)失活電壓明顯減小，失活曲線(xiàn)右移，失活減慢。TMCC（200、400μmol·L-1）和胺碘酮（24.24μmol·L-1）可使減小的半數(shù)失活電位增大，恢復(fù)右移的失活曲線(xiàn)，使失活加快。TMCC 100、200、400μmol·L-1及胺碘酮對(duì)缺氧／復(fù)氧損傷模型ICa，L穩(wěn)態(tài)失活曲線(xiàn)的影響見(jiàn)Fig 4B。

Fig 4 Effects of TMCC and am iodarone on I Ca，L steady-state inactivation kinetics in rat ventricular myocardiocytes during hypoxiareoxygenation）A：Half inactivation potential and K；B：Steady-state inactivation curve.*P＜0.05，**P＜0.01 vs control；ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01 vs H／R group.

3 討論

心臟鈣通道功能直接影響到心肌電興奮的傳導(dǎo)及收縮功能，它往往是抗心律失常及抗心力衰竭藥物的作用對(duì)象。以往有報(bào)道表明，缺血10 min后再灌注時(shí)，缺血心室肌細(xì)胞膜上離子通道電生理學(xué)特性的改變與單純心肌缺血時(shí)相似［10］，易誘發(fā)折返性心律失常［11］；缺血30 min后再灌注時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈉離子增多，激活鈉-鈣交換電流，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而誘發(fā)觸發(fā)電活動(dòng)，使心臟易發(fā)生觸發(fā)機(jī)制介導(dǎo)的心律失常［12］。也有文獻(xiàn)報(bào)道［13］，模擬缺血液灌流10、20 min，使鈣電流峰值增大，繼以正常電極外液灌流10、20 min后，鈣電流將會(huì)進(jìn)一步增大。本實(shí)驗(yàn)選用缺氧15 min后復(fù)氧，結(jié)果顯示，缺氧使鈣電流增加，復(fù)氧使其進(jìn)一步增大，恢復(fù)再灌注后ICa，L的進(jìn)一步增大不僅在組織學(xué)上加重心肌損傷，在電生理上也易產(chǎn)生后除極電位，從而使再灌注觸發(fā)活性發(fā)生率上升，形成再灌注心律失常。

Satoh等［14-15］研究發(fā)現(xiàn)，在鈣超載時(shí)牛磺酸對(duì)兔的竇房結(jié)細(xì)胞自發(fā)性活動(dòng)能明顯抑制，但若不連續(xù)給予牛磺酸則容易引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，另外，在低鈣和鈣超載情況下，牛磺酸都可能呈現(xiàn)心肌保護(hù)作用。鎂離子也可通過(guò)影響通道的動(dòng)力學(xué)［16］對(duì)L-型鈣通道起拮抗作用，它是一個(gè)廣譜抗心律失常藥。?；撬徭V配合物作為一種可行的新型治療藥物，其抗心律失常作用優(yōu)于?；撬崤c鎂劑單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)室前期研究證明其對(duì)大鼠正常心室肌細(xì)胞ICa，L有雙向的調(diào)節(jié)作用，即低濃度時(shí)呈現(xiàn)一定的抑制作用，而高濃度則呈現(xiàn)促進(jìn)作用。本實(shí)驗(yàn)中，TMCC對(duì)缺氧／復(fù)氧損傷引起的鈣電流增大不但沒(méi)有加劇，反而有濃度依賴(lài)性的恢復(fù)，提示TMCC不但不會(huì)引起鈣超載的加重，反而會(huì)對(duì)抗缺氧／復(fù)氧損傷引起的鈣內(nèi)流增加，因此推斷TMCC可能具有一定的對(duì)抗心肌缺血／再灌注損傷的作用，這一現(xiàn)象也提示TMCC的作用可能與鈣通道的狀態(tài)有關(guān)，即在鈣通道過(guò)度抑制時(shí)表現(xiàn)為促進(jìn)作用，而在鈣通道過(guò)度興奮時(shí)表現(xiàn)為抑制作用，它能夠使失衡的鈣離子通道狀態(tài)恢復(fù)或接近原有的平衡狀態(tài)，有利于在治療心律失常的同時(shí)減少致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，滿(mǎn)足最佳靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)對(duì)抗心律失常藥物的要求。

L-型鈣通道在缺血／再灌注誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣超載早期形成中起主要作用，一旦細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷持續(xù)增加，就會(huì)破壞膜的正常通透功能，導(dǎo)致Na+／Ca2+交換激增，引起由Na+／Ca2+交換主導(dǎo)鈣超載的進(jìn)一步發(fā)生，而TMCC對(duì)其是否起作用尚需在以后的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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