劉為英，高沁怡，李亞明，李玉格

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 超聲科，遼寧 沈陽110001）

近年來甲狀腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢，已成為臨床較常見惡性腫瘤之一。常無明顯臨床癥狀，多為意外發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)。隨著高分辨率超聲的普及，甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率明顯增加，其發(fā)病率可達67%，并且呈年輕化、逐年上升趨勢［1］。但甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率僅為4%左右，只有惡性或有壓迫癥狀者需行手術(shù)治療，而大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)僅需臨床定期隨訪觀察。因此準(zhǔn)確判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)對治療至關(guān)重要。目前，高分辨超聲已成為甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢測手段，具有敏感性高，準(zhǔn)確性大的優(yōu)點，但超聲的診斷符合率明顯受操作者技術(shù)經(jīng)驗的影響，且僅能根據(jù)結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)特點進行診斷，對于形態(tài)學(xué)變化不典型者難以診斷（如甲狀腺濾泡狀癌），常常需要進一步的核素顯像。但普通甲狀腺核素掃描作為判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的方法，其靈敏度、特異性仍不理想。近年來越來越多的研究證實，術(shù)前血清促甲狀腺激素（TSH）水平，可作為判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的重要指標(biāo)［2］，但也有學(xué)者認為血清TSH的升高與結(jié)節(jié)良惡性無相關(guān)性［3］。雖然甲狀腺結(jié)節(jié)的檢查方法很多，但仍不能滿足臨床對甲狀腺結(jié)節(jié)定性的需要。本文根據(jù)89例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床及病理資料，探討術(shù)前甲狀腺核素顯像，并結(jié)合TSH水平及超聲在判斷結(jié)節(jié)良惡性中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 病人資料

回顧性分析2012年1月至2012年12月期間來診的89例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，女74例，男15例。年齡16～85歲，平均年齡49.3±13.1歲。經(jīng)手術(shù)病理證實為良性者59例，惡性者30例（其中乳頭狀癌21例，微小乳頭狀癌6例，濾泡狀癌2例，未分化癌1例）。89例中15例為單發(fā)結(jié)節(jié)、74例為多發(fā)結(jié)節(jié)，共141個結(jié)節(jié)，良性結(jié)節(jié)106個，惡性結(jié)節(jié)35個。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

選擇經(jīng)超聲證實的最大徑大于1 c m的結(jié)節(jié)患者，均無甲狀腺素片抑制甲狀腺激素治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）最大直徑小于1 c m的結(jié)節(jié)；2）短期內(nèi)并發(fā)亞甲炎，甲狀腺核素顯像顯影不良者；3）既往有甲狀腺癌病史者。

1.3 甲狀腺顯像

顯像劑為99TcmO4－，由原子高科股份有限公司提供，顯像儀器為德國Siemens ECA M 雙探頭SPECT儀，探頭配置低能高分辨率準(zhǔn)直器。經(jīng)肘靜脈注射99TcmO4－101～185 MBq（3～5 mCi），頸部充分伸展，以充分暴露甲狀腺，窗寬20%，矩陣128×128，每貞采集300 K計數(shù)。由兩名有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師共同閱片，按結(jié)節(jié)處顯像劑高于、等于、低于周圍正常甲狀腺組織，或無顯像劑分布，分別判為熱結(jié)節(jié)、溫結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)、冷結(jié)節(jié)。顯像為涼結(jié)節(jié)或冷結(jié)節(jié)時認為可疑惡性。

1.4 超聲顯像

顯像儀器為麥迪遜公司生產(chǎn)的V20，或東芝公司生產(chǎn)的Aplio 80或Aplio 680，線陣探頭頻率均為8 MHz?；颊邿o需特殊準(zhǔn)備，取仰臥體位，頸后墊枕，呈頭低頸高位，對甲狀腺進行橫斷、縱斷及多切面掃描。

診斷可疑惡性的標(biāo)準(zhǔn)為：（1）實性低回聲結(jié)節(jié)；（2）結(jié)節(jié)內(nèi)血流豐富（TSH 正常情況下）；（3）結(jié)節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則，暈圈缺如；（4）微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化；（5）伴有頸部淋巴結(jié)超聲影像異常。同時符合以上特征越多，認為惡性可能性越大。

1.5 血清TSH檢測

采用美國雅培i-2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及美國雅培公司提供的配套的試劑盒，檢測血清 TSH（TSH 正常值范圍0.35～4.94 mI U／L）、FT3、FT4，所有結(jié)果均為患者術(shù)前1個月內(nèi)檢測，分析TSH在判斷結(jié)節(jié)良惡性中的意義。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；多個樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，進行率的比較采用X2檢驗，多個樣本率的比較用X2分割法，p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以ROC曲線分析評價血清TSH診斷效能，并尋找TSH診斷甲狀腺癌的最佳界值。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺核素顯像及超聲診斷

2.1.1 甲狀腺核素顯像

熱結(jié)節(jié)、溫結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)、冷結(jié)節(jié)各組惡性率有逐漸升高趨勢（X2＝7.865，P＝0.049）。進一步統(tǒng)計，冷結(jié)節(jié)惡性率高于熱結(jié)節(jié)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（X2＝6.705，P＝0.009）。其余各組結(jié)節(jié)間惡性率無統(tǒng)計學(xué)差異（均為P＞0.05）（見表1）。甲狀腺核素顯像診斷甲狀腺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確率分別為 62.9% （22／35）、43.4%（46／106）、48.2%（68／141）。微小乳頭狀癌的83.3%（5例）為溫結(jié)節(jié)，16.7%（1例）為涼結(jié)節(jié)，熱結(jié)節(jié)及冷結(jié)節(jié)內(nèi)無微小癌分布。

2.1.2 超聲診斷

超聲診斷甲狀腺癌中，超聲診斷為良性結(jié)節(jié)時惡性率為6.5%，診斷為可疑惡性結(jié)節(jié)時惡性率為84.8%，靈敏度80.0%、特異性95.2%，準(zhǔn)確性91.5%。實性結(jié)節(jié)惡性率為36.2%（34／94），囊實性結(jié)節(jié)惡性率為2.4%（1／41），囊性結(jié)節(jié)惡性率為0%（0／6）。5例假陽性均為實性結(jié)節(jié)；7例假陰性中，6例為實性結(jié)節(jié)，1例為囊實性結(jié)節(jié)。

表1 不同功能結(jié)節(jié)惡性率的比較Table 1The compareration of the malignant rate of different f unctional nodule

2.1.3 核素顯像與超聲聯(lián)合

核素顯像聯(lián)合超聲發(fā)現(xiàn)，溫結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)、冷結(jié)節(jié)各組中，實性組均較囊實性組惡性率高（X2＝8.095、4.510、8.571，均為p＜0.05），熱結(jié)節(jié)中實性組與囊實性組惡性率無顯著差異（X2＝1.706，P＞0.05）（見表2）。所有6例囊性結(jié)節(jié)均為良性，其中4例冷結(jié)節(jié)，2例涼結(jié)節(jié)。

表2 超聲、核素顯像及病理檢查結(jié)果Table 2The result of ultrasonography，SPECT and payhology

2.2 血清TSH診斷

惡性組TSH水平較良性組高，分別為（1.68±1.42）mI U／L 和（1.10±1.14）mI U／L，t ＝－1.995，P＝0.049），兩組間 FT3、FT4水平無統(tǒng)計學(xué)差異（統(tǒng)計結(jié)果分別為t＝－0.928，P＝0.355；t＝－0.222，P＝0.770）；血清TSH 水平低于正常、正常、高于正常組中，惡性率依次升高（X2＝8.750，P＝0.013）（見表3）。

血清TSH診斷甲狀腺癌的ROC曲線示于圖1。血清TSH在全部甲狀腺結(jié)節(jié)中診斷甲狀腺癌的ROC曲線下面積為0.640（P＝0.031），診斷甲狀腺癌的最佳界值為0.535 mIU／L，靈敏度為90.0%，但特異性為40.7%，提示單獨應(yīng)用TSH診斷甲狀腺癌準(zhǔn)確度較低（圖1a）。血清TSH在實性甲狀腺結(jié)節(jié)中診斷甲狀腺癌的ROC曲線下面積為0.676（P＝0.005），診斷甲狀腺癌的最佳界值為0.535 mIU／L，靈敏度為93.9%，但特異性僅為41.7%，單獨應(yīng)用TSH診斷實性結(jié)節(jié)中甲狀腺癌準(zhǔn)確度較低（圖1b）。

表3 不同TSH水平惡性率的比較Table 3The compareration of the malignant rate of different TSH level

圖1 血清TSH診斷甲狀腺癌的ROC曲線Fig.1The receiver operater characteristic curve in diagnosising thyr oid cancer with TSH

2.3 甲狀腺顯像聯(lián)合TSH及超聲診斷

甲狀腺顯像熱結(jié)節(jié)、溫結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)、冷結(jié)節(jié)四組中血清TSH水平依次升高（F＝3.617，P＝0.015）（見圖2）。

冷結(jié)節(jié)中惡性組血清TSH水平較良性組高（t＝－2.883，P＝0.013）。其余各組內(nèi)良、惡性組間血清TSH水平無統(tǒng)計學(xué)差異（均為P＞0.05）（見表4）。

冷結(jié)節(jié)中，TSH診斷甲狀腺癌的ROC曲線下面積為0.809，準(zhǔn)確度中等（P＝0.003），診斷甲狀腺癌的最佳TSH界值為1.695 mIU／L，靈敏度為83.8%，特異性為77.3%（見圖3a）；實性冷結(jié)節(jié)中，TSH診斷甲狀腺癌的ROC曲線下面積為0.935，準(zhǔn)確度較高（P＝0.001），診斷甲狀腺癌的最佳TSH界值為1.675 mIU／L，靈敏度為83.3%，特異性為100%（見圖3b）。

圖2 血清TSH與甲狀腺SPECT比較的相關(guān)圖Fig.2The TSH level in different f unctional nodules

表4 甲狀腺SPECT、血清TSH水平及病理診斷Table 4The result of SPECT，ser um TSH level and payhology

圖3 核素顯像、超聲及TSH診斷甲狀腺癌的ROC曲線Fig.3The receiver operater characteristic curve in diagnosising thyr oid cancer with SPECT，ultr asonography and TSH

3 討論

3.1 甲狀腺核素顯像

核素顯像利用甲狀腺組織能夠選擇性攝取和濃聚碘離子類似物99TcmO4－，反應(yīng)甲狀腺的功能狀態(tài)。本組病例中隨結(jié)節(jié)功能的降低，結(jié)節(jié)的惡性率越大，與文獻［5］報道一致。診斷甲狀腺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確率分別為62.9%、43.4%、48.2%，診斷效能欠佳。另外，本組病例中溫結(jié)節(jié)假陰性率較高，其原因可能為：結(jié)節(jié)內(nèi)伴發(fā)微小癌者結(jié)節(jié)功能降低不明顯，并且受核素顯像分辨率限制所致。本組研究中83.3%結(jié)節(jié)內(nèi)伴發(fā)微小癌顯像為溫結(jié)節(jié)，然而尸檢發(fā)現(xiàn)無癥狀的甲狀腺乳頭狀微小癌（癌變體積＜1 c m）的發(fā)生率一般為6% ～11%，因此大部分乳頭狀微小癌不具有臨床意義［6－7］。本研究病例中微小癌發(fā)病率為4.2%，除外微小癌影響，溫結(jié)節(jié)仍有18.9%惡性率，可能原因為：1）結(jié)節(jié)分化程度高，功能降低不明顯。為減少假陰性，可采用針孔型準(zhǔn)直器行甲狀腺顯像；2）結(jié)節(jié)位置偏后，功能降低結(jié)節(jié)被同一矢狀面上功能正常的甲狀腺組織所掩蓋。對此，可進一步行SPECT斷層顯像。

3.2 甲狀腺核素顯像聯(lián)合超聲

目前高分辨率超聲和彩色多普勒超聲檢查可提供甲狀腺結(jié)節(jié)的位置、大小、聲像圖特點信息，可發(fā)現(xiàn)直徑0.3 c m的微小結(jié)節(jié)。根據(jù)其聲像學(xué)特點及腫塊內(nèi)部和周邊血流狀態(tài)而判定其良惡性。但目前超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。有研究認為實性低回聲、微鈣化、結(jié)節(jié)內(nèi)血流豐富、邊界不規(guī)則等特征與甲狀腺癌相關(guān)［8－9］，低回聲診斷甲狀腺癌的敏感性為75%，特異性61%～83%。但Gonzalez-Gonzales研究認為結(jié)節(jié)微鈣化是唯一與甲狀腺癌密切相關(guān)的超聲學(xué)特征［10］。本組研究診斷甲狀腺癌標(biāo)準(zhǔn)采用我國2012年《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南（暫行本）》標(biāo)準(zhǔn)。本例中超聲診斷甲狀腺癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性均較高。

由于超聲的診斷符合率明顯受操作者技術(shù)經(jīng)驗的主觀因素影響，且僅能根據(jù)結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)特點進行診斷，對于形態(tài)學(xué)變化不典型者難以診斷（如甲狀腺濾泡狀癌），需要進一步結(jié)合核素功能學(xué)顯像，綜合判斷。有研究認為在涼、冷結(jié)節(jié)中約45%～50%為良性囊性病變［11］。本研究中實性涼、冷結(jié)節(jié)惡性率顯著高于其囊性結(jié)節(jié)惡性率（P＞0.05），實性涼、冷結(jié)節(jié)中惡性率達40%，與文獻報道47.9%相似［12］，尤其實性冷結(jié)節(jié)惡性率達57.1%，應(yīng)引起臨床高度重視。為提高診斷的準(zhǔn)確性，可利用99Tcm-MIBI顯像較高的陰性預(yù)測值［13］，對實性涼、冷結(jié)節(jié)進一步行99Tc-MIBI顯像，必要時行細針穿刺檢查。

3.3 血清TSH水平

本研究中惡性組血清TSH水平高于良性組，而兩組內(nèi)FT3、FT4水平無統(tǒng)計學(xué)差異，可以認為血清TSH水平可作為判定甲狀腺結(jié)節(jié)患者腫瘤良惡性的重要指標(biāo)。與多篇文獻報道一致，甚至有研究認為血清TSH水平是甲狀腺癌惡性程度的重要指標(biāo)［14－15］。可能與長期的TSH刺激能促使甲狀腺增生，形成結(jié)節(jié)和癌變有關(guān)。有實驗證明TSH參與了甲狀腺癌的發(fā)展過程：在乏碘喂養(yǎng)的小鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，TSH過度刺激甲狀腺組織增生，最終發(fā)展為甲狀腺癌［16］；在被導(dǎo)入Braf基因的老鼠中，TSH水平較高者發(fā)展為甲狀腺癌的潛伏期更短［17］。

然而本研究中TSH在全部結(jié)節(jié)中診斷甲狀腺癌的ROC曲線下面積僅為0.640，靈敏度、特異性分別為90.0%、40.7%；在全部實性結(jié)節(jié)中診斷甲狀腺癌的ROC曲線下面積僅為0.676，靈敏度、特異性分別為93.9%、41.7%。提示TSH無論在全部甲狀腺結(jié)節(jié)中還是在所有實性結(jié)節(jié)中診斷甲狀腺癌準(zhǔn)確度均較低，臨床實際應(yīng)用意義較小。也有部分學(xué)者認為血清TSH水平與甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性無顯著相關(guān)［18］。

3.4 甲狀腺核素顯像聯(lián)合血清TSH及超聲診斷

聯(lián)合甲狀腺核素顯像與血清TSH水平發(fā)現(xiàn)，僅冷結(jié)節(jié)組TSH水平的升高與結(jié)節(jié)的惡變相關(guān)，熱結(jié)節(jié)、溫結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)的良惡性與TSH無相關(guān)性。冷結(jié)節(jié)中，TSH診斷甲狀腺癌的曲線下面積為0.809，診斷甲狀腺癌的最佳TSH界值為1.695 mIU／L，靈敏度、特異性分別為83.8%、77.3%，獲得中等診斷效能，顯著提高了TSH診斷甲狀腺癌的效能。

結(jié)合超聲發(fā)現(xiàn)，排除囊性、囊實性冷結(jié)節(jié)后，實性冷結(jié)節(jié)中，TSH診斷甲狀腺癌的曲線下面積為0.935，診斷甲狀腺癌的最佳TSH界值為1.675 mIU／L，靈敏度、特異性分別為83.3% 、100%，獲得較高診斷效能，進一步提高了TSH診斷甲狀腺癌的效能。可能由于囊性、囊實性冷結(jié)節(jié)影響了甲狀腺功能，導(dǎo)致反饋性TSH水平升高，因此囊性、囊實性冷結(jié)節(jié)中TSH水平的升高多與甲狀腺癌無顯著相關(guān)。

目前有學(xué)者將甲狀腺結(jié)節(jié)分為三類，將涼結(jié)節(jié)歸于冷結(jié)節(jié)，本研究中冷結(jié)節(jié)較涼結(jié)節(jié)的惡性可能性更大，但無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與樣本量較小有關(guān)，尤其本研究發(fā)現(xiàn)冷結(jié)節(jié)良惡性與TSH水平顯著相關(guān)，故臨床有必要將兩種結(jié)節(jié)區(qū)別對待。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管絕大部分冷結(jié)節(jié)血清TSH仍處于正常水平，但血清TSH越高，越有可能為冷結(jié)節(jié)。

本研究為回顧性資料分析，血清TSH與冷結(jié)節(jié)良惡性的顯著相關(guān)性還需大樣本前瞻性研究進一步證實；另外，本研究中包括橋本甲狀腺結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫結(jié)節(jié)、腺瘤結(jié)節(jié)、甲狀腺癌合并橋本病等病理類型，樣本量限制，未對結(jié)節(jié)的病因進行分類研究。

4 小結(jié)

血清TSH水平可作為鑒別良惡性的重要指標(biāo)，尤其實性冷結(jié)節(jié)TSH水平的升高與甲狀腺癌顯著相關(guān)。當(dāng)結(jié)節(jié)超聲特點不典型或操作者難以診斷時，甲狀腺SPECT、超聲顯像及血清TSH水平三者聯(lián)合可顯著提高診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性。

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