王 春，魏 偉

（安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥 230032）

白芍總苷（total glucosides of paeony，TGP）是從芍藥根部提取的有效部位，成分主要包括芍藥苷（paeoniflorin，Pae，見Fig 1）、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷等。TGP有良好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用［1］，因此上世紀(jì)80年代初至90年代末，國內(nèi)學(xué)者將TGP開發(fā)成用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的抗炎免疫調(diào)節(jié)藥，產(chǎn)生了重要的經(jīng)濟(jì)社會效益。臨床用藥實(shí)踐表明，TGP治療RA效果肯定，能明顯緩解病人關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能；長期用藥不良反應(yīng)較少，耐受性較好；但起效較為緩慢。Pae是TGP主要活性成分，也具有良好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性［2］。研究發(fā)現(xiàn)［3］，Pae口服絕對生物利用度約為 3% ～4%，提示TGP起效緩慢可能與Pae口服吸收較差存在一定關(guān)系。基于藥物生物活性發(fā)揮與其藥動學(xué)過程密切相關(guān)，故本文參考近年來相關(guān)文獻(xiàn)，簡述Pae的藥代動力學(xué)過程，并就一些存在的問題做一初步探討。

1 Pae藥代動力學(xué)過程

1.1 吸收 1995年 Takeda等［3］報(bào)道 Pae口服吸收較差，其絕對生物利用度約為3%～4%（Tab 1）；在體腸吸收結(jié)果表明［4］：Pae在整個(gè)小腸均有吸收，無特征性吸收部位；各個(gè)腸段之間吸收滲透率大小和吸收速率近似相同；吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散。近年來研究證實(shí)，Pae吸收較差主要與腸首過效應(yīng)、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體外排蛋白和理化性質(zhì)有關(guān)。首先，芍藥甘草湯［5］（劑量相當(dāng)于 Pae 25 mg·kg－1）灌胃大鼠后，血漿 Pae和代謝產(chǎn)物芍藥代謝素-I（paeonimetabolin-I，PM-I）血藥濃度峰值（Cmax）分別為 0.21 mg·L－1和 2.05 mg·L－1，同時(shí)PM-I藥時(shí)曲線下面積（AUC）約為前者30倍，但與抗菌藥氧氟沙星或阿莫西林＋甲硝唑聯(lián)合運(yùn)用后，PM-I Cmax分別下降至 0.25 mg·L－1和 0.04 mg·L－1，而 Pae Cmax則分別上升至0.59 mg·L－1和 0.95 mg·L－1。此外研究還發(fā)現(xiàn)白芍煎劑［6］（劑量相當(dāng)于 Pae 110 mg·kg－1）灌胃大鼠，Pae另一代謝產(chǎn)物芍藥苷元（paeoniflorgenin，PG）在血漿中Cmax高達(dá)8 mg·L－1（Tab 1），而在同等分析條件下卻無法檢測出原型藥Pae。在此基礎(chǔ)上，Liu等［7］進(jìn)一步證實(shí)，Pae可在腸道被糖苷酶降解成 PG。值得一提的是，PM-I［5］和 PG［6］血藥達(dá)峰時(shí)間（Tmax）分別為3.0 h和10 min（Tab 1），提示 Pae口服后主要以PM-I和PG代謝物形式進(jìn)行吸收。其次，Pae［8－9］是藥物外排蛋白P糖蛋白（p-glycoprotein，p-gp）的作用底物。p-gp抑制劑維拉帕米、奎尼丁和具有抑制p-gp活性的藥用輔料（如吐溫80）與Pae聯(lián)合給藥后，均可提高Pae在腸道吸收。再次，Pae親水性較強(qiáng)，親脂性較弱，跨膜吸收能力較弱。通過去除Pae結(jié)構(gòu)中親水性吡喃糖獲得的PG滲透結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞膜能力是Pae的48倍［7］，同樣增加脂溶性化學(xué)基團(tuán)獲得的Pae脂肪族酯化物［10］和芳香族酯化物體外跨Caco-2細(xì)胞膜吸收能力明顯強(qiáng)于Pae。整體實(shí)驗(yàn)上，研究［11］證實(shí)，Pae-磺酸鹽的苯甲酸酯（劑量110 mg·kg－1）灌胃小鼠AUC均值為 1343.8 mg·min·L－1，而 Pae-磺酸鹽和 Pae AUC均值分別為 478.5 mg·min·L－1和 615.7 mg·min·L－1，提示Pae脂溶性較低是制約其口服吸收影響因素之一。

1.2 分布 大鼠灌胃 TGP［12］（2.82 g·kg－1），Pae組織分布特征如下：1 h，小腸＞胃＞大腸＞腎＞肝＞肺＞脾＞心；3h，小腸＞胃＞大腸＞腎＞脾＞肝＞肺＞心；6h，小腸＞大腸＞胃＞腎＞肝＞脾＞肺＞心，提示被吸收的原型藥Pae在體內(nèi)血流量較大的臟器均有一定分布。此外，大鼠皮下［13］注射 Pae（10 mg·kg－1）20 min后，腦組織 Pae含量即達(dá)到峰值153μg·L－1，而大鼠靜脈注射白芍提取物［14］（劑量相當(dāng)于60 mg·kg－1Pae）5 min后，海馬組織 Pae含量已大于2.5 μg·g－1。鑒于Pae親脂性較差，為何能迅速通過血腦屏障到達(dá)腦組織？推測Pae穿過血腦屏障過程不是單一的被動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，可能還存在主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

1.3 代謝 Pae化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于典型的氧苷結(jié)構(gòu)（Fig 1），早期研究結(jié)果［15］表明，Pae受肝臟代謝影響較小，但在腸道可受到糖苷酶和厭氧菌群的雙重降解作用（Fig 2）。在糖苷酶作用下，降解產(chǎn)物是苷元PG和苯甲酸［7］；在腸道菌群作用下，代 謝 產(chǎn) 物 則 是 PM-Ⅰ 和 PM-Ⅱ［7］。 大 鼠 單 次 灌 胃Pae［15］，24 h內(nèi)糞便和尿累積排泄量總和約占給藥劑量的11.68%，基于Pae絕對生物利用度不足4%，提示絕大部分Pae在腸道被生物轉(zhuǎn)化為PG或PM。研究表明，芍藥甘草湯［5］與氧氟沙星或阿莫西林－甲硝唑聯(lián)合給藥后，Pae腸道的代謝物PM含量比單用Pae分別下降33%和16%，而白芍煎劑［6］灌胃大鼠，PG血漿 Cmax高達(dá)8 mg·L－1。通過在體實(shí)驗(yàn)［7］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Pae在腸道約有42%被代謝成PG，說明糖苷酶酶解也是Pae腸道代謝主要途徑之一。大鼠灌胃Pae后，血漿和尿液中可檢測到一些結(jié)構(gòu)已確認(rèn)的化合物，包括：Desbenzoylpaeoniflorin、4-O-desbenzoylpaeoniflorin、PM-Ⅰ glucuronide、PM-Ⅰ和 PM-Ⅱ等代謝產(chǎn)物［16］（Fig 3），和一些結(jié)構(gòu)信息未完全確定的代謝物，根據(jù)分子量推測它們結(jié)構(gòu)可能如Fig 3所示，主要有C10H14O3-sulfate、C10H18O2-glucuronide和C10H18O4-glucuronide。這些研究表明，Pae在體內(nèi)主要經(jīng)歷I相酯鍵水解、糖苷鍵水解和甲基化反應(yīng)以及Ⅱ相葡萄糖醛酸化和硫酸酯化反應(yīng)，提示少部分原型藥Pae或腸道代謝物經(jīng)肝臟進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)時(shí)可能會被P450酶代謝，但目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

Fig 1 The chem ical structure of Pae

Fig 2 M etabolic pathways of paeoniflorin in intestine［7］

1.4 排泄 早期研究［15］結(jié)果表明，大鼠灌胃 Pae（550 mg·kg－1）后，24 h糞便和尿中Pae累積排泄量分別占給藥量的 10.61%和 1.08%；大鼠靜脈注射 Pae（55 mg·kg－1）后，7 h內(nèi)膽汁排泄量占總量8.64%，而犬靜脈注射 Pae（11.25 mg·kg－1），Pae會迅速出現(xiàn)在尿中，前20 min和7 h內(nèi)累積排泄量分別占給藥量的36.85%和79.3%，7 h內(nèi)膽汁排泄量占注射量的3.77%。以上結(jié)果表明，口服Pae原型藥主要經(jīng)糞便排出體外；靜脈注射Pae主要以腎臟排泄，通過膽汁和糞排泄則比較少，Pae藥動學(xué)參數(shù)信息詳見Tab 1。

2 影響Pae藥動學(xué)過程相關(guān)因素

2.1 藥物合用的影響 目前藥物合用研究多集中在對Pae吸收的影響，對Pae體內(nèi)組織分布特征、代謝途徑和代謝物的影響報(bào)道較少。在細(xì)胞和腸吸收模型上，p-gp抑制劑（如環(huán)孢素和維拉帕米）［7］和植物藥來源的單體成分（如青藤堿［7］和柴胡皂苷［5］）可明顯提高 Caco-2細(xì)胞攝取 Pae能力；在整體動物實(shí)驗(yàn)上，一些植物藥活性單體成分（如青藤堿［17］和甘草次酸［18］）和植物藥［19］（如吳茱萸、肉桂、小茴香和花椒）可提高Pae口服吸收并影響其藥動學(xué)過程，如延長T max［17］、提高 Cmax和 AUC［17－18］、降低清除率（CL）［17－18］、增加表觀分布容積（Vd）［17］等。此外，也有研究報(bào)道川穹［20］或甘草［21］聯(lián)合Pae給藥均能降低Pae生物利用度。甘草酸［22］聯(lián)合Pae后，Pae在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸吸收量分別為單用時(shí)的 0.61、0.60、0.34、0.60倍，而甘草酸聯(lián)合 Pae灌胃［23］后，聯(lián)合組Pae的Cmax和AUC明顯降低、CL明顯升高，這些研究結(jié)果提示甘草酸可能從吸收和代謝兩個(gè)方面同時(shí)影響Pae藥動學(xué)過程，見Tab 2。

Fig 3 Themetabolites of paeoniflorin in rat’s p lasma and urine［22］

Tab 1 The pharmacokinetic parameters of paeoniflorin and itsmetabolite

2.2 機(jī)體狀況 在病理狀態(tài)下，機(jī)體某些器官生理功能和正常機(jī)體存在差別，從而影響并導(dǎo)致藥物體內(nèi)過程存在一定的差異。在一些肝臟疾病，如大鼠免疫性肝損傷和急性肝炎模型中，Pae AUC［24－25］明顯升高、CL明顯降低［25］，而平均滯留時(shí)間［25］（MRT）明顯延長，提示肝功能異常可致Pae吸收增加以及代謝減慢?；诟闻K對Pae代謝影響較小，肝性疾病通過何種環(huán)節(jié)影響Pae體內(nèi)代謝過程值得進(jìn)一步研究。另外，Pae靜脈注射缺血性再灌注大鼠［26］，Pae分布半衰期（T1／2a）明顯增加、CL明顯降低、MRT明顯延長；在大鼠血管性癡呆模型［27］中，相比正常大鼠，Pae藥動學(xué)參數(shù)Cmax、AUC明顯增加，消除半衰期（T1／2β）明顯延長、CL明顯下降，詳見Tab 2。

2.3 劑型因素 目前，Pae無上市單體制劑，Pae主要作為TGP或其它中藥復(fù)方制劑有效成分之一被用于臨床。一些已報(bào)道的Pae相關(guān)制劑均處于臨床前研究。研究發(fā)現(xiàn)，微乳劑［9，28］可明顯提高 Pae在大鼠腸道吸收、增加 Cmax和 AUC、降低CL、延長MRT；通過經(jīng)皮給藥途徑［29］，微乳劑仍可提高Pae生物利用度，血藥濃度上升較平穩(wěn)，具有一定緩釋作用；另外，也有研究發(fā)現(xiàn)TGP包裹于脂質(zhì)體［30］靜脈注射后，體內(nèi)消除過程較為緩慢，具備延長作用時(shí)間的效果，詳見Tab 2。

3 問題與探討

近年來隨著藥動學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，Pae體內(nèi)過程逐漸被闡明，但一些問題仍然未明確。首先，TGP臨床上療效肯定，但起效緩慢，其藥效發(fā)揮存在明顯的滯后效應(yīng)。作為TGP主要活性成分，Pae生物利用度和體內(nèi)病變組織分布水平均較低，提示改善Pae口服吸收、增加組織分布量可能是提高TGP療效的有效手段之一。其次，Pae口服后，相當(dāng)一部分在腸道被代謝成PG和PM，而PG和PM均具有良好的吸收，但目前PG和PM抗炎免疫調(diào)節(jié)活性以及體內(nèi)組織分布特征尚不清楚，因此需要進(jìn)一步明確PG或PM是否為Pae藥理活性的體內(nèi)物質(zhì)基礎(chǔ)。再次，如何提高Pae口服生物利用度？基于Pae在腸道吸收受到p-gp外排作用，因此聯(lián)合p-gp抑制劑給藥是解決問題的有效手段之一。值得一提的是青藤堿，一方面，青藤堿可提高Pae的吸收，另一方面，青藤堿也具有抗炎及免疫抑制作用，提示兩者聯(lián)合給藥后可能會具有藥效協(xié)同作用，故開發(fā)青藤堿與Pae的復(fù)方制劑具有良好應(yīng)用前景。此外，基于Pae親脂性較弱，對Pae進(jìn)行酯化修飾也是有效途徑之一。非甾體抗炎藥胃腸道損傷較為明顯，其結(jié)構(gòu)多具有羧酸結(jié)構(gòu)，將這類藥物羧酸基團(tuán)與Pae羥基縮合成酯，所獲得的酯化產(chǎn)物口服吸收可能會高于Pae。理論上，酯化產(chǎn)物被吸收后，在體內(nèi)酯酶催化下重新酯解成Pae和非甾體抗炎藥，在藥效上可能會起到協(xié)同效應(yīng)，由于Pae具有一定的保護(hù)胃黏膜作用，對非甾體抗炎藥胃腸道不良反應(yīng)可能也具有一定的改善作用，這些問題有待進(jìn)一步研究闡明。

Tab 2 The affecting factors of paeoniflorin pharmacokinetics

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