宋丹軍，潘家琪，李鵬旭，褚贊波，馮 達(dá)，劉愛(ài)明，楊菊林

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與藥理學(xué)研究室，浙江寧波 315211）

肝臟疾病和肝毒性對(duì)人類的健康構(gòu)成了極大的威脅。在美國(guó)平均每年有2萬(wàn)5千多人死于慢性肝病和肝硬化，肝臟疾病已經(jīng)成為主要的死亡原因之一［1］。在新西蘭報(bào)告的藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損傷占4.2%［2］，在美國(guó)的住院黃疸的病人病因中，藥物性肝損傷占2%～5%［3］。人們對(duì)肝臟疾病和肝毒性的研究越來(lái)越多，因此，找到更準(zhǔn)確、更敏感的肝臟疾病生物標(biāo)志物也變的更加重要。目前臨床常用的肝臟疾病和毒性的檢測(cè)指標(biāo)主要包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、堿性磷酸酶（aspartate transaminase，ALP）等。尋找肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的相關(guān)代謝產(chǎn)物及其變化規(guī)律有助于研究肝病的發(fā)生及發(fā)展機(jī)制，為部分肝病的預(yù)防、診斷和治療提供依據(jù)。

實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，溶血磷脂酰膽堿類（lysophosphatidylcholines，LPCs）物質(zhì)在多種肝臟疾病和肝毒性中有明顯的變化。本文綜述了近年來(lái)LPCs與肝臟疾病和化學(xué)性肝毒性關(guān)系的一些新認(rèn)識(shí)，特別是其在實(shí)驗(yàn)性肝臟疾病模型和臨床肝臟疾病中的變化，為肝臟疾病的基礎(chǔ)研究與臨床治療提供參考。

1 LPCs的體內(nèi)代謝與生物學(xué)功能

LPCs是磷脂質(zhì)中的一類物質(zhì)，又稱溶血卵磷脂，不溶于丙酮、乙醚；LPCs的分子結(jié)構(gòu)通式見(jiàn)Fig 1。LPCs在細(xì)胞膜和組織中少量或微量存在，其在細(xì)胞膜的含量≤3%，在血漿中占8%～12%，正常的濃度范圍是12～166μmol·L－1。LPCs具有細(xì)胞毒性，使內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，其含量高的時(shí)候會(huì)發(fā)生溶血反應(yīng)，破壞纖溶和凝血系統(tǒng)的平衡；在組織中，LPCs能夠運(yùn)輸甘油磷脂成分，如脂肪酸、磷脂酰甘油和膽堿。

Fig 1 Chem ical scaffold of LPCs

血漿中的LPCs部分由分泌型磷脂酶A2（secretory phospholipase A2，sPLA2）水解磷脂失去一分子的脂肪酸產(chǎn)生。組織中的LPCs也可以通過(guò)水解磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）而生成，并依靠磷脂酶 A2（phospholipase A2，Pla2）作為脫乙?；僖阴；h(huán)的一部分來(lái)調(diào)控整個(gè)分子的合成。LPCs的合成與分解代謝主要發(fā)生在肝臟，并表現(xiàn)為血漿中LPCs水平的波動(dòng)，因此其在診斷和防治肝臟疾病中有一定的價(jià)值。LPCs在肝臟中可以通過(guò)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，Lcat）催化 PC生成，在溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶（lysophosphatidylcholine acyltransferase，Lpcat）1-4，溶血磷脂酶 A1（lysophospholipase A1，Lypla1）和核苷酸內(nèi)焦磷酸酶／磷酸二酯酶（ectonucleotide pyrophosphatase／phosphodiesterase2，Enpp2）等代謝酶的作用下，LPCs又能被分解代謝。

已有研究表明LPCs在人體內(nèi)某些疾病中會(huì)發(fā)生變化，如LPCs能調(diào)節(jié)低密度脂蛋白的代謝，參與固醇引起的動(dòng)脈粥樣硬化病變［4－5］；可以誘導(dǎo)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化而損傷內(nèi)皮細(xì)胞［6］；LPCs也可以激活白細(xì)胞殺死入侵的細(xì)菌，調(diào)控單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的免疫功能，促進(jìn)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，預(yù)防敗血癥［7］。由于多種肝臟疾病和藥物引起的肝損傷中血漿LPCs的水平發(fā)生了明顯的變化，隨著研究的深入，LPCs可能會(huì)成為肝臟疾病和肝毒性損傷的生物標(biāo)志物，對(duì)肝臟疾病和藥物肝毒性的診斷與治療發(fā)揮重要作用。

2 LPCs與肝癌的關(guān)系

在大鼠肝癌的模型中，學(xué)者們對(duì)♂ SD大鼠每周腹腔注射1次70 mg·kg－1的二乙基亞硝胺，每?jī)芍芴幩?只大鼠以研究癌變進(jìn)展，并在6～20周每?jī)芍苁占粢箍崭沟拇笫笱?。該研究發(fā)現(xiàn)，在8～10周炎癥時(shí)期，LPC 22∶5的水平下降，第16周后，隨著腫瘤的生長(zhǎng)，代謝物L(fēng)PC 22∶5水平明顯升高，因此推測(cè)LPC 22∶5是癌癥的代謝標(biāo)志物之一［8］。為了驗(yàn)證該標(biāo)志物在臨床上的實(shí)用性，該課題組又通過(guò)對(duì)262個(gè)肝癌患者、76個(gè)肝硬化患者和74個(gè)乙型肝炎病毒感染的患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)這個(gè)代謝物對(duì)肝癌具有較高的敏感性和特異性［8］。但另有學(xué)者通過(guò)對(duì)Fisher大鼠肝癌模型，以及肝癌和肝硬化患者的血清進(jìn)行代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)LPC 24∶0可能是腫瘤的生物標(biāo)志物［9］；可見(jiàn)，肝臟腫瘤、肝硬化等病變過(guò)程中確實(shí)伴隨LPCs的變化，但基于檢測(cè)手段的不同和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異，究竟哪一個(gè)LPC是腫瘤的特異性標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。

另一項(xiàng)研究通過(guò)二乙基亞硝胺誘導(dǎo)建立大鼠肝炎－肝硬化－肝癌動(dòng)物模型，運(yùn)用液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)（LC-MS）研究了大鼠肝癌模型，對(duì)血漿和肝組織進(jìn)行代謝組學(xué)研究，觀察血漿小分子在不同階段的變化，尋找、篩選及鑒定血漿代謝產(chǎn)物分子標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPC 22∶5在18周之后濃度升高，并且其可以區(qū)分肝癌早期（16周）和肝癌進(jìn)展期（20周）［10］。又通過(guò)對(duì)28例慢性肝炎、28例肝硬化和45例肝癌病人進(jìn)行代謝組學(xué)的研究，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的區(qū)分肝癌與非肝癌的代謝產(chǎn)物與臨床肝炎、肝硬化和肝癌病人的血漿代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較［10］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPC 22∶5是其中一個(gè)潛在的分子標(biāo)志物。

Patterson等［11］基于超高效液相色譜－三重四級(jí)桿－飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC-ESI-QTOFMS）技術(shù)對(duì)20例肝癌患者的血漿進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，并通過(guò)把健康人和肝硬化患者作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)與肝硬化患者相比，肝癌患者中的LPC 14∶0、LPC 20∶3和LPC 22∶6的水平明顯下降，與健康的人相比，肝癌患者中脫氧膽酸的濃度明顯升高，LPC 14∶0、LPC 16∶0、LPC 18∶1、LPC 20∶2、LPC 20∶3、LPC 20∶4、LPC 20∶5的濃度下降。結(jié)果表明肝硬化能夠降低肝癌患者血清中LPCs的濃度。

國(guó)內(nèi)學(xué)者也對(duì)肝癌患者的肝組織代謝物譜進(jìn)行了分析，并尋找潛在的腫瘤代謝標(biāo)志物。學(xué)者們收取了13例原發(fā)性肝癌患者（經(jīng)病理學(xué)確認(rèn)）的肝癌組織、癌旁過(guò)渡組織、正常肝組織標(biāo)本，利用LC-MS技術(shù)對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPC 17∶0和LPC 18∶0在過(guò)渡組織和癌組織中均明顯上調(diào)［12］。在研究病毒性肝炎所致的肝癌患者的血清代謝物譜中，發(fā)現(xiàn)了26種差異性代謝物，其中LPC 20∶1、LPC 20∶2、LPC P-18∶0和LPC 15∶0被鑒定為潛在的原發(fā)性肝癌的腫瘤標(biāo)志物［13］。另一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)23名肝癌患者和22名肝硬化患者的糞便代謝物檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)LPC 16∶0和LPC 18∶0的濃度明顯升高［14］。

可見(jiàn)，LPCs在肝癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床患者中均變化明顯，但不同的學(xué)者所發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志LPC成分并不相同，究竟哪一些LPCs可以做為肝癌的警示標(biāo)志物有待于在統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)方案中進(jìn)行確認(rèn)。

3 LPCs與膽汁淤積的關(guān)系

在用膽酸（cholic acid，CA）食飼野生型小鼠和PPARα－／－小鼠的實(shí)驗(yàn)中，PPARα－／－小鼠體內(nèi)血清 LPC 16：0、LPC 18：0下降，磷脂的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)被破壞。說(shuō)明PPARα對(duì)膽汁酸和LPCs的合成、運(yùn)輸和分泌起著重要的調(diào)控作用［15］。我們課題組的研究表明，PPARα激動(dòng)劑吉非羅齊食飼干預(yù)野生型小鼠和PPARα－／－小鼠，結(jié)果野生型小鼠中膽汁酸水平明顯升高，LPC 16∶0和LPC 18∶1明顯升高，而LPC 18∶0和LPC 22∶6明顯降低，基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果支持了這些代謝物變化的趨勢(shì)［16］。

石膽酸（lithocholic acid，LCA）是引起肝毒性的有效化學(xué)物質(zhì)。給予♀法尼酯X受體基因敲除（FXR－／－）小鼠質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.006克／百克的LCA食飼干預(yù)后，對(duì)血清LPCs成分進(jìn)行定量，發(fā)現(xiàn)血清 LPC 16∶0、LPC 18∶0、LPC 18∶1和LPC 18∶2的水平明顯下降，提示LPCs可能是石膽酸型膽汁淤積的生物標(biāo)志物［17］。另一項(xiàng)研究采用了Smad3－／－小鼠，在給予質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.006克／百克的 LCA食飼干預(yù)后對(duì)小鼠血清中的BA和LPCs進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示LCA暴露后BA的水平增加，LPCs的水平下降［18］。

在上述膽汁淤積模型中，多個(gè)LPCs的穩(wěn)態(tài)被打亂，但在不同的模型中，它們的變化趨勢(shì)不完全相同，因此臨床實(shí)踐中無(wú)論LPCs升高還是降低，都應(yīng)當(dāng)警惕膽汁淤積的發(fā)生。

4 LPCs與肝硬化的關(guān)系

早期的研究表明，LPCs與硫代乙酰胺誘導(dǎo)慢性肝細(xì)胞壞死有關(guān)［19］。應(yīng)用利福平（rifampicin，RIF）對(duì)擬人化（hPXR）小鼠、Pxr－／－小鼠、野生型小鼠以及 TgCYP3A4／hPXR小鼠進(jìn)行預(yù)處理并用撲熱息痛（acetaminophen，APAP）干預(yù)后，血清代謝組學(xué)顯示LPC 18∶0、LPC 20∶3、LPC 20∶4、LPC 22∶6和LPC 18∶3的水平明顯下降，LPCs的變化與毒性升高有關(guān)［20］。研究顯示LPCs可以被多種P450s代謝［21］，50% ～75%的依賴 P450的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝物產(chǎn)生于肝臟微粒［22］，因此，利福平誘導(dǎo)的hPXR活化作用可能加強(qiáng)LPCs分解代謝，而LPCs／AA的代謝物又可能會(huì)加重肝病，特別是肝硬化。

在臨床研究中，對(duì)17名肝硬化患者和24名健康人的糞便代謝物進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他們的代謝物中LPC 16∶0、LPC 18∶0、LPC 18∶1和LPC 18∶2的濃度明顯增加，而膽汁酸和膽色素的濃度下降［23］，表明肝硬化患者中伴隨肝功能損傷，脂肪酸及脂質(zhì)的代謝穩(wěn)態(tài)也發(fā)生紊亂。另一項(xiàng)研究對(duì)18名酒精性肝硬化和19名乙肝病毒引起的肝硬化患者的血液樣品進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在酒精性肝硬化和乙肝病毒引起的肝硬化患者的血清樣本中，LPC 16∶0、LPC 18∶0、LPC 18∶2、LPC 18∶3、LPC 20∶3和 LPC 20∶5的濃度明顯下降［24］。因此，LPCs可能是酒精性肝硬化和乙肝病毒引起的肝硬化的鑒別診斷的生物指標(biāo)，與另一份研究報(bào)告LPCs是肝硬化的代謝標(biāo)志物的結(jié)論相一致［25］，證明了LPCs預(yù)警肝硬化疾病中的潛在價(jià)值。

5 LPCs與脂肪肝的關(guān)系

非酒精性脂肪肝炎（non-alcohol steatohepatitis，NASH）的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，但是通過(guò)脂肪細(xì)胞凋亡模型進(jìn)一步了解了非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病機(jī)制。Han等［26］對(duì)棕櫚酸（palmitic acid，PA）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡進(jìn)行研究，對(duì)小鼠肝細(xì)胞中的LPCs含量進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPCs是肝細(xì)胞脂性凋亡的一個(gè)死亡效應(yīng)器。此前已有研究表明外源性的LPCs能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［27－28］，而在大多數(shù)內(nèi)源性血清代謝物中，代謝物L(fēng)PCs和膽汁酸同樣被認(rèn)為是NASH小鼠中重要的代謝改變物，并且，在NASH患者血清中，牛黃膽酸鹽的增加和多種LPCs的減少已經(jīng)被報(bào)道［29－30］。之后，Han等［26］用 60 mg·kg－1的LPCs對(duì)ICR小鼠進(jìn)行尾靜脈注射，AST／ALT的水平明顯升高，結(jié)果驗(yàn)證了他們之前的假設(shè)：LPCs參與肝細(xì)胞損傷。

Tanaka等［31］用MCD飼料食飼♂ C57BL小鼠誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝炎，6～8周后對(duì)小鼠進(jìn)行處理，對(duì)傳統(tǒng)的由MCD飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型的血清代謝物進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這些小鼠中LPC 16∶0、LPC 18∶0和LPC 18∶1的含量明顯下降，LPCs的代謝功能在NASH小鼠中被破壞，可能是肝臟炎癥加強(qiáng)的信號(hào)。此前也有研究表明，在肝細(xì)胞中部分物質(zhì)的積累可以導(dǎo)致脂質(zhì)代謝物如LPCs的生成，致使肝細(xì)胞死亡；而細(xì)胞的死亡激活炎癥通道，從而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的募集［7，32－33］。

國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)調(diào)查、比較酒精性肝損傷的裸鼠和帶有一個(gè)異種肝細(xì)胞癌移植的裸鼠的代謝物；血清中代謝物進(jìn)行的分析表明，與對(duì)照組相比，飽和或不飽和的溶血磷脂酰膽堿類在肝損傷和肝細(xì)胞癌異種移植這兩組小鼠中減少，而含有多不飽和脂肪酸的溶血磷脂酰膽堿類則升高［34］。這些結(jié)果表明血清中的LPCs可能是酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝兩種疾病的生物標(biāo)志。

6 LPCs在病毒性肝炎中的變化

研究數(shù)據(jù)顯示，與健康志愿者相比，37名慢性乙型肝炎急性肝功能惡化的患者血清中，LPC 18∶0、LPC 16∶0、LPC 18∶1和LPC 18∶2可能是慢性乙型肝炎急性肝功能惡化的潛在生物標(biāo)志物［35］。在HBV感染的不同階段，LPC 14∶0、LPC 16∶0、LPCP-18∶1、LPCP-18∶0、LPC 17∶0、LPC 18∶3、LPC 18∶0和LPC 20∶5等LPC成分的濃度在各組中均下降，在免疫清除期中下降尤為明顯［36］。這些重要的代謝物都與肝炎的病理生理過(guò)程有關(guān)，這些LPCs被認(rèn)為是免疫耐受期潛在的特異生物標(biāo)志物，它們?cè)诟渭?xì)胞的損傷、修復(fù)、能量代謝、脂肪酸和膽汁酸的生物合成和炎癥的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

在丙型肝炎患者中，病毒自發(fā)清除組、慢性丙型肝炎組和健康組之間的差異代謝物包括LPC 22∶5、LPC 16∶0，說(shuō)明丙型肝炎感染后的脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)也發(fā)生變化［37］。LPCs能夠引發(fā)各種促炎效應(yīng)，例如上調(diào)黏附分子和增加內(nèi)皮通透性等［38］，這一特性也與LPCs在肝炎中水平變化有關(guān)。

7 結(jié)論

綜上可見(jiàn)，LPCs 22∶5已經(jīng)在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中被推測(cè)為可能的肝細(xì)胞癌生物標(biāo)志物。在膽汁淤積型疾病中，LPC 18∶0在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中均下降，這對(duì)尋找膽汁淤積型疾病的生物標(biāo)志物提供方向。LPC 22∶5、LPC 16∶0等多個(gè)成分都是乙型和丙型肝炎病毒共同的標(biāo)志成分?？梢?jiàn)這些常見(jiàn)的肝臟疾病和化學(xué)性肝毒性模型中都存在LPCs代謝穩(wěn)態(tài)的破壞。由于檢測(cè)手段和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異，不排除它們可能有共同的標(biāo)志物沒(méi)有被確認(rèn)，并且這些LPCs產(chǎn)生的機(jī)制尚沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)的研究和闡釋。采用統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)共同的生物標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)其發(fā)生變化的生化機(jī)制，預(yù)期能夠?qū)Ω闻K疾病和肝毒性的基礎(chǔ)研究、臨床診斷和治療產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用，也是今后科學(xué)家需要面對(duì)的重要議題。

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