張愛霞等

【摘要】 目的：應(yīng)用低頻振幅（ALFF）分析方法研究首次發(fā)病為抑郁障礙的患者腦功能的異常，探討首發(fā)抑郁障礙發(fā)病的腦機(jī)制。方法：對2011年11月-2013年10月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收集的13例首發(fā)抑郁障礙患者進(jìn)行腦功能磁共振掃描，另選取14例年齡、性別、受教育年相匹配的正常對照組進(jìn)行腦功能磁共振掃描，采用漢密爾頓抑郁評分變化測定臨床反應(yīng)。結(jié)果：抑郁組與正常對照組比較研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組（P<0.05）；右側(cè)的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值明顯低于正常對照組（P<0.05）。結(jié)論：抑郁障礙患者與正常對照組相比存在靜息態(tài)腦功能的異常。

【關(guān)鍵詞】 抑郁障礙； 抗抑郁治療； 功能核磁共振； 低頻振幅

Research of Brain Functional Magnetic Resonance Imaging on Patients with First-episode Major Depressive Disorder/JIA Ai-xiang，LI Wei，ZHANG Ai-xia，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：001-004

【Abstract】 Objective：To explore the mechanism of depressive emotion of patients with major depressive disorder（MDD） by the amplitude of low-frequency fluctuations （ALFF）.Method：Resting-state functional magnetic resonance imaging （fMRI） data of 13 MDD patients that met the criteria of DSM-IV （before and after 8-week treatment） and 14 healthy subjects（age，sex，years of education matching） were analyzed with ALFF.Clinical response was measured by change in serial scores on the Hamilton Rating Scale for Depression.Result：Compared with the healthy control，the ALFF of Insula_R（aal），Hippocampus_R（aal），Caudate Body were significantly decreased，while Paracentral_Lobule_R（aal） was significantly increased in the untreated first-episode major depressive disorder patients（P<0.05）.Conclusion：Compared to the control group，the resting-state function of some brain regions are abnormal in patients with depressive disorder.

【Key words】 Depressive disorder； Antidepressant treatment； FMRI； ALFF

First-authors address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.001

抑郁障礙是臨床上常見的情緒障礙的一種類型，其臨床表現(xiàn)主要為情緒低落、興趣減退，快感的缺乏或者缺失為主要臨床表現(xiàn)，可伴有疲乏無力、煩躁不安、睡眠障礙、食欲減退、軀體不適及認(rèn)知功能的障礙，也可伴有精神病性癥狀。全球報道的年發(fā)病率從1%～6%不等[1]。抑郁障礙患者有較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及高自殺率，給患者本人、家庭及社會造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，近年來其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。更不樂觀的是抗抑郁藥物對抑郁癥患者有效率比較低，目前約有30%～40%的已有障礙患者對抗抑郁藥物沒有反應(yīng)[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)預(yù)測，到2020年抑郁障礙年發(fā)病率將躍居第二位，僅次于心腦血管疾病[3]。抑郁障礙病因?qū)W比較復(fù)雜，而其臨床表現(xiàn)多樣、病程變化不同、對藥物的應(yīng)答反應(yīng)差別較大，因此對抑郁障礙的未知領(lǐng)域的研究是非常有必要的，目前各國學(xué)者及專家已經(jīng)對抑郁障礙從遺傳學(xué)，神經(jīng)生化及神經(jīng)內(nèi)分泌等多學(xué)科多領(lǐng)域?qū)σ钟粽系K進(jìn)行了研究，也取得了很大的進(jìn)展，但均未能找到對抑郁障礙發(fā)病的單一因素。就目前的研究仍不能完全解釋抑郁障礙發(fā)病機(jī)制。近年來統(tǒng)計(jì)及影像新技術(shù)的發(fā)展為抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的影像學(xué)研究提供了必要條件，在眾多的影像學(xué)技術(shù)中應(yīng)用較多的是功能性影像學(xué)，主要包括：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（PET）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）及功能性磁共振成像（fMRI）。影像學(xué)技術(shù)在應(yīng)用上各有利弊，但fMRI以可以使結(jié)構(gòu)與功能相結(jié)合、圖像的時間-空間分辨率較高、價格相對較低、受試者痛苦較小、可重復(fù)操作等優(yōu)勢成為目前研究應(yīng)用最多的技術(shù)。1995年Biswal等[4]發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下，血氧水平依賴信號波動是具有一定的組織模式而不是隨機(jī)的噪聲，即右側(cè)運(yùn)動區(qū)內(nèi)側(cè)、感覺運(yùn)動區(qū)和大腦左側(cè)的感覺運(yùn)動區(qū)的信號非常相關(guān)。自此之后靜息態(tài)腦功能磁共振研究成為熱點(diǎn)，也有很多研究發(fā)現(xiàn)。本研究采用ALFF分析方法分析抑郁障礙患者靜息態(tài)腦功能與正常人的差別。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的抑郁組來自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科2012年10月-2013年2月門診及住院符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的未用藥的首發(fā)重性抑郁癥患者13例，其中男7例，女6例，平均年齡（31.21±7.63）歲，平均受教育時間（13.45±3.62）年。正常對照組是從本院職工、患者無血緣關(guān)系的家屬及周圍社區(qū)居民招募的從未患有精神疾病的14例性別、年齡、受教育年相匹配的正常人，且抑郁自評量表SDS<30分，其中男7例，女7例，平均年齡（31.84±8.26）歲，平均受教育時間（14.03±2.93）年，兩組受試者的性別、年齡、受教育時間等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有受試者均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富且經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的主治醫(yī)師篩選。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非漢族或非右利手；（2）年齡小于18歲或大于50歲；（3）雙眼裸視視力或者矯正視力≤1.0；（4）符合SCID-IP中精神分裂癥、分裂情感性障礙和酒藥依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者或者其他精神障礙；（5）由其他器質(zhì)性或藥物引起的繼發(fā)性重性抑郁障礙或雙相障礙；（6）HAMD17評分<17分；（7）患者或者其監(jiān)護(hù)人不同意參加本研究的。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合DSM-IV首發(fā)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)（HAMD-17>17分）；（2）近半年未服用其他抗抑郁藥物、抗精神病藥物，也未行多參數(shù)無抽搐電休克治療（modified electra convulsive therapy，MECT）；（3）無嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、軀體疾病及幽閉恐懼癥者；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查及體格檢查均未發(fā)現(xiàn)有異常生化指標(biāo)、腦電圖、心電圖異常者；（5）無自殺行為及嚴(yán)重自殺觀念的患者；（6）無嚴(yán)重的興奮、沖動等不能配合治療的患者；（7）非哺乳期或妊娠婦女；（8）近一個月期間未參加其他科研治療的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床評定方法 由2名在經(jīng)過評估和診斷一致性檢驗(yàn)（Kappa=0.81）的主治醫(yī)師對治療前后的重型抑郁患者分別進(jìn)行HAMD17評定，對正常對照受試者采用抑郁自評量表（SDS）評定臨床癥狀。

1.4.2 核磁共振掃描 核磁共振掃描設(shè)備設(shè)備為西門子公司生產(chǎn)的Magnetom Trio（A Tim System）3T全身磁共振成像系統(tǒng)，由12通道并行采集頭線圈接受信號。數(shù)據(jù)采集時時受試者為仰臥位，用海綿墊固定頭部以減少頭部的移動，頭戴專用無磁耳機(jī)以接收試驗(yàn)人員的信息，使用橡皮耳塞，以減少噪音干擾。受試者應(yīng)閉目、安靜、平穩(wěn)呼吸、保持頭部不動、盡量可能減少思維活動。具體掃描過程和序列參數(shù)如下：（1）軸位Tl加權(quán)像：采用快速自旋回波序列（SE）掃描全腦，橫軸位掃描基線與前后連合線平行，掃描參數(shù)分別采用：重復(fù)時間（TR）580 ms，采集矩陣256×144，回波時間（TE）18 ms，33層，視野（FOV）256×192 mm，掃描間隔0 mm，層厚4 mm；掃描時間9 min 14 s；（2）靜息狀態(tài)fMRI：功能圖像采用BOLD序列，重復(fù)時間TR=2000 ms，自旋回波序列TE=30 ms，F(xiàn)A 90°，32層，采集矩陣64×64，F(xiàn)OV 192 mm×l92 mm，間隔0 mm，層厚3 mm，220次采集；掃描時間為7 min 10 s。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 （1）fMIR數(shù)據(jù)的處理：fMIR數(shù)據(jù)由MRIcron轉(zhuǎn)化為NIFTI格式后對每個個體的220個時點(diǎn)數(shù)據(jù)納入DPARSF V2.0軟件（該軟件在MATLAB R2008b平臺上啟動），然后對數(shù)據(jù)依次進(jìn)行時間、空間標(biāo)準(zhǔn)化、濾波、去線性漂移及低頻振幅分析；（2）ALFF分析：ALFF值從能力角度上反映某個體素相對與基線變化的幅度大小，代表神經(jīng)元自發(fā)活動的強(qiáng)弱，計(jì)算所有頻率點(diǎn)上一個頻段（0.01～0.08 Hz）內(nèi)振幅值的平均值。經(jīng)DPARSF軟件分析，得到每個個體的ALFF圖再進(jìn)入下一步分析；（3）用REST 1.5軟件對重性抑郁組患者治療前后的ALFF值與正常對照組的ALFF值分別進(jìn)行兩樣本的t檢驗(yàn)，重性抑郁組患者治療前后的ALFF值做配對t檢驗(yàn)，同時行成圖像。統(tǒng)計(jì)結(jié)果經(jīng)AlphaSim多重比較校正后達(dá)到P<0.001，像素范圍≥6。使用xjview插件計(jì)算有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異腦區(qū)團(tuán)塊的大小、所在腦區(qū)及其坐標(biāo)（MNI坐標(biāo)）和激活強(qiáng)度（用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值“R”表示，R值越大，激活強(qiáng)度越大）。

2 結(jié)果

抑郁組與正常對照組比較研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組（P<0.05）；右側(cè)的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值均明顯低于正常對照組（P<0.05），見表1、圖1～2。

3 討論

雖然大腦重量僅有人體的2%，但是其能力的消耗卻占人體全部耗能量的20%，20%的能量中有99%用于維持靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)的自發(fā)活動。靜息狀態(tài)時大腦的活動與人類自我意識、優(yōu)化準(zhǔn)備狀態(tài)和情景記憶等重要功能有著密切的關(guān)系，因此對大腦靜息態(tài)腦活動的研究具有重要的生理意義。對抑郁障礙患者靜息態(tài)腦功能的研究有助于了解抑郁障礙患者在基礎(chǔ)狀態(tài)下的腦神經(jīng)生理、病理活動，進(jìn)一步了解抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制，尋找更為精確的診斷障礙的診斷指標(biāo)。有關(guān)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)外存在差異，由于抑郁障礙的臨床表現(xiàn)較為多樣復(fù)雜，在選擇入組對象時，對抑郁障礙的診斷的把握及同質(zhì)性的把握成為了研究的難點(diǎn)。該研究所有入組的患者均由2名接受嚴(yán)格培訓(xùn)并通過一致性檢驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)師嚴(yán)格按照美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版（DSM-IV）有關(guān)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選入組對象。

本研究采用ALLF分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療前抑郁組與正常對照組比較研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組（圖1）；而右側(cè)的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值均明顯低于正常對照（圖2）。2001年Raichle等[5]提出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN），十余年來迅速成為各國學(xué)者研究精神神經(jīng)領(lǐng)域的一個熱門主題，眾多的研究結(jié)果證實(shí)了很多精神神經(jīng)疾病與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常有關(guān)，抑郁障礙的研究也一樣。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)組成主要包括楔前葉、后扣帶回、額中回、頂中葉及后葉[5]。這幾個腦區(qū)在靜息狀態(tài)下組成一個網(wǎng)路環(huán)路，在大腦沒有信息輸入或輸出時保持較高的激活狀態(tài)。在靜息狀態(tài)時大腦消耗大量的能量，即使大腦處于任務(wù)態(tài)時其能量的消耗增加明顯[6-7]，說明大腦大部分能量的消耗是用來維持神經(jīng)元的信息傳遞。后來默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)也多次被證實(shí)并在此假設(shè)基礎(chǔ)上有了很大的發(fā)展[8]，為抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制研究作出了很大的貢獻(xiàn)。最近的研究認(rèn)為，改變抑郁障礙患者高級神經(jīng)元活性能夠提高某些腦區(qū)的神經(jīng)元活性，其中包括腦網(wǎng)，這種高級神經(jīng)元對下級神經(jīng)元控制能力的降低也解釋了抑郁障礙的低落的情緒，增加的自我關(guān)注度、注意力不集中、不良情緒的反復(fù)思考，提示抑郁障礙患者在執(zhí)行認(rèn)知反應(yīng)時大腦的自我關(guān)注度增加[9-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，抑郁未用藥抑郁障礙患者及3年后已經(jīng)康復(fù)的抑郁障礙患者均發(fā)現(xiàn)額葉、楔葉、頂葉等腦區(qū)異常，符合默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的假設(shè)。本研究結(jié)果與以往的研究結(jié)果之間仍有不一致的地方，其原因可能是諸多方面的，本研究的樣本量較小且沒有對抑郁患者進(jìn)行不同年齡階段進(jìn)行分析。

綜上所述，首發(fā)重性抑郁障礙患者的腦功能存在廣泛的異常，符合抑郁障礙患者存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常的假設(shè)。

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（收稿日期：2014-02-01） （本文編輯：歐麗）

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（收稿日期：2014-02-01） （本文編輯：歐麗）

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（收稿日期：2014-02-01） （本文編輯：歐麗）