劉福泉　王松濤　劉忠海

摘 要：為探討不同強(qiáng)度的運(yùn)動結(jié)合藥物治療對白癜風(fēng)患者皮損區(qū)面積，以及血漿和組織液內(nèi)皮素-1（ET-1）含量的影響，選取白癜風(fēng)患者45例隨機(jī)分成3組：安靜對照組（單純藥物治療）、中等強(qiáng)度運(yùn)動組（中等強(qiáng)度運(yùn)動+藥物治療）、大強(qiáng)度運(yùn)動組（大強(qiáng)度運(yùn)動+藥物治療），每組15例。中等強(qiáng)度運(yùn)動組采取跑步運(yùn)動，運(yùn)動強(qiáng)度維持在心率120～140 次/min，每次1 h；大強(qiáng)度運(yùn)動組采取跳繩運(yùn)動，心率為160～170 次/min，1 d累計1 h。每周運(yùn)動5 d，共進(jìn)行16周的運(yùn)動。16周運(yùn)動干預(yù)前后，采取患者血液及組織液，應(yīng)用放射免疫法測定ET-1質(zhì)量濃度。通過對血漿微量元素的檢測判斷銅離子的變化；通過肢端血管微循環(huán)檢測血管側(cè)枝及管徑的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）運(yùn)動使血漿、組織液ET-1質(zhì)量濃度明顯增加，其中以大強(qiáng)度運(yùn)動組增加最為顯著；2）16周運(yùn)動前后，安靜對照組與兩個運(yùn)動強(qiáng)度組的血銅離子均增加，安靜對照組增加顯著，而運(yùn)動組只是出現(xiàn)微量增加；3）長期有規(guī)律的運(yùn)動增加了患者血管側(cè)枝及管徑，促進(jìn)了血液循環(huán)；4）實(shí)驗(yàn)后3組患者皮損區(qū)縮小與實(shí)驗(yàn)前有顯著差異，實(shí)驗(yàn)后3組之間皮損區(qū)縮小面積差異沒有顯著性，但運(yùn)動組比安靜對照組縮小面積大。結(jié)果說明，運(yùn)動可作為白癜風(fēng)患者的輔助治療手段，其中以大強(qiáng)度運(yùn)動效果較佳。

關(guān) 鍵 詞：運(yùn)動醫(yī)學(xué)；白癜風(fēng)；內(nèi)皮素-1；運(yùn)動輔助治療

中圖分類號：G804.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-7116（2014）02-0135-06

白癜風(fēng)又稱白斑病，是一種常見的色素缺失性皮膚病，全球患病率約為0.1%～2.0%，并且本病易診難治，目前以自身皮膚移植治療效果最佳，但因個人因素結(jié)果也不盡相同，恢復(fù)率在85%左右[1]。自1997年Misery[2]提出“神經(jīng)-免疫-皮膚網(wǎng)絡(luò)”理論之后，經(jīng)過多年的研究，學(xué)者們在神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫機(jī)制、細(xì)胞因子等方面取得了顯著的成績，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)肽Y與降鈣素基因相關(guān)肽、免疫T細(xì)胞CD4+與CD8+，以及細(xì)胞因子中的ET-1（內(nèi)皮素-1）等對白癜風(fēng)的發(fā)病有直接的影響，其中以ET-1的影響最為顯著。

ET-1除了具有極強(qiáng)的縮血管功能之外，還具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用[3]。國外也有研究發(fā)現(xiàn)，在人的角質(zhì)形成細(xì)胞上清液中可以檢測到ET-1，并認(rèn)為角質(zhì)形成細(xì)胞能夠分泌合成ET-1[4]。研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的ET-1可以促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖、酪氨酸酶活性的增強(qiáng)[5]。ET-1可能是體內(nèi)調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞增殖、合成的一個重要的細(xì)胞因子。

大量研究發(fā)現(xiàn)，不同強(qiáng)度的運(yùn)動對ET-1產(chǎn)生不同的影響，同時生成的部位是由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放還是由人體角質(zhì)形成細(xì)胞釋放，還是二者都有，目前還未見報道。為此本研究從血漿與組織液兩方面入手，采取兩種運(yùn)動強(qiáng)度，從ET質(zhì)量濃度方面來探討運(yùn)動對白癜風(fēng)的影響。

1 實(shí)驗(yàn)材料與方法

1.1 研究對象及分組

在2012年10月2日開始從廣州空軍后勤醫(yī)院皮膚科收集符合條件的白癜風(fēng)患者45例，11月4日收集完成。選取受試者的條件為：年齡在18～35歲沒有高血壓、冠心病等心血管疾病，并且近3個月內(nèi)未接受皮質(zhì)類固醇和光敏藥物治療。平均年齡為24.49歲，男女比例不限，男18名，女27名，上肢患者26例（皮損區(qū)主要在手背及手指），下肢患者12例（皮損區(qū)主要在膝關(guān)節(jié)以下），上下肢都有者7例。根據(jù)患者的皮損區(qū)面積和皮損所在上下肢的分布，隨機(jī)分為3組：安靜對照組（單純藥物治療）、中等強(qiáng)度運(yùn)動組（中等強(qiáng)度運(yùn)動+藥物治療）、大強(qiáng)度運(yùn)動組（大強(qiáng)度運(yùn)動+藥物治療），每組15例（見表1）。藥物為臨床常規(guī)用藥。皮損區(qū)面積的確定是應(yīng)用面積測量薄板（多個1 cm2的方格組成的透明薄板）對患者測量所得。

1.2 運(yùn)動方案

運(yùn)動組每天運(yùn)動1 h，1周運(yùn)動5 d，共運(yùn)動16周。中等強(qiáng)度運(yùn)動采取慢跑的方式，受試者在運(yùn)動過程中心率維持在120～140 次/min；大強(qiáng)度運(yùn)動采取跳繩的方式，心率在160～170 次/min以上，1次運(yùn)動時間大于10 min。

運(yùn)動監(jiān)控：每位受試者在運(yùn)動干預(yù)時均佩戴Polar遙測心率表，進(jìn)行運(yùn)動強(qiáng)度監(jiān)控。實(shí)驗(yàn)正式開始前1周，由實(shí)驗(yàn)工作人員系統(tǒng)傳授受試者Polar遙測心率表的使用方法。

每周對受試者進(jìn)行3次電話詢問及解答受試者的問題；每周對受試者進(jìn)行一次跟蹤隨訪監(jiān)控。為受試者每人提供一份運(yùn)動記錄表，對每日的運(yùn)動健身情況進(jìn)行記錄。

1.3 測試指標(biāo)及方法

1）血漿及組織液的采集。

（1）血漿的采集：在運(yùn)動干預(yù)期開始和結(jié)束時，分別采集受試者上肢中段的靜脈血3 mL，置于EDTA-Na2抗凝管中，4 ℃，3 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待測。

（2）皮膚組織液的采集：在運(yùn)動干預(yù)開始和結(jié)束時，分別采集受試者的皮膚組織液，各取白斑與非白斑部位（距白斑邊緣>10 cm）組織液。采集前先用酒精對白斑及非白斑區(qū)進(jìn)行消毒，然后兩處均采用負(fù)壓吸皰法，負(fù)壓-40～70 kPa，時間大約在1～3 h，大泡產(chǎn)生后用真空管汲取皰液2 mL，即組織液。真空管采用EDTA-Na2抗凝管，含有血液的水泡棄去，-80 ℃冰箱保存待測。

2）血漿及組織液ET-1的測定。

將所取的血漿及組織液在室溫下復(fù)融，4 ℃，3 000 r/min離心10 min，取上清液。采用放射免疫方法測試各組患者實(shí)驗(yàn)前后的血漿ET-1變化，以及患者白斑與非白斑部的皮膚組織液ET-1變化。測定方法嚴(yán)格按照試劑盒（南京建成公司）進(jìn)行。

3）血漿微量元素的檢測。

受試者的左手中指進(jìn)行醫(yī)用酒精消毒，采血針快速將受試者手指扎破，用微管進(jìn)行取血，用移液槍將微管中血液取出并注入DS-3A微量元素分析儀進(jìn)行檢測（儀器為濟(jì)寧東勝電子儀器有限公司生產(chǎn)）。endprint

4）微循環(huán)檢測。

對受試者肢端用白癜風(fēng)一體化彩色微循環(huán)檢測儀檢測血管側(cè)枝數(shù)量及管徑的大小。

1.4 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與分析

用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，組內(nèi)數(shù)據(jù)前后的比較用配對樣本t檢驗(yàn)，對各組數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），統(tǒng)計值以 ±s表示，統(tǒng)計學(xué)顯著性水平取P<0.05。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

2.1 血漿、皮損區(qū)和非皮損區(qū)組織液ET-1的質(zhì)量濃度

表2數(shù)據(jù)顯示，血漿內(nèi)ET-1質(zhì)量濃度實(shí)驗(yàn)后3組都有增加，但組內(nèi)比較只有大強(qiáng)度運(yùn)動組實(shí)驗(yàn)前后血漿ET-1形成了差異顯著性（P<0.05）；組間實(shí)驗(yàn)后大強(qiáng)度運(yùn)動組與安靜對照組和中等強(qiáng)度運(yùn)動組差異都有顯著性（P<0.05）。皮損區(qū)組織液ET-1的變化，實(shí)驗(yàn)后大強(qiáng)度運(yùn)動組與實(shí)驗(yàn)前差異有顯著性，其余兩組差異沒有顯著性；大強(qiáng)度運(yùn)動組與對照組和中等強(qiáng)度運(yùn)動組在實(shí)驗(yàn)后也形成了差異顯著性 （P<0.05）。非皮損區(qū)ET-1質(zhì)量濃度在實(shí)驗(yàn)后雖有所增加，但組間、組內(nèi)與實(shí)驗(yàn)前數(shù)據(jù)比較差異都沒有顯著性。

2.2 微量元素銅的變化

從表3可以看出，3組體內(nèi)銅離子都增加，安靜對照組增加的量尤為顯著，與實(shí)驗(yàn)前比較差異具有顯著性（P<0.05），其余2組增加差異沒有顯著性，實(shí)驗(yàn)后中等強(qiáng)度運(yùn)動組、大強(qiáng)度運(yùn)動組與安靜對照組比較差異也具有顯著性（P<0.05）。

2.5 血管側(cè)枝及管徑的變化

統(tǒng)計分析得出中等強(qiáng)度運(yùn)動組和大強(qiáng)度運(yùn)動組實(shí)驗(yàn)前后血管輸入枝與輸出枝之間差異都存在顯著性，安靜對照組實(shí)驗(yàn)前后差異無顯著性（見表4）。

3 討論

3.1 不同強(qiáng)度運(yùn)動對白癜風(fēng)患者血漿及組織液ET-1的影響

ET是1982年首次由日本學(xué)者在豬的主動脈血管內(nèi)皮中分離出來的由21氨基酸組成的生物活性多肽[6]。在人體內(nèi)，ET主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌釋放，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管活性肽之一，還具有刺激血管平滑肌肥大的作用。有研究證實(shí)，在角質(zhì)形成細(xì)胞增殖過程中ET-1mRNA表達(dá)增強(qiáng)，并且對黑素細(xì)胞的增殖起到重要作用[7]；還有研究顯示，角質(zhì)形成細(xì)胞中分泌的ET-1不僅能夠使失活的黑素細(xì)胞變活，主要還能夠使毛囊內(nèi)的黑素細(xì)胞移行至皮膚表面[8]。而白癜風(fēng)病癥的形成主要原因是由于黑素細(xì)胞的失活而導(dǎo)致的色素脫失性皮膚病，因此角質(zhì)形成細(xì)胞分泌ET-1的量是影響白癜風(fēng)病情的重要原因。

本研究采取不同運(yùn)動強(qiáng)度對患者進(jìn)行干預(yù)，通過血漿及組織液ET-1質(zhì)量濃度來對運(yùn)動進(jìn)行評價，通過測試得出實(shí)驗(yàn)后運(yùn)動組血漿ET-1較對照組有顯著的提高，但其中以大強(qiáng)度運(yùn)動組ET-1增加的量最大并與安靜對照組差異具有顯著性（P<0.05）；且大強(qiáng)度運(yùn)動組實(shí)驗(yàn)后ET-1的量與實(shí)驗(yàn)前差異也具有顯著性，而中等強(qiáng)度組和安靜對照組差異沒有顯著性。既往對ET-1的相關(guān)研究可進(jìn)一步證實(shí)本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果。如日本學(xué)者分別采取了90%最大攝氧量與130%最大攝氧量兩種運(yùn)動強(qiáng)度來研究運(yùn)動對ET的影響結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90%的強(qiáng)度運(yùn)動后血漿ET濃度輕度增加，而130%強(qiáng)度運(yùn)動后血漿濃度出現(xiàn)明顯增加[9]。Ahlborg等[10]把受試者分為兩組，一組受試者進(jìn)行50%最大攝氧量的運(yùn)動2 h，另一組以70%最大攝氧量的強(qiáng)度運(yùn)動1 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿ET均上升，且差異存在顯著性；石幼琪等[11]研究讓受試者進(jìn)行跑臺極限運(yùn)動，血漿ET含量比運(yùn)動前增加12%，讓受試者進(jìn)行自行車極限運(yùn)動后ET增加了9%；Lubov等[12]的研究也表明，運(yùn)動缺血時，血漿ET-1的水平上升。大強(qiáng)度運(yùn)動使ET-1大幅度增加的原因可能是大強(qiáng)度運(yùn)動使交感神經(jīng)系統(tǒng)活動性增強(qiáng)加強(qiáng)了兒茶酚胺的釋放從而促進(jìn)了EI-1的釋放，還可能是大強(qiáng)度運(yùn)動使機(jī)體處于缺氧、缺血狀態(tài)進(jìn)一步加重，產(chǎn)生了過量的乳酸使ET-1的量增加。

本研究通過對組織液ET-1質(zhì)量濃度的測定，實(shí)驗(yàn)后白斑區(qū)運(yùn)動組尤其是大運(yùn)動強(qiáng)度組的組織液ET-1質(zhì)量濃度增加最為顯著，與其余兩組差異具有顯著性，并且與實(shí)驗(yàn)前數(shù)據(jù)比較差異也有顯著性，提示運(yùn)動能夠促進(jìn)白斑區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞對ET-1的釋放，對患者的治療效果有積極的影響。

3.2 不同強(qiáng)度運(yùn)動對患者血銅的影響

銅離子在白癜風(fēng)病中所起的作用早在1938就被Shaffer提出，研究認(rèn)為白癜風(fēng)中色素的缺失可能還由于銅離子的缺失所造成[13]；湯愛民[14]的研究指出，患者體內(nèi)銅離子下降將降低黑素合成關(guān)鍵酶的活性，造成黑色素的丟失。由此得出，體內(nèi)銅離子的丟失也是白癜風(fēng)致病的一個關(guān)鍵因素。

本實(shí)驗(yàn)經(jīng)數(shù)據(jù)分析得出白癜風(fēng)患者的血漿銅離子質(zhì)量濃度平均為0.41 mg/L，低于血清銅正常的質(zhì)量濃度，與張淑妍、梁存讓、王軍梅等[15-17]的研究結(jié)果相同。王豫[18]對Wistar大鼠進(jìn)行長期的遞增負(fù)荷運(yùn)動發(fā)現(xiàn)，隨著時間的延長血清銅總體呈下降趨勢；楊峰[19]的研究發(fā)現(xiàn)在對優(yōu)秀女運(yùn)動員進(jìn)行大強(qiáng)度訓(xùn)練時夏季訓(xùn)練過程中血銅一直處于下降狀態(tài)；還有研究顯示，長期劇烈的運(yùn)動會導(dǎo)致體內(nèi)微量元素的缺乏，為了保持健康的機(jī)能狀態(tài)應(yīng)適時補(bǔ)充微量元素[20]；但也有不同研究結(jié)果，Ruckman[21]與陳銳[22]的研究顯示，急性運(yùn)動后血清銅呈上升趨勢并與對照組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本實(shí)驗(yàn)對患者進(jìn)行了16周的運(yùn)動，通過數(shù)據(jù)可以看出，實(shí)驗(yàn)后運(yùn)動組血漿銅離子相對于安靜對照組有顯著性下降（P<0.05），大強(qiáng)度運(yùn)動組血漿銅離子下降幅度要大于中等強(qiáng)度運(yùn)動組，與上述研究者的研究結(jié)果相同。造成銅離子下降的原因可能是由于運(yùn)動導(dǎo)致了銅離子隨大量汗液排出體外，還可能是運(yùn)動加速了銅離子的消耗。不過運(yùn)動組銅離子雖然下降，但自身實(shí)驗(yàn)前后比較顯示銅離子質(zhì)量濃度實(shí)驗(yàn)后要高于實(shí)驗(yàn)前的水平，這可能是由于藥物中含有的銅離子進(jìn)入了血液，補(bǔ)充了運(yùn)動導(dǎo)致失去的部分銅離子。因此長時間的運(yùn)動會降低血漿銅離子的質(zhì)量濃度，但也會促使對藥物中銅離子的吸收，參加血液循環(huán)進(jìn)入血液。由于本研究各組均采用常規(guī)的相同藥物進(jìn)行治療，且使用的總劑量上各組經(jīng)統(tǒng)計分析差異不具有顯著性。因此若單從銅離子這一因素考慮，可以認(rèn)為運(yùn)動雖然加速銅離子的消耗，但在結(jié)合常規(guī)藥物治療的情況下，運(yùn)動導(dǎo)致的銅離子消耗增多不會對白癜風(fēng)的整體治療產(chǎn)生副作用。本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果提示在運(yùn)動后進(jìn)行微量元素尤其是銅離子的補(bǔ)充，有可能進(jìn)一步促進(jìn)白癜風(fēng)患者白斑區(qū)的康復(fù)。endprint

3.3 實(shí)驗(yàn)前后血管側(cè)枝及管徑的變化

白斑區(qū)營養(yǎng)不良也是造成白癜風(fēng)形成且難以治愈的原因之一，經(jīng)調(diào)查時發(fā)現(xiàn)大部分患者患病處位于肢端，進(jìn)行微循環(huán)檢測發(fā)現(xiàn)肢端血管側(cè)枝分布較稀疏且管徑較小，人體攝入的營養(yǎng)成分不能通過血液循環(huán)到達(dá)皮損區(qū)，導(dǎo)致治療效果較差，在用藥過程中也出現(xiàn)了較大的個體差異性。而運(yùn)動可以促進(jìn)血管側(cè)枝的增生，促進(jìn)全身的血液循環(huán)[23]，我們可以發(fā)現(xiàn)運(yùn)動使血管側(cè)枝數(shù)量增加，并且管徑增粗，通過微循環(huán)圖像報告單顯示實(shí)驗(yàn)前患者的血管側(cè)枝數(shù)較少、管徑較細(xì)。實(shí)驗(yàn)后運(yùn)動組，輸入枝血管管徑和輸出枝管徑與實(shí)驗(yàn)前差異都具有顯著性；對照組血管側(cè)枝數(shù)目及管徑變化不大。但經(jīng)統(tǒng)計分析兩種運(yùn)動強(qiáng)度之間差異沒有顯著性。由此可以得出，長時間有規(guī)律的運(yùn)動將增加患者肢端血管側(cè)枝的數(shù)目，使更多的血液能夠流往四肢末端，給皮損區(qū)補(bǔ)充充分的營養(yǎng)，也能夠使藥物中的有效成分到達(dá)皮損區(qū)，達(dá)到一定的治療效果。

3.4 實(shí)驗(yàn)前后皮損區(qū)面積的變化

通過圖1可以看出，6幅圖皮損區(qū)面積都出現(xiàn)了不同程度的縮小，但運(yùn)動組要比安靜對照組恢復(fù)得好些。3種方案實(shí)驗(yàn)后的數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)前差異具有顯著性，但是實(shí)驗(yàn)后3組數(shù)據(jù)之間差異沒有顯著性。運(yùn)動組與安靜對照組患者白斑康復(fù)面積差異雖沒有顯著性，但運(yùn)動組的數(shù)據(jù)還是低于對照組，皮損區(qū)面積也明顯小于對照組。運(yùn)動能夠加速皮損區(qū)面積變小的原因可能是由于運(yùn)動促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞對ET-1的合成，激活了黑素細(xì)胞，并促進(jìn)了毛囊內(nèi)黑素細(xì)胞向皮膚的移動；也可能是由于運(yùn)動增加了血管側(cè)枝及血管的管徑，使血液循環(huán)加速，給予了皮損區(qū)充分的營養(yǎng)及使藥物中的有效成分能夠到達(dá)皮損區(qū)起到良好的治療效果；還可能是本實(shí)驗(yàn)沒有涉及到的一些因素，如運(yùn)動通過改變神經(jīng)-免疫系統(tǒng)中的某些神經(jīng)因子及激素來促進(jìn)患者白斑區(qū)的康復(fù)。

綜上所述，運(yùn)動增加了皮損區(qū)ET-1的質(zhì)量濃度，使血管側(cè)枝數(shù)量增加、管徑增粗，降低了銅離子的質(zhì)量沈度，最終運(yùn)動組患者白斑區(qū)面積縮小要大于對照組，說明運(yùn)動雖然降低了銅離子的質(zhì)量濃度，但增加的ET-1的量、血管側(cè)枝數(shù)量和直徑抵制了銅離子降低給患者帶來的后果，或者提示機(jī)體內(nèi)的銅離子質(zhì)量濃度與ET-1質(zhì)量濃度相比，對白癜風(fēng)疾病的影響相對較弱，以上變化的整合作用將總體結(jié)果朝向良好的方向發(fā)展，對患者治療起到一定的輔助作用。其中大強(qiáng)度運(yùn)動效果要優(yōu)于中等強(qiáng)度運(yùn)動，因此建議體質(zhì)健康的患者應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇髲?qiáng)度運(yùn)動，更加有利于白癜風(fēng)的康復(fù)。

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