胥瑩 曹傳武 陸晨暉 李迎春 李茂全 楊晉輝

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超聲造影在評(píng)價(jià)肝癌栓塞化療術(shù)后早期微循環(huán)灌注中的作用

胥瑩 曹傳武 陸晨暉 李迎春 李茂全 楊晉輝

目的 利用超聲造影（CEUS）觀察原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）行栓塞化療（TACE）術(shù)后局部微循環(huán)改變，評(píng)估CEUS用于判斷TACE療效的臨床價(jià)值。方法28例（32個(gè)病灶）患者接受TACE治療，監(jiān)測(cè)術(shù)后半年內(nèi)CEU、CT、DSA腫瘤病灶局部微循環(huán)情況，及32個(gè)病灶殘留／復(fù)發(fā)的情況、復(fù)發(fā)時(shí)間。結(jié)果32個(gè)病灶中，15個(gè)病灶三項(xiàng)檢查均提示無殘留血供，腫瘤滅活完全，17個(gè)病灶局部有微循環(huán)血供，腫瘤殘留／復(fù)發(fā)。CEUS檢出19個(gè)陽(yáng)性病灶，CT檢出14個(gè)陽(yáng)性病灶。敏感性，診斷符合率分別CEU100%，86.67%；CT82.7%，82.24%。結(jié)論CEUS可較CT更敏感、直觀地觀測(cè)腫瘤局部的微循環(huán)，可作為腫瘤早期復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的可靠方法，并為后續(xù)治療提供依據(jù)。

超聲造影 肝癌 肝動(dòng)脈栓塞化療 數(shù)字減影

肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是我國(guó)常見的惡性腫瘤。全球發(fā)病率已超過626萬／年，約100萬人／年死于該病，且起病隱匿，就診時(shí)大多數(shù)已屬中晚期。手術(shù)切除率不到20%。相當(dāng)一部分人喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。在目前有肯定療效的非手術(shù)方法中，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療（Transcatheter arterial chemoembolization ，TACE）是公認(rèn)的肝癌非手術(shù)治療首選方法[1]，已為臨床廣泛應(yīng)用，其原理是利用栓塞劑及化療藥物灌注栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧壞死達(dá)到治療目的[2]-[3]。但由于對(duì)腫瘤特殊生物學(xué)特性及認(rèn)識(shí)的局限性，無法一次徹底殺死腫瘤細(xì)胞，仍有部分腫瘤未能完全滅活而具有復(fù)發(fā)特性，需要多次治療。新生血管的形成是腫瘤浸潤(rùn)、擴(kuò)散、復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)[4]。如何準(zhǔn)確檢測(cè)腫瘤內(nèi)部血供變化？了解栓塞血管是否再通？是否存在肝動(dòng)脈，門靜脈雙向供血？何時(shí)需要復(fù)治？國(guó)內(nèi)目前尚無明確統(tǒng)一的檢查方法及最合理的治療方案，存在爭(zhēng)議。本研究利用現(xiàn)今最好的人體微血管造影劑對(duì)28例HCC行TACE患者進(jìn)行超聲造影檢查，連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察TACE術(shù)后早期腫瘤病灶內(nèi)微循環(huán)灌注情況，并與增強(qiáng)CT及DSA作比較，詣在判斷何種方法能判斷何時(shí)早期復(fù)發(fā)，便于指導(dǎo)再次TACE時(shí)機(jī)的選擇或方案的改進(jìn)，確定合理隨訪時(shí)機(jī)及方法，及時(shí)為患者提供一個(gè)更加完善的序貫方案以提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期。

材料與方法

一、臨床資料

2010年1月-2012年4月收治的中晚期原發(fā)性肝癌28例，男性22例，女性6例，年齡32-67歲，平均（46±1.3歲），腫瘤病灶32個(gè)，直徑1.2-11cm。納入標(biāo)準(zhǔn)。①符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)（病理診斷或臨床診斷）②全部患者均行TACE治療1-4次。排除彌漫性肝癌，轉(zhuǎn)移性肝癌，肝癌術(shù)后患者。對(duì)32個(gè)病灶于TACE術(shù)后半年內(nèi)分別行CEUS、增強(qiáng)CT掃描及肝功能，腫瘤標(biāo)志物檢查，隨訪過程中對(duì)疑有復(fù)發(fā)者立即行DSA檢查，必要時(shí)再行TACE術(shù)及其他介入手術(shù)。

二、儀器與方法

1．超聲造影成像：使用帶有超聲造影成像軟件的Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀。探頭頻率2—5 MHz、機(jī)械指數(shù) 0.04～0.10。造影劑選用SonoVue (Bracco, Italy), 造影微泡為磷脂微囊的六氟化硫（SF6），微囊直徑平均2.5um,PH 4.5-7.5,用5 ml生理鹽水混勻后,抽取2.4 ml經(jīng)前臂淺靜脈團(tuán)注，繼之注射5mL生理鹽水沖管。

2．超聲造影方法：常規(guī)超聲掃查肝臟,確定病灶后,記錄病灶的位置、大小、回聲及病灶內(nèi)血供情況。繼而轉(zhuǎn)換至造影模式,注射造影劑后最快速掃描全肝采集6 min動(dòng)態(tài)圖像并存儲(chǔ)于超聲診斷儀的內(nèi)置硬盤中。造影結(jié)束后由兩位有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師回放分析診斷。超聲造影過程分為動(dòng)脈期、門脈期、延遲期三個(gè)階段（動(dòng)脈期10～30 S；門脈期，31～120S；延遲期，121～360S）。分別觀察各造影階段造影劑在腫瘤病灶內(nèi)的分布情況。觀察不同時(shí)相病灶的增強(qiáng)水平及形態(tài)評(píng)價(jià)瘤內(nèi)血供情況。動(dòng)脈期，門靜脈期病灶內(nèi)出現(xiàn)高回聲、等回聲增強(qiáng)，和／或肝實(shí)質(zhì)期低回聲，認(rèn)為肝瘤存活。若三個(gè)時(shí)期均無造影劑填充，則認(rèn)為腫瘤滅活。

3、HCT檢查及分析 同期行HCT檢查，采用CT Twin (Elscint),造影劑為優(yōu)維顯（碘普羅胺注射液）。HTC評(píng)價(jià)依據(jù)碘油沉積情況和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式。碘油沉積不完全且病灶區(qū)有增強(qiáng)，視為腫瘤存活。碘油沉積密集完全或碘油沉積不完全但腫瘤區(qū)于動(dòng)脈期，門靜脈期無增強(qiáng)，認(rèn)為腫瘤完全滅活。

4．TACE方法：DSA檢查均使用GE—LCV+數(shù)字減影系統(tǒng)，5F Yashiro導(dǎo)管經(jīng)Seldiger技術(shù)，由股動(dòng)脈穿刺插管經(jīng)股動(dòng)脈至腹腔干動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈，行肝固有動(dòng)脈或者肝左右葉、段動(dòng)脈的造影檢查。證實(shí)血供支配，分布后將化療藥物及碘化劑充分混合成乳劑注入腫瘤供血的肝動(dòng)脈，依碘化油沉積是否密集，周圍是否出現(xiàn)門靜脈小分支為界。常用劑量：碘化油5-10ml,表阿霉素40mg，絲裂霉素10-20mg,也可用卡鉑200-300mg,氟尿嘧啶0.75-1g。

5、療效評(píng)價(jià)：將CEUS、HCT、DSA檢查結(jié)果進(jìn)行比較。腫瘤介入治療后療效判斷的最終診斷依據(jù)[5]是:綜合兩種以上的影像學(xué)結(jié)果（超聲、HCT、MRI、DSA），腫瘤標(biāo)志物水平，6個(gè)月以上隨訪綜合判斷或穿刺活檢得出結(jié)論。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用配對(duì)x2檢驗(yàn)來判斷CEUS、HCT、DSA間在肝癌TACE介入治療后效果的差異，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)吻合度的判斷用一致性檢驗(yàn)。

結(jié)果

表1 CEUS、HCT與DSA評(píng)估TACE術(shù)后殘留/復(fù)發(fā)的比較(N=32)

注：a表示CEUS Vs DSA（P＜0.05；χ2=24.81）；

b表示HCT Vs DSA（P＜0.05；χ2=21.96）；

c表示CEUSVs HCT（P＜0.05；χ2=17.03）；

表2 HCT與DSA結(jié)果一致性檢驗(yàn)

結(jié)果表明：兩種診斷的吻合系數(shù)Kappa=0.814，說明兩種診斷方法的吻合度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 CEUS與DSA結(jié)果一致性檢驗(yàn)

結(jié)果表明：兩種診斷的吻合系數(shù)Kappa=0.874，說明兩種診斷方法的吻合度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且較強(qiáng)。結(jié)合上表的數(shù)據(jù)分析可發(fā)現(xiàn)CEUS的診斷吻合度（Kappa=0.874）優(yōu)于HCT （Kappa=0.814）；靈敏度CE US100%(17/17),HCT82.74%(14/17).

表4 DSA檢查結(jié)果及再次行TACE的療效（n=17例）

28例患者32個(gè)病灶治療前行增強(qiáng)CT檢查，均于動(dòng)脈期見病灶內(nèi)或周邊有明顯增強(qiáng)的高密度影，、門靜脈期減退,延遲期呈低密度，顯示病灶為高血供型或周邊環(huán)血供型。25個(gè)病例為單個(gè)病灶結(jié)節(jié)型，也有巨塊型，3例為有相鄰2個(gè)結(jié)節(jié)的病灶。 超聲造影結(jié)果顯示32個(gè)病灶中，13個(gè)（40.6%）的病灶在動(dòng)脈期、門靜脈期、延時(shí)期均無增強(qiáng)，提示病灶完全滅活，余19個(gè)（59.4%）的病灶多于動(dòng)脈期增強(qiáng)，少數(shù)2個(gè)在門靜脈期雙期增強(qiáng)，提示病灶未完全滅活，治療不完全，表現(xiàn)為病灶部分區(qū)域或病灶邊緣于動(dòng)脈相出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀、月牙狀、楔形不規(guī)則形的增強(qiáng)，與周圍肝實(shí)質(zhì)區(qū)部分對(duì)比顯著。HCT檢查顯示18個(gè)病灶碘油沉積完全，周邊無增強(qiáng)，提示完全滅活。14個(gè)病灶表現(xiàn)為碘油沉積不完全，缺損區(qū)于動(dòng)脈期有高密度、等密度增強(qiáng)，其中2個(gè)病灶出現(xiàn)動(dòng)-靜脈瘺，提示腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。表1說明若以DSA為對(duì)照，在診斷符合率方面CEUS與DSA對(duì)陽(yáng)性結(jié)果的判斷存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=24.81 P＜0.05，）。而CEUS的診斷符合率（86.67%）與 HCT（82.24%）相比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與國(guó)內(nèi)多組報(bào)道一致[6]。

HCT與CEUS不一致中的3個(gè)HCT無增強(qiáng)，其中2個(gè)CEUS見病灶內(nèi)不均勻點(diǎn)狀、條狀動(dòng)脈期血供，經(jīng)DSA檢查見病灶內(nèi)部腫瘤點(diǎn)、片狀染色，證實(shí)為腫瘤殘留。1個(gè)CEUS見病灶側(cè)緣月牙狀動(dòng)脈期供血，原栓塞動(dòng)脈閉塞，由另一細(xì)小分支供血?jiǎng)用}造影見腫瘤染色，提示復(fù)發(fā)，存在3例假陰性。而另外2個(gè)HCT無增強(qiáng)，CEUS見周邊動(dòng)脈期環(huán)狀增強(qiáng)，少許造影劑填充，被錯(cuò)誤診斷為腫瘤組織殘留，行肝穿證實(shí)為周邊炎性組織，漸消退，半年后病灶穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。。CEUS/HCT與DSA診斷一致性檢驗(yàn)表2-3 說明CEUS的診斷吻合度（Kappa=0.874）與HCT（Kappa=0.814）有明顯差異。

表4對(duì)17例腫瘤殘留／復(fù)發(fā)灶給予DSA復(fù)查，再次TACE治療觀察，其中13個(gè)病灶CEU見部分區(qū)域動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，部分可見供血?jiǎng)用}，HCT示病灶碘油部分沉積，缺損區(qū)明顯強(qiáng)化，經(jīng)DSA復(fù)查顯示腫瘤內(nèi)部分染色豐富，再次行TACE，大部分碘油沉積良好。3個(gè)HCT無復(fù)發(fā)征象者但CEUS可見病灶內(nèi)部分動(dòng)脈期增強(qiáng)，DSA示腫瘤內(nèi)部點(diǎn)、片狀染色，栓塞化療后碘油沉積少。

討論

肝癌的主要病理解剖學(xué)特點(diǎn)是肝內(nèi)動(dòng)脈擴(kuò)張變形，異常增大，血管移位，新生腫瘤血管，動(dòng)-門靜脈或動(dòng)-靜脈瘺形成。因此選擇TACE是目前最有效、微創(chuàng)、恢復(fù)較快的介入方法。其成功的關(guān)鍵就是要達(dá)到全面毀損腫瘤的目標(biāo)，否則即便局部治療成功，仍會(huì)有復(fù)發(fā)，療效一方面依賴于瘤體組織滅活，另一方面有賴于腫瘤血流的阻礙程度，后者決定著中遠(yuǎn)期療效，復(fù)發(fā)不容忽視。如何選用較有效、準(zhǔn)確、快速的方法盡早檢出術(shù)后殘存／復(fù)發(fā)病灶，及準(zhǔn)確判斷腫瘤供血情況，對(duì)后續(xù)方案的制定，提高HCC患者質(zhì)量有著重要意義。

TACE常規(guī)加入碘油作為靶向化療的載體，可以提高治療作用，臨床常用增強(qiáng)CT來判斷療效，HCT可觀察到栓塞后碘油聚集形態(tài)及周邊是否有異常強(qiáng)化，若碘油沉積完全或動(dòng)脈期、門靜脈期無增強(qiáng)，認(rèn)為腫瘤完全滅活，但對(duì)腫瘤內(nèi)殘存病灶顯示欠佳，這是由于TACE后病灶血流減少減慢且碘油聚集區(qū)密度高掩蓋了殘余腫瘤在CT上的增強(qiáng)表現(xiàn)，從而干擾了CT的正確的判斷。本組中3個(gè)HCT陰性病灶，CEU及DSA證實(shí)為乏血供型殘余瘤，內(nèi)部病灶在CT上被高密度碘油屏蔽，出現(xiàn)假陰性，說明HCT不易檢出病灶內(nèi)微小改變。

本研究用新型超聲造影劑 Sonovue為磷脂包裹的SF6微泡，包裹的SF6微泡在較低的聲強(qiáng)度下能產(chǎn)生很好的非線性振動(dòng)而不破裂，在血循環(huán)中存在時(shí)間長(zhǎng)，在肝內(nèi)可觀察6分鐘，對(duì)低速血流敏感性高，可動(dòng)態(tài)了解腫瘤內(nèi)微血管的血流灌注全過程[7]，于造影劑注入后1-40s的動(dòng)脈期，可見其經(jīng)滋養(yǎng)動(dòng)脈期快速流入使之增強(qiáng)，門脈相廓清呈低回聲，呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”模式，由于CEUS不僅顯示了血流灌注，還可顯示周圍浸潤(rùn)狀況。本組CEUS檢出的19個(gè)陽(yáng)性病灶中17個(gè)符合最終診斷，全部檢測(cè)出殘留／復(fù)發(fā)灶，而增強(qiáng)CT檢出14個(gè)陽(yáng)性病灶，CEUS的靈敏度為100%(17/17)明顯優(yōu)于HCT 82.74%(14/17)。CEUS誤診2個(gè)為復(fù)發(fā)，在CEUS上表現(xiàn)為病灶周邊薄而均一的環(huán)狀增強(qiáng)灶，而CT及DSA未見異常，經(jīng)肝穿證實(shí)為炎性組織，存在假陽(yáng)性，以DSA為標(biāo)準(zhǔn)，CEUS的診斷符合率（86.67%）與HCT（82.24%）相比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=17.03，P＜0.05），明顯優(yōu)于HCT。

DSA是評(píng)價(jià)療效最為特異的方法，但費(fèi)用高，有創(chuàng)性。其能較清晰地顯示殘存／復(fù)發(fā)病灶的腫瘤染色，血管走行分布侵襲情況，準(zhǔn)確判斷滅活及殘癌范圍。對(duì)本組檢出的17個(gè)病灶，其中HCT和CEUS均提示增強(qiáng)的14個(gè)DSA檢查顯示腫瘤色豐富，表現(xiàn)為有原來供血?jiǎng)用}再通、也有側(cè)枝血管建立、動(dòng)-靜脈瘺、新發(fā)腫瘤染色。再次行TACE，大部分碘油沉積良好。3個(gè)HCT未檢出但CEUS可見病灶內(nèi)部分動(dòng)脈期增強(qiáng)，DSA示腫瘤內(nèi)部極邊緣點(diǎn)、片狀染色，栓塞化療后碘油沉積少。對(duì)于本組重復(fù)TACE診療者，部分追蹤隨訪一年以上，凡病灶為豐富血供者，療效尚穩(wěn)定。而對(duì)乏血供者，有動(dòng)-靜脈瘺或已有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者，TACE后病灶始終有血供，治療不完全，療效不佳，進(jìn)展快。有1例HCT，CEUS發(fā)現(xiàn)病灶邊緣雙期增強(qiáng)，但DSA無異常染色病例，未行TACE，3月后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮為門靜脈供血所致。因部分腫瘤為雙供血，門靜脈血供占5-10%[8],尤其供應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)，浸潤(rùn)活躍的周邊區(qū)。可見DSA仍有不足之處，可因病灶小，位于包膜下，插管超選未到位，轉(zhuǎn)移灶乏血供，造影劑不足等而漏診[9]，臨床應(yīng)配合其它檢查綜合診斷。再因患者多數(shù)有肝硬化基礎(chǔ)，肝功能child B-C級(jí)，對(duì)化療不能耐受。故不應(yīng)多次重復(fù)TACE，避免無效治療減少肝損傷尤為重要，應(yīng)換用其它介入療法。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，TACE術(shù)后均復(fù)發(fā)時(shí)間為10.6個(gè)月[10]，本組觀察半年內(nèi)早期復(fù)發(fā)情況，多數(shù)發(fā)生在TACE后1月，也有3月、4月、5月。術(shù)后1月發(fā)生者與病灶體積大，多支供血有關(guān)，需要分次堵塞滋養(yǎng)動(dòng)脈。而4、5月發(fā)生者可因病灶乏血供，病灶小，插管超選未到位，有動(dòng)-靜脈瘺或已有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者，療效不佳。介入方案（常規(guī)于第1、2、6月TACE），后4月的間隔期較長(zhǎng)，復(fù)查不緊密時(shí)易延誤病情。

TACE后短期內(nèi)病灶中的壞死成分和存活腫瘤均有碘油沉積，經(jīng)2w后存活組織的碘油方被逐漸清除[11]，而腫瘤體積大小明顯的改變也在術(shù)后4月左右。故早期不宜用HCT隨訪，而且碘劑也干擾HCT觀察殘留情況，所以當(dāng)腫瘤體積改變不明顯時(shí)，利用CEUS可檢出直徑40um新生血管的能力[12]，無造影劑溢出偽差無創(chuàng)、重復(fù)性好的特點(diǎn)，建議每月1次CEUS密集檢查，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，為科學(xué)評(píng)估療效提供事實(shí)依據(jù)，減少憑經(jīng)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)、調(diào)整方案的盲目性。

總之，①超聲造影可較早發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)后病灶內(nèi)微循環(huán)改變，提高殘存／復(fù)發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)。具有實(shí)時(shí)、方便、無輻射、可重復(fù)、不受碘油干擾的特點(diǎn)，適于TACE后的療效評(píng)價(jià)，是可靠的輔查工具，建議在早期每月1次CEUS密集檢查。②TACE介入間隔期不宜過長(zhǎng)，應(yīng)以CEUS為主綜合判斷，選擇重復(fù)TACE或加用如射頻消融，微波，無水酒精注射等合理的序貫治療方案。

結(jié) 論

CEUS較增強(qiáng)CT更敏感地檢測(cè)出TACE術(shù)后早期復(fù)發(fā)灶，能在不同時(shí)相動(dòng)態(tài)觀察腫瘤內(nèi)部微循環(huán)狀態(tài)。甚至能彌補(bǔ)DSA不足之處，檢出腫瘤是否有門靜脈供血，易發(fā)現(xiàn)微小病灶，衛(wèi)星病灶。

腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間大多數(shù)在TECE術(shù)后1月，也有的在術(shù)后3月、4月、5月。原因常與與病灶體積大、多支供血，需要分次堵塞滋養(yǎng)動(dòng)脈，栓塞動(dòng)脈再通，病灶乏血供，病灶小插管超選未到位，有側(cè)支循環(huán)建立，有動(dòng)靜脈瘺，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，也與介入方案（常規(guī)于第1、2、6月TACE）間隔時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。

對(duì)TACE再治療的選擇應(yīng)依據(jù)復(fù)發(fā)特點(diǎn)而定，對(duì)血供豐富、栓塞完全者，可重復(fù)TACE，但在間歇期應(yīng)密集CEUS隨訪。反復(fù)TACE療效差者，應(yīng)避免重復(fù)損肝的無效TACE治療，換用其它序貫治療（如射頻消融，微波，冷凍，激光）。簡(jiǎn)言之，CEUS能敏感直觀地觀察腫瘤的微循環(huán)，較早檢出復(fù)發(fā)灶，其方便、無輻射、可重復(fù)性可作為TACE后療效評(píng)價(jià)的可靠的輔查工具，并指導(dǎo)后續(xù)的綜治療方案的調(diào)整。

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2013-05-25）

（本文編輯：黃強(qiáng)）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.015

650101 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科（胥瑩、楊晉輝）；650101 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科（李迎春）；200072 同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院介入科（曹傳武、陸晨暉、李茂全）

通迅作者：楊晉輝，Email: xuying_0505@163.com