梁筱　李青峰

A型肉毒毒素是厭氧菌肉毒桿菌分泌的一種強(qiáng)效的神經(jīng)毒素，它能夠使肌肉麻痹、萎縮[1]，其原理是，通過作用于橫紋肌運(yùn)動終板，抑制神經(jīng)突觸前膜乙酰膽堿的釋放，阻止神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而使肌肉收縮受到抑制，出現(xiàn)廢用性萎縮[2]。自2002年4月被FDA批準(zhǔn)用于眉間皺紋的美容治療以來，A型肉毒毒素的注射已經(jīng)成為一種十分常見的醫(yī)學(xué)美容手段，廣泛用于額前、眼周、口周和頸部區(qū)域的除皺，以及面部形態(tài)不對稱和面肌抽搐的治療[3-4]。目前，注射用A型肉毒毒素的應(yīng)用在我國已有10余年的時(shí)間，已成為較為廣泛的面部美容生物制品[5]。雖然已有的報(bào)道顯示A型肉毒毒素在注射美容方面的應(yīng)用是安全、有效的，但不可忽視對其使用后并發(fā)癥的防治，因此熟練掌握其適應(yīng)證、禁忌證以及如何科學(xué)、合理地用藥，從而將并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低，仍十分必要。本文就A型肉毒毒素用于注射美容所產(chǎn)生的并發(fā)癥及其防治措施做一綜述。

1 與注射相關(guān)的局部反應(yīng)

同其他藥物注射一樣，A型肉毒毒素的注射可發(fā)生與注射相關(guān)的局部并發(fā)癥。其中部分并發(fā)癥可與注射過程本身相關(guān)，如局部瘀血、疼痛、腫脹、感染等，其發(fā)生率相對較高，機(jī)制明確，癥狀相對較輕，并可通過一定的方式降低其發(fā)生的可能；另外一部分則較為罕見，如注射點(diǎn)處白斑、皮膚瘤狀肉芽腫、上頜腫塊等，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，有待闡明；而顳淺動脈假性動脈瘤這一較為特殊的并發(fā)癥則與術(shù)者操作不當(dāng)有關(guān)。

1.1局部瘀血、腫脹、疼痛：輕度瘀血、腫脹、注射部位疼痛為A型肉毒毒素用于美容常見的并發(fā)癥。為減少這類并發(fā)癥的發(fā)生，注射前2周內(nèi)應(yīng)避免服用抗凝藥物，如維生素E、阿司匹林和非甾體類抗炎藥等，瘀斑可于注射后早期局部間斷冷敷。另外，注射后2h內(nèi)不要按摩注射部位，而應(yīng)主動收縮注射部位肌肉以加快肌肉對藥物的吸收。

1.2注射點(diǎn)處白斑：為罕見并發(fā)癥。Khan等[6]報(bào)道了1例此種并發(fā)癥，患者在額部注射A型肉毒毒素2周后，于注射點(diǎn)處出現(xiàn)白斑，在進(jìn)行跑步等活動時(shí)，面部發(fā)紅形成對比時(shí)更加明顯；此前并無該并發(fā)癥的正式報(bào)道，但A型肉毒毒素有被用于治療Frey綜合征引起的臉紅以及生理性臉紅的報(bào)道。Frey綜合征又稱味覺性出汗，是腮腺切除術(shù)后的一種常見并發(fā)癥，是由于受損的副交感神經(jīng)纖維再生后分布到腮腺淺層的汗腺和皮膚血管處所造成的，當(dāng)患者接受味覺刺激后即出現(xiàn)多汗及皮膚紅斑等癥狀，而A型肉毒毒素可以阻斷這些副交感神經(jīng)對汗腺及血管的支配，從而緩解癥狀。文章推測該并發(fā)癥的發(fā)生與A型肉毒毒素的這一治療作用有相似的機(jī)制。

1.3皮膚肉狀瘤性肉芽腫：A型肉毒毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)并不易引發(fā)皮膚肉狀瘤，也沒有研究表明其像一些治療性細(xì)胞因子（如干擾素-α-2a）一樣是系統(tǒng)性肉瘤狀病致病機(jī)制鏈中的一環(huán)。晶體狀的A型肉毒毒素經(jīng)溶解注射后作為一種異物在皮膚內(nèi)沉積，可能引起類似硅或鈹引發(fā)的皮膚肉瘤狀肉芽腫[7] 。

Assmann等[8]報(bào)道了1例額部美容注射A型肉毒毒素6年后注射部位出現(xiàn)皮膚肉瘤狀肉芽腫的病例，皮膚病理切片顯示為慢性肉芽腫性炎癥，有大量上皮樣巨噬細(xì)胞和多核巨型朗格漢斯細(xì)胞炎性浸潤，未見壞死以及鏡下可被證明的致病物或異物，病理診斷為肉狀瘤樣異物反應(yīng)。該患者在口服潑尼松龍（50 mg/d）4周后痊愈。

1.4上頜腫塊：Pontes等[9]于2012年發(fā)表了一篇注射A型肉毒毒素后導(dǎo)致上頜腫塊的病例報(bào)道，該并發(fā)癥在此前并無相關(guān)報(bào)道。病例資料顯示，患者為糾正露齒笑（gummy smile）在上唇處注射A型肉毒毒素后，上頜前緣出現(xiàn)腫塊（具體時(shí)間不詳）；病理活檢提示：腫塊大小為16mm×10mm×7 mm，表面光滑，HE染色后光鏡下呈結(jié)締組織包裹異物樣改變；Pontes等將其總結(jié)為異物反應(yīng)。在面部美容注射中，異物反應(yīng)最常見于鼻唇溝、口角和唇部，注射物如硅膠、玻尿酸、膠原蛋白、聚乳酸等，這些注射物被認(rèn)為對人體組織無害，但它們所引起的遲發(fā)型超敏反應(yīng)可能會造成組織內(nèi)異物沉積樣改變，其具體機(jī)制尚不明確。

1.5顳淺動脈假性動脈瘤：外傷性的顳淺動脈假性動脈瘤一般多由運(yùn)動損傷、交通事故等引起，但也可因額部除皺時(shí)注射A型肉毒毒素操作不當(dāng)造成。Skaf等[10]報(bào)道過1例該并發(fā)癥，患者在注射A型肉毒毒素提眉和去除魚尾紋后在顳部立即出現(xiàn)了皮膚青紫的腫塊，腫塊的大小和位置在隨后2個(gè)月內(nèi)未見明顯改變，血管造影結(jié)果顯示為顳淺動脈前支末端假性動脈瘤。此前也有過類似的報(bào)道[11]。Skaf等[10]認(rèn)為該并發(fā)癥的發(fā)生可能是由于操作者對技術(shù)的熟練程度以及對解剖結(jié)構(gòu)的掌握欠佳，注射時(shí)損傷到顳淺動脈所造成的，因?yàn)榛颊咴谧⑸銩型肉毒毒素前并無動脈瘤的病史，卻在注射后立即產(chǎn)生。治療方法包括手術(shù)切除、結(jié)扎、硬化、超聲引導(dǎo)的凝血酶注射以及線圈栓塞法等。

2 非靶肌肉的反應(yīng)

注射部位肌肉無力為肌肉組織中肉毒毒素的預(yù)期藥理作用，但當(dāng)藥物稀釋不規(guī)范、超過規(guī)定劑量、注射操作不當(dāng)或注射點(diǎn)靠近特殊解剖結(jié)構(gòu)時(shí)，A型肉毒毒素浸潤至非靶肌肉，可導(dǎo)致非靶肌肉麻痹而造成一系列并發(fā)癥，如上瞼下垂、復(fù)視、斜視等。這類并發(fā)癥大部分癥狀較輕，且為暫時(shí)性的，可隨肉毒毒素的藥理作用消失而消退，但由于其易引起患者不滿，應(yīng)盡可能降低其發(fā)生率，并在發(fā)生后進(jìn)行及時(shí)且恰當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

2.1上瞼下垂、眼瞼感覺障礙和眼瞼水腫：上瞼下垂為常見的并發(fā)癥，多見于注射改善魚尾紋、額橫紋、眉間紋的病例，其發(fā)生可能與眶上孔這一解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[12-13]，肉毒毒素隨眶上神經(jīng)進(jìn)入眼眶內(nèi)后作用于上瞼提肌使其麻痹，從而導(dǎo)致上瞼下垂的發(fā)生，由于肉毒毒素是否會經(jīng)眶上孔進(jìn)入眼眶內(nèi)可能與兩個(gè)因素相關(guān)，一個(gè)是肉毒毒素稀釋液注射時(shí)產(chǎn)生的靜水壓，另一個(gè)是注射的深度，因此在注射時(shí)應(yīng)注意掌握每次注射的量以及進(jìn)針的深度，從而將該并發(fā)癥發(fā)生的幾率盡可能降低[14]。眼瞼感覺障礙（eyelid sensory disorder）一詞來自于MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）中的詞條，其中包含了“緊繃”（tight）、“壓迫”（pressured）、“重”（heavy）、“抬不起來”（drooping feeling & feeling of droopiness）等詞，眼瞼的感覺和表情肌活動有關(guān)，當(dāng)相關(guān)肌肉被麻痹時(shí)，肌肉活動減少，導(dǎo)致眼瞼感覺減退。而眼瞼水腫則可能與肌肉的松弛以及細(xì)胞間質(zhì)靜水壓的間接作用有關(guān)。

Brin等[15]的一篇研究A型肉毒毒素除皺的Meta分析對這三種并發(fā)癥做了詳細(xì)的分析：在6項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的試驗(yàn)和3項(xiàng)非盲的試驗(yàn)中，A型肉毒毒素注射組眼瞼感覺障礙和上瞼下垂的發(fā)生率明顯高于安慰劑注射組（分別為2.5% vs 0.3%，P=0.004和1.8% vs 0%，P=0.02），眼瞼水腫在A型肉毒毒素注射組的發(fā)生率也高于安慰劑對照組（P=0.48）；在隨機(jī)雙盲的試驗(yàn)中，上瞼下垂眼瞼發(fā)生的平均時(shí)間為注射后8天，平均持續(xù)22天，眼瞼感覺障礙發(fā)生的平均時(shí)間為注射后4.5天，平均持續(xù)18.5天，眼瞼水腫發(fā)生的平均時(shí)間為注射后5天，平均持續(xù)15天。Brin等指出，眼瞼感覺障礙和眼瞼水腫在亞洲人的發(fā)生率顯著高于歐美人（分別為8.1% vs 0.2%和3.1% vs 0.7%），而上瞼下垂的發(fā)生率則相反（1.2% vs 2.1%）；這一結(jié)果可能與不同人種眼瞼解剖結(jié)構(gòu)的差異有關(guān)，亞洲人的眶隔融合距離上瞼板緣下方的上瞼提肌腱膜變異較大，而主上瞼提肌腱膜進(jìn)入眼輪匝肌和上眼瞼皮膚的位置比白種人更靠近瞼緣[16]；此外，脂肪墊的分布不同使得亞洲人眼瞼看起來更加浮腫，更類似上瞼下垂，或者說是“東方式的假性上瞼下垂”[17]。

在所檢索到的文獻(xiàn)中有2篇病例報(bào)道[18-19]提到該并發(fā)癥與重癥肌無力引起的上瞼下垂有相似性，其中Alaraj[18]提到冰試驗(yàn)陽性（冰敷眼瞼5min后上瞼下垂的短時(shí)改善程度>2mm），而冰試驗(yàn)一直以來被認(rèn)為是重癥肌無力的特異性反應(yīng)，由此作者指出在面對上瞼下垂的患者時(shí)，病史詢問對于鑒別診斷十分重要，因?yàn)榛颊邥r(shí)常會隱瞞肉毒毒素的注射史，這點(diǎn)應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。

2.2眉型改變：眉型改變是A型肉毒毒素治療眉間紋時(shí)的常見并發(fā)癥之一，在同時(shí)治療眉間紋與額紋時(shí)易發(fā)生，多發(fā)生在治療后2～10天，持續(xù)3～8周，常表現(xiàn)為眉心下垂、眉外側(cè)上揚(yáng)，這是由于額部注射時(shí)多著重于額部中央注射而忽略了兩側(cè)[20]，導(dǎo)致額中部肌肉麻痹而外側(cè)額肌過度活躍所造成的。該并發(fā)癥發(fā)生后可在眉外側(cè)上方補(bǔ)充注射A型肉毒毒素予以糾正；另外，注射時(shí)在額部每側(cè)分4～5個(gè)注射點(diǎn)進(jìn)針，每個(gè)點(diǎn)注射2～2.5U的肉毒毒素，可以預(yù)防該并發(fā)癥的發(fā)生[14]。

2.3復(fù)視、斜視：為較罕見的一種并發(fā)癥，是由于操作不當(dāng)導(dǎo)致肉毒毒素注射后浸潤到眼外肌造成的，可發(fā)生于術(shù)后3～14天。Issaac等[21]曾報(bào)道2例A型肉毒毒素注射治療魚尾紋導(dǎo)致復(fù)視的病例，2例均為外直肌麻痹，文中提到用注射A型肉毒毒素至其拮抗?。磧?nèi)直?。┑姆椒▉碇委煆?fù)視，效果良好；文章還提到，該并發(fā)癥發(fā)生后，應(yīng)立即尋求有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生協(xié)助治療，除用肉毒毒素注射拮抗肌以外，還有保守治療、蒙眼、佩戴棱鏡眼鏡等方法。

2.4咬肌異常突起：A型肉毒毒素注射治療咬肌肥大的常見并發(fā)癥有咀嚼困難、臉型不對稱、微笑時(shí)表情不自然等，通常由肉毒毒素浸潤至咬肌及非目標(biāo)肌肉所致。Lee等[22]報(bào)道了一種較為罕見的并發(fā)癥，在注射A型肉毒毒素治療咬肌肥大2周后，患者左側(cè)咬肌前端出現(xiàn)了異常肌肉突起，在靜息狀態(tài)下即可見，用力咬合時(shí)更加明顯；該患者在接受注射時(shí)選擇了2.5U/0.1ml低濃度注射，總注射量為每側(cè)10U；在咬肌異常突起出現(xiàn)后，患者于突起部位又接受了一共10U的同樣濃度的A型肉毒毒素注射，1周后癥狀緩解。該并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，Lee等推測其出現(xiàn)可能與低濃度注射且單一進(jìn)針點(diǎn)有關(guān)，這兩個(gè)因素可導(dǎo)致遠(yuǎn)處的咬肌麻痹不完全，這些未完全麻痹的肌肉收縮時(shí)可使得咬肌表面出現(xiàn)這種異常突起。因此，為降低該并發(fā)癥發(fā)生的可能，注射時(shí)最好選擇多點(diǎn)注射。

3 系統(tǒng)性癥狀

系統(tǒng)性并發(fā)癥種類繁多，涉及全身各個(gè)系統(tǒng)，其癥狀復(fù)雜多變，與其他疾病往往不易鑒別，且其中一部分癥狀多為背景效應(yīng)，即與注射本身相關(guān)而非藥物特異性作用。另外，少數(shù)患者在注射肉毒毒素前可能患有潛在基礎(chǔ)疾病，而在注射A型肉毒毒素后其基礎(chǔ)疾病加重而顯現(xiàn)出來，因此，注意術(shù)前詢問病史及完善術(shù)前檢查十分必要。

系統(tǒng)性癥狀多見發(fā)熱、全身不適、疲倦、乏力、鼻咽炎、感冒樣癥狀、皮疹等。曾有人認(rèn)為注射后24h內(nèi)發(fā)生的頭痛可能和肉毒毒素本身有關(guān)，但Brin等[15]的Meta分析顯示注射A型肉毒毒素和安慰劑兩組頭痛的發(fā)生率并無顯著性差異（11.0% vs 9.4%），所以這一癥狀可能只是與注射有關(guān)，且隨著患者接受注射次數(shù)的增加，頭痛的發(fā)生率隨之下降；另外，其他的一些系統(tǒng)性癥狀如鼻咽炎（17.2%）、咽喉痛（1.5%）、惡心（1.8%）、感冒（3.8%）、感冒樣癥狀（0.6%）、消化不良（0.4%）、胃腸炎（0.7%）在注射A型肉毒毒素和安慰劑兩組間并無顯著性差異。A型肉毒毒素作為一種蛋白具有免疫源性，雖然用于美容其所引發(fā)的過敏反應(yīng)較罕見，但也有報(bào)道，2005年，Cote等3年向FDA遞交的A型肉毒毒素用于美容導(dǎo)致的1031例并發(fā)癥報(bào)道中，有29例輕微皮疹以及2例嚴(yán)重的過敏性皮疹，但還未有用于美容而導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重病例發(fā)生。而在Brin等[15]的Meta分析中，潛在的超敏反應(yīng)（如注射處紅斑、瘙癢、面部皮疹）在A型肉毒毒素注射組和安慰劑對照組并無顯著性差異（注射處紅斑、瘙癢、面部皮疹發(fā)生率分別為0.7% vs 0.7%，1.3% vs 1.4%，0.7% vs 1.0%），事實(shí)上在對照組中瘙癢和皮疹的發(fā)生率似乎更高，提示此種反應(yīng)與注射物的類型可能并無直接關(guān)系。Brin和Cote兩篇Meta分析的特征見表1。

A型肉毒素用于美容總體看來是安全可靠的，稍嚴(yán)重的并發(fā)癥通常與醫(yī)師操作不規(guī)范和經(jīng)驗(yàn)不足有關(guān)，如注射劑量超過FDA規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)（20U）、稀釋方法不規(guī)范以及剩余藥物的重復(fù)使用等。為保證療效，防止不良反應(yīng)或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，醫(yī)師使用前應(yīng)接受嚴(yán)格的培訓(xùn)，要熟悉局部肌肉、血管、神經(jīng)的解剖知識；嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證，術(shù)前將藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)或并發(fā)癥向患者詳細(xì)解釋清楚，切忌夸大藥物的療效，隱瞞毒副作用；根據(jù)不同部位不同病情將藥物進(jìn)行恰當(dāng)稀釋，絕大多數(shù)并發(fā)癥是因?yàn)槿舛径舅財(cái)U(kuò)散到相鄰的肌肉，導(dǎo)致非靶肌肉肌力降低，所以部分學(xué)者建議應(yīng)用較高濃度的肉毒毒素，有利于防止藥物擴(kuò)散所致的非目標(biāo)區(qū)域肌肉麻痹；嚴(yán)格把握用藥劑量及注射頻率，勿為追求療效而在短期內(nèi)反復(fù)注射；期望值太高或精神不穩(wěn)定者不能使用該藥，由于目前對于肉毒毒素?zé)o特效拮抗藥，一般發(fā)生副作用后只能對癥治療。

注射A型肉毒素的禁忌證有：重癥肌無力患者、對蛋白過敏或有過敏體質(zhì)者、極度消瘦者、服用氨基糖苷類抗生素（如慶大霉素等）者禁用；心肝肺疾患、活動性肺結(jié)核、血液病患者、孕婦和12歲以下兒童慎用；對多種神經(jīng)性斜視、嚴(yán)重的肌肉纖維攣縮者等往往療效不佳或無效，應(yīng)慎用；對皮膚過于松弛、皺紋過深過長的人療效不佳或無效，應(yīng)慎用；發(fā)燒、急性傳染病者緩用。此外，醫(yī)療用的肉毒毒素，目前全世界只有5家工廠在生產(chǎn)，而目前市場上一些美容院經(jīng)營混亂，其肉毒毒素是從不法商販?zhǔn)种匈忂M(jìn)的，注射這樣的肉毒毒素是極其危險(xiǎn)的，患者應(yīng)選擇正規(guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射，以減少不必要的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，部分并發(fā)癥如注射點(diǎn)處白斑、皮膚瘤狀肉芽腫、上頜腫塊等，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，有待更多報(bào)道和研究闡明。

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[收稿日期]2014-06-10 [修回日期]2014-07-24

編輯/李陽利