萬培紅等

摘要開發(fā)廣譜、高效、低毒、低殘留的新型農(nóng)藥一直是農(nóng)用化學品領(lǐng)域的研究熱點。主要從作用機制和對環(huán)境的影響等方面綜述了部分新型農(nóng)作物殺蟲化合物和產(chǎn)品的研究進展。

關(guān)鍵詞殺蟲劑；新型化合物；農(nóng)作物

中圖分類號S482.3文獻標識碼A文章編號0517-6611（2014）14-04260-05

Advances in Researches on New Pesticides of Crops

WAN Peihong， GUO Xiuli et al（School of Pharmaceutical Sciences， Shandong University， Jinan， Shandong 250012）

AbstractDeveloping pesticides with broadspectrum， high efficacy， low toxicity and low residue is a research hotspot all the time. From action mechanism of pesticide and its impact on environment， this paper made an overview of advances in researches on some new crop pesticides and compounds.

Key wordsPesticides； New compounds；Crop

農(nóng)作物蟲害一直是影響農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的重要問題，給廣大農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者帶來極大損失。長期以來人們都是通過農(nóng)藥控制農(nóng)作物蟲害以提高作物產(chǎn)量，保證農(nóng)作物豐收，農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中占據(jù)重要地位。然而，農(nóng)藥常會給人類生活環(huán)境帶來嚴重污染，污染農(nóng)產(chǎn)品也能導致慢性或者急性中毒，同時相同作用機制的農(nóng)藥長期應(yīng)用，害蟲易產(chǎn)生抗藥性。因此，隨著人們對綠色環(huán)保和健康意識的提高，尋找廣譜、高效、低毒的新型農(nóng)藥成為一項十分緊迫的任務(wù)。雖然化學類農(nóng)藥相對毒性較大，生物農(nóng)藥應(yīng)用和研究不斷增加[1]，但化學農(nóng)藥以其高效、速效、廣譜、分子結(jié)構(gòu)相對簡單、合成工藝相對簡易等優(yōu)勢占據(jù)大部分農(nóng)藥市場[2]，新型化學農(nóng)藥仍是研究熱點。

農(nóng)作物殺蟲劑分類方法不一，大部分資料按照化學結(jié)構(gòu)分類，主要分為有機磷類、擬除蟲菊酯類、氨基甲酸酯類、煙堿類、苯甲酰脲類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和其他類等[3]。近幾年，各種新型殺蟲劑不斷地被發(fā)現(xiàn)和研究。筆者從作用機制和對環(huán)境的影響等方面綜述了部分新型農(nóng)作物殺蟲化合物和產(chǎn)品的研究進展。

1有機磷類

有機磷類農(nóng)藥（圖1）以其速效、高效、廣譜、成本低、種類和作用方式多等特點一直在農(nóng)業(yè)中占有重要地位，其主要作用機制是通過與害蟲體內(nèi)的膽堿酯酶結(jié)合，生成磷酰化膽堿酯酶，從而抑制了膽堿酯酶分解乙酰膽堿的作用，導致神經(jīng)傳導中斷，產(chǎn)生中毒現(xiàn)象而迅速致死。大部分傳統(tǒng)有機磷農(nóng)藥對環(huán)境和哺乳動物毒性較大[4-6]，且在環(huán)境中交互應(yīng)用時，毒性增強[7]。國家農(nóng)業(yè)部宣布自2007年起禁止使用甲胺磷、甲基對硫磷、久效磷、對硫磷、磷胺5種高毒的有機磷農(nóng)藥及其復配產(chǎn)品[8]，中低毒有機磷殺蟲劑在農(nóng)業(yè)中更多地被應(yīng)用。探索并分離有效的農(nóng)藥降解菌株，靠農(nóng)藥的生物降解來緩解環(huán)境污染為農(nóng)藥的應(yīng)用提供了方便，但復雜的相互作用仍需要大量的研究[9]。對藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，進行新藥研發(fā)仍是重點。如對有機磷類農(nóng)藥毒死蜱結(jié)構(gòu)改造，進行手性甲乙基毒死蜱的合成與活性研究，以期得到更優(yōu)化的化合物[10]。

帶有雜環(huán)結(jié)構(gòu)和三元不對稱結(jié)構(gòu)的少數(shù)新品種已經(jīng)開始受到重視，它們所具有的優(yōu)點是與傳統(tǒng)有機磷類無交互抗性，對環(huán)境安全，毒性低。韓國化學研究所開發(fā)的已經(jīng)上市應(yīng)用的吡氟硫磷（flupyrazofos，圖2）[11]，不僅毒性低，且具有很好的生物活性，對小菜蛾、蚤類等有效。四川省化工研究設(shè)計院經(jīng)過十余年的研究已經(jīng)研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的防治一種柑橘介殼蟲的高效、低殘留的有機磷農(nóng)藥新品種，即為硝蟲硫磷（圖3）[12]。其體積分數(shù)的30%乳油制劑用于防治柑橘矢尖蚧，其殺蟲速度快，防治效果好，且對人、畜毒性低，對環(huán)境較安全，顯著優(yōu)于廣泛使用的殺撲磷（methidathion）、氧化樂果（omethoate）等高毒農(nóng)藥品種[13]，是當前世界上防治柑橘介殼蟲理想的農(nóng)藥新品種之一。30%的硝蟲硫磷乳油還可防治小菜蛾、紅蜘蛛、稻飛虱等茶葉、蔬菜、柑橘、水稻等十幾種農(nóng)作物的病害蟲[14]。

對于存在手性異構(gòu)體的有機磷藥物，研究及分離有效的異構(gòu)體也是一種重要研究方向[15]。如對新農(nóng)作物殺蟲劑Chloramidophos（圖4）的毒性和抑制膽堿酯酶活性研究結(jié)構(gòu)表明，2個對映體的差別較大[16]。

圖1有機磷類農(nóng)藥圖2吡氟硫磷圖3硝蟲硫磷圖4新農(nóng)作殺蟲劑Chloramidophos2擬除蟲菊酯類

擬除蟲菊酯類殺蟲劑常用于室內(nèi)家居害蟲，并逐漸應(yīng)用于農(nóng)作物。主要作用機制是延長Na+流入，使Na+活化通道關(guān)閉滯后，重復動作電位，興奮脊髓中間神經(jīng)元和周圍神經(jīng)，阻斷正常的神經(jīng)傳導。此類農(nóng)藥高效、速效、對環(huán)境較友好，分析其構(gòu)效關(guān)系，引用氰基、氯原子、氟原子和開發(fā)非酯類結(jié)構(gòu)等方面研究新型農(nóng)藥和農(nóng)藥間的復配使用等有很大的發(fā)展空間[17]。

高效氯氟氰菊酯（lamddacyhalothrin，圖5）是其2個對映異構(gòu)體的混合物，在結(jié)構(gòu)中引入氯、氟和氰基，具有活性高、殺蟲譜較廣、藥效快速、易于噴灑于農(nóng)作物上且耐雨水沖刷等優(yōu)點，但如果長期使用易存在抗藥性，且對水生生物具有中等毒性[18]。

湖南化工研究院研發(fā)的非酯肟醚擬除蟲菊酯類殺蟲劑硫肟醚（圖6）[19]，具體作用機理正在研究中。它是一種在土壤中較易降解的低毒殺蟲劑[20]，對環(huán)境安全。實驗室和田間試驗結(jié)果表明，可以用于蔬菜、茶葉、棉花等作物，有效防治棉鈴蟲、菜青蟲等多種害蟲[21]。

圖5高效氯氟菊酯圖6硫肟醚3氨基甲酸酯類

與有機磷類農(nóng)藥的作用機制類似的一種氨基甲酸酯類殺蟲劑，主要是抑制乙酰膽堿酯酶的相關(guān)活性，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，但該類殺蟲劑對膽堿酯酶的相關(guān)抑制作用具有可逆性。該類殺蟲劑具有在自然界易降解，殘留量低等優(yōu)點。不同結(jié)構(gòu)類型的氨基甲酸酯類殺蟲劑在不同品種之間可以混合使用，對抗藥性害蟲具有增強作用。該類殺蟲劑也可同時作為一些有機磷類殺蟲劑的相關(guān)增效劑[22]。

杜邦公司開發(fā)的茚蟲威（indoxacarb，圖7）是一種含有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的噁二嗪類化合物，具有獨特的作用機理[23]。它是以鈉通道為主要靶標，阻斷鈉通道，對神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶受體及GABA受體等具有多重作用，導致害蟲麻痹，最終死亡的新型綠色農(nóng)藥[24]。它具有殺滅速度快、高殺蟲活性、不易產(chǎn)生抗藥性以及對非靶標生物毒性低等特點，這類藥物逐漸被應(yīng)用于防治幾乎所有鱗翅目害蟲以及各種甜菜夜蛾、小菜蛾、菜青蟲等[25]。

圖7茚蟲威4煙堿類

自1985年日本農(nóng)藥株式會社（現(xiàn)日本拜耳）發(fā)現(xiàn)廣泛應(yīng)用的具有較強防治水稻葉蟬活性的新型煙堿類殺蟲劑吡蟲啉（imidacloprid，圖8）[26]以來，全球范圍相繼開發(fā)出啶蟲脒（acetamiprid，圖9）[27]、噻蟲啉（thiacloprid，圖10）[28]、噻蟲嗪（thiamethoxam，圖11）[29]、噻蟲胺（clothianidin，圖12）[30]和呋蟲胺（dinotefuran，圖13）[31]等殺蟲劑。此類殺蟲劑主要抑制煙堿乙酰膽堿酯酶受體，干擾神經(jīng)系統(tǒng)正常傳導功能，致使害蟲麻痹而死亡。由于它們作用機制獨特，與傳統(tǒng)殺蟲劑相比沒有交互抗藥性，且具有對哺乳動物低毒、對環(huán)境安全、殺蟲活性高和殺蟲譜較寬等特點，在農(nóng)作物害蟲防治方面具有廣闊的市場[32]。

圖8吡蟲啉圖9啶蟲脒圖10噻蟲啉圖11噻蟲嗪圖12噻蟲胺圖13呋蟲胺江蘇克勝集團股份有限公司和上海華東理工大學在2008年聯(lián)合開發(fā)出國內(nèi)第一個高效、低毒、廣譜的稠環(huán)新煙堿類殺蟲劑哌蟲啶（圖14），并對其合成工藝進行了優(yōu)化[33]，哌蟲啶在防治同翅目害蟲上有較好的活性，環(huán)境相容性也較好，發(fā)展前景廣闊[34]。2009年5月，95%哌蟲啶原藥、體積分數(shù)10%哌蟲啶懸浮劑，已順利通過農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥登記評審委員會的技術(shù)審查和專家評審，同時獲準登記。

圖14哌蟲啶安徽農(nóng)業(yè)科學2014年5苯甲酰脲類

苯甲酰脲類（圖15）殺蟲劑是幾丁質(zhì)合成的高效抑制劑[35]。由于幾丁質(zhì)類不存在于哺乳動物和高等植物中，因此它們具有極高的環(huán)境安全性；同時具有使用濃度低、降解速度快等特點，該類化合物經(jīng)過30多年的發(fā)展仍成為研究開發(fā)的熱點，被譽為“21世紀的農(nóng)藥”[36]。此類農(nóng)藥的結(jié)構(gòu)改造主要是在相應(yīng)的分子中適當?shù)奈恢靡敕?、氯原子或雜環(huán)基團，以得到活性較高的殺蟲劑[37]，目前已有10余個品種實現(xiàn)了商品化，如殺鈴脲（triflumuron）、氟鈴脲（hexaflumuron）、氟啶脲（chlorfluazuron）等。

雙苯氟脲（novaluron，圖16）是最近商品化的一種新的苯甲酰脲類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，作為一種殺幼蟲劑，對鱗翅目、鞘翅目和同翅目等多種害蟲具有廣譜的殺蟲活性[38]。但其對馬鈴薯甲蟲的天敵刺肩蝽（P.maculiventris）可能有一定的毒性，更好的結(jié)構(gòu)改造有待研究[39]。

圖15苯甲酰脲類圖16雙苯氟脲

6其他昆蟲生長調(diào)節(jié)劑類

昆蟲生長調(diào)節(jié)劑（IGRs）除苯甲酰脲類幾丁質(zhì)合成抑制劑（BPUs）外，蛻皮激素及其類似物（MHAs）、保幼激素及其類似物等其他類別的化合物也處于研究的重要地位。IGRs主要是植物源提取物和昆蟲體內(nèi)激素等的衍生物或類似物，具有低毒、環(huán)境友好等優(yōu)點。

烯蟲酯（methoprene，圖17）是一種人工合成的保幼激素類似物（JHA），影響羥基蛻皮激素作用過程中一些重要相關(guān)基因的表達，阻斷昆蟲部分蛻皮過程而致死[40]，在環(huán)境中殘留少，對水體污染小[41]。

另一種保幼激素類似物烯蟲乙酯（hydroprene，圖18）[42]，模擬天然的保幼激素，產(chǎn)生過度激素作用而延長昆蟲幼蟲階段，阻斷其正常發(fā)育為成蟲或使其出現(xiàn)不育的變態(tài)成蟲[43]。對非靶標脊椎動物和人類毒性很小，環(huán)境中降解快，是良好的儲藏物用殺蟲劑。

ETB（ethyl 4[2（tertbutylcarbonyloxy）butyloxy]benzoate）是最先報道的保幼激素部分拮抗劑[44]，KENJIRO FURUTA等[45]對其結(jié)構(gòu)進行修飾，發(fā)現(xiàn)一種新型抗保幼激素試劑KF13（圖19）及其吲哚衍生物（圖20），研究表明，兩者隨著劑量增加，抗保幼激素活性明顯降低。但在其同時報道的一系列衍生物中，相關(guān)的生物活性評價得出，其中的幾種衍生物在高劑量時仍表現(xiàn)出較高活性，對抗保幼激素試劑的研究具有重要意義。

圖17烯蟲酯圖18烯蟲乙酯圖19抗保幼激素試劑KF13圖20吲哚衍生物7其他類

目前，屬于同一農(nóng)藥類別中的常用農(nóng)藥，由于作用機制的相似性，昆蟲易產(chǎn)生抗性，延緩了常見類別農(nóng)藥的開發(fā)，所以尋找其他結(jié)構(gòu)類型的農(nóng)藥是新型農(nóng)藥研究的一種重要思路。

氟蟲酰胺（flubendiamide，圖21）[46]是第一個苯二甲酰胺類（PADAs）殺蟲劑，作用機制新穎，通過激活魚尼汀受體（RyRs）對害蟲（主要為鱗翅目）產(chǎn)生殺蟲活性[47]。氟蟲酰胺作用害蟲之后能引起害蟲身體的抽搐、縮短等特殊癥狀。繼后，美國杜邦公司以該化合物為先導，對PADAs作了較大改變，獲得了一類新的先導化合物——鄰甲酰氨基苯甲酰胺類（anthranilic diamides，ADAs），通過結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效研究，發(fā)現(xiàn)氯蟲酰胺（chlorantrani liprole，圖22）[48-49]。氟蟲酰胺和氯蟲酰胺均屬于二酰胺類殺蟲劑，作用機制相同，與RyRs上特定位點結(jié)合，激活Ca2+通道，破壞昆蟲細胞質(zhì)的Ca2+內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性，影響昆蟲心臟和運動橫紋肌的運動，產(chǎn)生的急性毒理學作用從而使幼蟲快速停止取食，甚至是麻痹、死亡[50]。MASAKI等[51]對其作用引起的Ca2+刺激與殺蟲活性定量關(guān)系進行了研究，進一步證實了其作用機制。

二酰胺殺蟲劑與RyRs的結(jié)合部位與魚尼丁的結(jié)合部位不同，對昆蟲RyRs作用的是一個專一性的新結(jié)構(gòu)部位，故該類殺蟲劑對鱗翅目幼蟲高效，而對哺乳動物低毒，具有高度選擇性。又由于其作用方式獨特，故對現(xiàn)有的常用殺蟲劑的作用靶標無影響，不存在交互抗性[52]。

德國巴斯夫公司研發(fā)的新型縮氨基脲類殺蟲劑氰氟蟲腙（metaflumizone，圖23），實驗室和田間試驗初步驗證氰氟蟲腙是對抗多種農(nóng)作物關(guān)鍵害蟲的有效殺蟲劑，特別是對鱗翅目和等翅目害蟲。通過阻斷神經(jīng)系統(tǒng)的Na+通道發(fā)揮毒性，至今未發(fā)現(xiàn)與常用的殺蟲劑存在交叉抗性，是對環(huán)境和有益哺乳動物低傷害的候選藥物。由于在水中能迅速水解和光解，對水生生物無實際危害[53]。

圖21氟蟲酰胺圖22氯蟲酰胺圖23氰氟蟲腙螺蟲乙酯（spirotetramat，商品名 Movento，圖24）是由Bayer公司開發(fā)的一種季酮酸類殺蟲劑，繼Envidor和Oberon之后的第3個類脂合成抑制劑（Lipid Biosynthesis Inhibitor，LBI）[54]，是迄今唯一具有木質(zhì)部和韌皮部雙向內(nèi)吸傳導性能的現(xiàn)代殺蟲劑[55]，可以有效防治各種內(nèi)吸式口器害蟲，因為作用機制獨特，與其他殺蟲劑無交互抗性，且持效性長，田間試驗研究表明螺蟲乙酯對大部分節(jié)肢類益蟲安全[56]，2008年以來，已成功在美國、加拿大、奧地利和中國等國家登記。

Spinetoram是經(jīng)天然產(chǎn)物多菌霉素（spinosyn）修飾而來的新型殺蟲劑[57-58]，為主成分（圖25）和少量成分（圖26）的混合物。結(jié)構(gòu)類似大環(huán)內(nèi)脂類，含有4個獨特的環(huán)，上面連有2個不同的糖[59]，其結(jié)合位點是區(qū)別于其他殺蟲劑乙酰膽堿酯酶受體的一個亞單位，作用機制特殊[60]，對農(nóng)作物害蟲具有顯著生物活性，對有益生物低毒，在環(huán)境中易降解[61]，已成功進入市場。

圖24螺蟲乙酯8展望

根據(jù)害蟲生理結(jié)構(gòu)及信號傳導過程，開發(fā)區(qū)別于傳統(tǒng)農(nóng)藥的新結(jié)構(gòu)和特殊作用機制的農(nóng)藥是解決農(nóng)藥間交互抗性的主要途徑，天然先導化合物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾有利于尋找易降解、低殘留、環(huán)境友好型殺蟲劑。隨著組合化學、高通量篩選、生物技術(shù)等先進技術(shù)的發(fā)展，農(nóng)作物新型高效的化學殺蟲劑將具有更廣闊的發(fā)展空間。

圖25Spinetoram主成分圖26Spinetoram少量成分

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