王燕 樊輝 李杰 宋亮亮

【中圖分類號(hào)】R978.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）03-01057-01

抗生素是微生物學(xué)史上最偉大的成就之一，關(guān)于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說(shuō)或記載。從我國(guó)的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。例如《本草拾遺》所說(shuō)蠕下蟲塵土和胡燕案土能治療瘡癰等惡疾，很可能就是利用塵土中微生物所產(chǎn)生的抗生物質(zhì)的作用。更明確的記載是關(guān)于“曲”的應(yīng)用。早在（左傳）中（公元前597年）記載說(shuō)：“叔展曰：有麥曲乎？日：無(wú)?！与喔辜材魏?？”給人的印象是用麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。關(guān)于“曲”在醫(yī)療的應(yīng)用，歷代記載甚多。根據(jù)近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”[1]。歐洲、南美等地在數(shù)世紀(jì)前也曾應(yīng)用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來(lái)治療潰瘍、腸道感染、化膿瘡傷等疾病[2]。所以用細(xì)菌的產(chǎn)物治療疾病很早就有，只是那時(shí)不知有所謂細(xì)菌和抗生物質(zhì)而已。直到19世紀(jì)后半葉才真正揭開了抗生素的發(fā)展序幕。

弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素是醫(yī)學(xué)研究中偶然性作用的經(jīng)典事例[3]。在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時(shí)，他的實(shí)驗(yàn)平板中偶然污染了青霉菌的一個(gè)菌落。他用放大鏡檢查了這個(gè)平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。許多細(xì)菌學(xué)家可能不加考慮就將污染平板扔掉，但弗萊明認(rèn)為這是微生物領(lǐng)頑現(xiàn)象的一個(gè)有趣的例子，并進(jìn)一步研究這一現(xiàn)象。于是于1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細(xì)菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報(bào)道。甚為可惜的是，因?yàn)闊o(wú)人理會(huì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)，他沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行深入探討，從而暫時(shí)中斷了這項(xiàng)工作。進(jìn)一步推動(dòng)抗生素發(fā)展的是牛津大學(xué)病理學(xué)教授弗洛里（Florey）。他在1938-1939年對(duì)已知的由微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。弗萊明的青霉素是最引起他注意的物質(zhì)之一。幸運(yùn)的是弗洛里得到了以錢恩（EmestChain）為首的一批優(yōu)秀化學(xué)家的幫助，很快就能對(duì)青霉菌培養(yǎng)物中的活性物質(zhì)—青霉素進(jìn)行提取和純化，到1940年已經(jīng)制備了純度可滿足人體肌肉注射的制品。

第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)成為燃眉之急，在英美科學(xué)家的協(xié)作攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問(wèn)題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產(chǎn)量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬(wàn)受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個(gè)作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素。

瓦克斯曼（waksman1888-1978，1952年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者）是抗生素歷史中另一位重要人物。并于1942年，首先給抗生素下了一個(gè)明確的定義：抗生素是微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長(zhǎng)和活動(dòng)甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)[4]。在他和他的研究小組對(duì)土壤中的微生物區(qū)系研究多年后，1944年發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素—鏈霉素，它是由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的。在當(dāng)時(shí)看來(lái)，它是青霉素一種非常理想的補(bǔ)充。青霉素作用于革蘭氏陽(yáng)性菌，鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素?zé)o效的分枝桿菌。而且這兩種抗生素之間無(wú)交叉抗藥性。鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后。

瓦克斯曼的成就引起人們?cè)谑澜绶秶鷥?nèi)尋找土壤微生物所產(chǎn)生的其它抗生素，于是開始了大規(guī)模篩抗生素的時(shí)代。垃圾堆上、沃野之中，采集樣本，篩選菌種。在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素（1947），氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、紅霉素（1952）、卡那霉素（1955）等[5]抗生素。1958年，謝漢（N.C.Sheehan）合成了6-氨基青霉烷酸，于是開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。

1961年，Abraham從頭抱霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學(xué)的進(jìn)展和技術(shù)難關(guān)的攻克，將頭孢菌素C水解，加上不同側(cè)鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素[6]。經(jīng)過(guò)一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的p-內(nèi)酞胺類抗生素已成為最重要的化學(xué)治療劑。在醫(yī)用藥品銷售市場(chǎng)上，它的消耗量已相當(dāng)于所有其他抗生素量的總和[7]?？股丶易逡矎淖畛醯囊郧嗝顾睾皖^孢菌素為代表的β-內(nèi)酰胺類逐漸壯大成為包括氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)脂類、四環(huán)素類、多肽類、多烯類、蒽環(huán)類等的龐大家族，抗生素的使用也因其價(jià)格的降低而逐漸在世界范圍內(nèi)普及。但抗生素的大規(guī)模使用，甚至在某種程度上的濫用，已經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量的耐藥微生物。

由病原微生物引起的感染仍然是人類健康的主要威脅。根據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)資料，感染死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)的第二位。而在全球因感染死亡人數(shù)中，發(fā)展中國(guó)家?guī)缀跽嫉蕉种弧?/p>

盡管抗生素的發(fā)展大大地降低了感染的發(fā)病率和病死率，但細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和蔓延卻嚴(yán)重影響和破壞著人類抗感染治療。

參考文獻(xiàn)：

[1] 馬譽(yù)激.抗生素.北京：人民衛(wèi)生出版社，1965：16-17.

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[5] 王岳.抗生素.北京：科學(xué)出版社，1988：4-5.

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[7] 劉昌起.抗生素的發(fā)展與正確使用.臨床薈萃，1996，11（17）：719.