章曉燕，鐘 遠，苗 雅，燕 虹，沈 靜，胡艷云，包玉倩，劉 芳*，賈偉平

（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院：1老年病科；2內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病臨床醫(yī)學中心，上海市糖尿病研究所，上海市重中之重代謝病臨床醫(yī)學中心，上海 200233）

糖尿病已成為危害我國國民健康的重大疾病。最新流行病學調(diào)查顯示，我國≥18歲的成人中，根據(jù)國際最新標準（HbA1c≥6.5%）診斷的糖尿病患病率為11.6%，亞組分析表明，60～69歲老年人群糖尿病患病率為22.5%，＞70歲的人群患病率高達23.5%[1]。糖尿病危害主要在于慢性并發(fā)癥，可累及全身各器官和系統(tǒng)，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)、心血管等。近年來，糖尿病對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響越來越受到關注。糖尿病是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的獨立危險因素，可加速AD的進展[2]。甚至有學者認為，AD可能是另外一種形式的糖尿病，建議把AD稱作“3型糖尿病”[3]。

胱抑素C（cystatin C，Cys C）屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，是一種比血肌酐更理想的反映腎小球濾過率的標志物。新近研究表明，Cys C是一個獨立于腎功能外的預示心血管事件的因子，包括冠心病、下肢動脈病變等[4]，并且與神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病有關[5]。本研究在老年糖尿病患者中，比較認知功能正常組（normal cognition，NC）、輕度認知功能障礙組（mild cognitive impairment，MCI）及AD組血清Cys C水平的差異，旨在探討Cys C與糖尿病認知功能障礙的關系，為防治糖尿病認知功能障礙提供新的簡易預測血清指標和臨床線索。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年12月至2013年12月在上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院老年病科住院的＞65歲老年2型糖尿病患者352例，其中NC組146例、MCI組112例，AD組94例。所有患者參照1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）糖尿病診斷標準確診為2型糖尿病[6]。

1.2 診斷標準

所有神經(jīng)心理學量表測定由上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院老年病科經(jīng)過專業(yè)培訓的同一名專職醫(yī)師完成，包括簡易智能狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（北京版）（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、阿爾茨海默病評定量表?認知分量表（ Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-cog）、臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）、老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）、日常生活能力量表（Activities of Daily Life，ADL）和Hachinski缺血指數(shù)評分（Hachinski Ischemic Scale，HIS）。MMSE和MoCA量表作為患者的篩查量表，受教育時間≤12年者，以MMSE作為篩查工具；＞12年者，以MoCA作為篩查工具。

AD組符合2011年美國國立老年研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病聯(lián)合會（Alzheimer’s Association，AA）提出的AD所致癡呆標準[7]，MMSE＜24分（或MoCA＜19分），CDR≥1級，GDS≥4級，ADL≥17分，ADAS-cog≥18分，HIS≤4分；MCI組符合2011年NIA-AA提出的AD所致MCI的核心臨床診斷標準[8]，24分≤MMSE＜27分（或19分≤MoCA＜26分），CDR＝0.5級，GDS為2～3級，ADL≤16分，11分≤ADAS-cog≤17分，HIS≤4分；NC組認知、記憶、生活和社會功能均正常，MMSE≥27分（或MoCA≥26分），ADAS-cog≤10分，CDR＝0級，GDS為1級，ADL＝14分，HIS≤4分。

排除標準：（1）任何引起癡呆的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、癲癇、腦外傷、腫瘤、感染等；（2）符合美國精神病學會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第四修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revised Edition，DSM-Ⅳ）診斷標準的其他精神疾病；（3）頭顱CT，MRI及血液方面等檢查明確的非阿爾茨海默病癡呆；（4）既往年內(nèi)有乙醇依賴史、藥物濫用或依賴史；（5）任何顯著的系統(tǒng)性疾病或不穩(wěn)定醫(yī)學情況；（6）篩選前2周內(nèi)使用過影響腦功能的藥物；（7）嚴重肝腎功能不全患者。

1.3 實驗室檢查

所有患者測定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、肝腎功能等。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c測定采用高壓液相法（VariantⅡ糖化血紅蛋白分析儀，美國Bio-Rad公司）。血脂、肝腎功能等生化指標測定采用酶法（日立7600全自動生化分析儀，日本日立公司）。Cys C采用乳膠增強免疫投射比濁法測定（日立7600全自動生化分析儀，日本日立公司），試劑盒由日本Bliolinks公司提供。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布定量資料以±s表示，非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示。兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。相關分析采用Spearman相關分析。糖尿病認知功能障礙的獨立影響因素采用logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 研究對象臨床特征比較

3組間研究對象的臨床特征比較如表1所示。NC組、MCI組和AD組3組間年齡、糖尿病病程、2hPBG、HbA1c、MMSE分數(shù)、MoCA分數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。3組間性別構成比、教育程度、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐（creatinine，Cr）差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。與NC組比較，MCI組及AD組年齡、糖尿病病程、HbA1c顯著升高，MMSE分數(shù)、MoCA分數(shù)顯著降低（均P＜0.05）。另外，AD組2hPBG水平高于NC組（均P＜0.05）。AD組與MCI組比較，AD組年齡、糖尿病病程、2hPBG、HbA1c顯著高于NC組，MMSE分數(shù)、MoCA分數(shù)低于NC組（均P＜0.05）。

2.2 3組間血清Cys C水平比較

3組間血清Cys C水平比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。MCI組血清Cys C水平顯著高于NC組[1.5（1.3～1.7）vs1.4（1.2～1.7），P＝0.01]；AD組血清Cys C水平顯著高于NC組[1.6（1.4～1.9）vs1.4（1.2～1.7），P＜0.001]。AD組血清Cys C水平顯著高于MCI組（P＝0.007）。

2.3 相關性分析

Spearman相關性分析表明，血清Cys C水平與年齡、糖尿病病程、TG、Cr、HbA1c呈正相關（r＝0.352，0.199，0.177，0.616，0.368；均P＜0.05），與MMSE分數(shù)、MoCA分數(shù)、HDL-C呈負相關（r＝-0.186，-0.237，-0.185；均P＜0.05）。校正年齡、糖尿病病程、教育程度后，血清Cys C仍與Cr呈正相關（r＝0.769，P＜0.05），與MMSE分數(shù)、MoCA分數(shù)、HDL-C呈負相關（r＝-0.138，-0.144，-0.134；均P＜0.05）。

表1 認知功能正常組、輕度認知功能障礙組、阿爾茨海默病組3組間臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between NC, MCI and AD groups

2.4 影響糖尿病認知功能障礙的多因素分析

將MCI組與AD組合并，統(tǒng)稱為糖尿病認知障礙組，以是否有認知障礙為因變量，代入年齡、糖尿病病程、教育程度、HbA1c、血脂異常和Cys C進入logistic回歸分析。結果顯示Cys C（P＝0.011，OR＝2.120）、年齡（P＝0.021，OR＝3.401）、病程（P＝0.033，OR＝3.102）、HbA1c（P＝0.010，OR＝2.691）是糖尿病認知障礙的獨立危險因素（表2）。

表2 糖尿病認知功能障礙危險因素logistic回歸分析Table 2 Independent factors for type 2 diabetic cognitive impairment by logistic regression analysis

3 討 論

本研究在老年糖尿病不同認知狀態(tài)人群中比較，發(fā)現(xiàn)血清Cys C水平存在顯著差異，糖尿病MCI及AD者血清Cys C水平均較NC者升高，且隨著認知功能障礙程度的加重，血清Cys C水平進行性升高。血清Cys C水平與認知評定量表MMSE及MoCA分數(shù)均呈顯著負相關，且校正年齡、糖尿病病程、教育程度后，這種負相關仍存在。logistic回歸分析表明，血清Cys C水平是糖尿病認知功能障礙的獨立危險因素。

糖尿病患者認知能力下降，在老年人中是一個不容忽視的醫(yī)學和社會問題。糖尿病患者患AD的風險是非糖尿病患者的2倍[9]。近年來有基礎研究發(fā)現(xiàn)，AD患者與腦認知功能相關的區(qū)域，如海馬、內(nèi)嗅區(qū)、杏仁核、額顳皮質(zhì)神經(jīng)元自行合成的胰島素、胰島素樣生長因子及其受體和受體后信號轉導蛋白的表達均明顯下降，其實質(zhì)是腦內(nèi)胰島素抵抗[3]。MCI是AD的早期階段，是一種不穩(wěn)定的臨床狀態(tài)，MCI向AD的年轉化率為10%～15%，遠高于普通人群的1%～2%。本研究入選患者排除了血管性癡呆，主要探討的是糖尿病合并AD以及MCI。在糖尿病患者群中，已知的認知功能障礙高危因素包括吸煙、高齡、教育水平、血糖控制不佳和高血脂等。在本研究中我們也發(fā)現(xiàn)，3組間年齡、糖尿病病程、2hPBG、HbA1c差異具有統(tǒng)計學意義，并且隨著糖尿病認知障礙程度的加重，上述指標呈現(xiàn)上升趨勢?？紤]到血清Cys C是一種反映腎小球濾過率的標志物，腎功能不全時Cys C水平會升高，本研究入組時即排除嚴重肝腎功能不全，且3組患者間血Cr水平、ALT無差異，因此可排除肝腎功能不全對結果的影響。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)Cys C參與血管壁重構、血管新生和炎癥等病理生理過程，Cys C對早期腎病、心血管病變及周圍血管病變的預測價值受到越來越多的關注[10,11]。由于Cys C參與了糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的諸多病理生理過程，它的作用機制涉及抑制酶和抗炎等方面，在糖尿病領域特別是糖尿病的并發(fā)癥方面有廣泛的用途[12,13]。糖尿病認知功能障礙又稱為糖尿病性腦病，也是糖尿病慢性并發(fā)癥之一?；A研究表明，Cys C可以通過阻止腦部β樣淀粉蛋白的聚集防止認知損害的發(fā)生，并且與神經(jīng)元的再生與神經(jīng)變性、細胞凋亡及氧化應激等有關[14]。但是許多臨床研究報道，Cys C高水平與認知損害有關[15]。在本研究中也看到，Cys C高水平與糖尿病患者認知功能障礙有關，并且是糖尿病患者認知障礙的獨立危險因素。本研究中，AD組較MCI組血清Cys C水平進一步升高，因此Cys C可能還參與了糖尿病認知功能障礙的進展，其水平隨著認知障礙程度的增加而升高。我們推測，Cys C可能僅僅是一種血清學標志，對老年糖尿病患者的認知功能異常具有提示作用，但由于尚不清楚其是否參與AD等的發(fā)病，故可能不能成為藥物干預的靶點，這需要更多的基礎及臨床研究證實。

評估認知功能的神經(jīng)心理學量表有許多，本研究采用國內(nèi)外公認的評估總體認知功能的MMSE。同時考慮到教育程度對認知的影響，本研究對于高知人群采用了MoCA篩查MCI。MoCA在MMSE的項目設置和評分標準基礎上進行了改良，因此更利于篩查老年MCI患者[16]。由于本研究是單中心、小樣本、橫斷面研究，并且缺乏對不同Cys C水平患者認知功能評價的隨訪結果，因此具有一定的局限性。尚有待進一步對該組人群進行長期隨訪，以明確Cys C對糖尿病認知功能障礙確切的預測價值。

綜上所述，除了作為反映腎功能的指標，血清Cys C水平是老年糖尿病患者發(fā)生認知功能障礙的獨立危險因素。由于其檢測操作簡便、價格低廉，對糖尿病患者是否有認知功能障礙具有重要的提示價值。對于高血清Cys C水平的老年糖尿病患者，應盡早篩查認知功能，從而及時干預或延緩認知功能減退的發(fā)生。

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