艾 輝，孟 旭，聶紹平，李 巖，曾 文，曾亞平*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院：1急診綜合病房，2心外科九病房，3心內(nèi)科，北京 100029）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常，AF的治療進(jìn)展有賴于AF發(fā)生機(jī)制的研究。AF的神經(jīng)學(xué)說，尤其是迷走神經(jīng)學(xué)說，成為研究的熱點。迷走神經(jīng)通過延長動作電位和增加復(fù)極化離散度參與AF的觸發(fā)和維持[1,2]。因此，對于迷走反射（vagal reflex）陽性的AF患者，盡可能完全地去神經(jīng)化可以減少AF的復(fù)發(fā)。本研究通過對209例持續(xù)性或慢性AF合并其他心臟病患者的迷走神經(jīng)的術(shù)中標(biāo)測和長期隨訪，觀察迷走反射陽性患者附加去神經(jīng)化的治療及可能的機(jī)制，以及消融效果是否優(yōu)于迷走反射陰性者；迷走反射與左房大小的關(guān)系；心臟迷走神經(jīng)節(jié)的分布特征，及以上研究的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象

對209例AF患者進(jìn)行射頻消融，其中男性63例，女性146例；年齡24～77（53±10）歲。術(shù)中標(biāo)測103例為迷走反射陽性，106例為迷走反射陰性。術(shù)前紐約心臟聯(lián)合會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級的患者144例。AF病史55～61（36±43）個月，超聲心動圖示左心房（left atrium，LA）29～167（67±17）mm，左室舒張末徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）34～85（51±9）mm，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）27%～80%（59%±8%），瓣膜手術(shù)174例。隨訪6～34（18.9±9.0）個月。

1.2 射頻消融方法

所有患者均在全身麻醉、中度低溫、體外循環(huán)下進(jìn)行手術(shù)。常規(guī)正中切口，采用上下腔靜脈及主動脈插管建立體外循環(huán)的方法。迷走反射陽性組和迷走反射陰性組二尖瓣置換術(shù)分別為90例（87.4%）和89例（84%，P＝0.480）；二尖瓣成型術(shù)分別為7例（6.8%）和12例（11.3%，P＝0.255）；主動脈瓣置換術(shù)分別為26例（24.5%）和29例（28.2%，P＝0.552）；二尖瓣+主動脈瓣置換術(shù)分別為2例（1.0%）例和0例（0.0%，P＝0.900）；搭橋術(shù)分別為14例（6.3%）和9例（4.3%，P＝0.670）；房缺修補(bǔ)術(shù)分別為6例（2.7%）和2例（0.9%，P＝0.420）。

全麻下先行雙極射頻消融術(shù)，再做瓣膜或其他心臟病手術(shù)。射頻消融采用美國Atricure公司提供的（AtriCure TM；Ohio，USA）雙極射頻消融鉗，主機(jī)（Isolator，Atricure Inc），功率為25～30J。射頻消融徑線采用改良的modified Cox mini-maze。消融徑線包括雙側(cè)環(huán)肺靜脈連線，左、右上肺靜脈之間連線，左下肺靜脈?二尖瓣后瓣環(huán)連線，左房后壁放射狀消融線，右房切口，即上下腔靜脈之間連線，右房切口?冠狀靜脈竇間連線，冠狀靜脈竇?三尖瓣后瓣環(huán)連線，切斷Marshall韌帶，左心耳外部結(jié)扎或內(nèi)側(cè)縫合。消融終點：肺靜脈電隔離雙向阻滯；迷走反射陽性轉(zhuǎn)陰性。術(shù)后常規(guī)放置心表臨時起搏導(dǎo)線。

1.3 術(shù)中標(biāo)測

心臟直視手術(shù)，除二次手術(shù)，術(shù)前超聲證實有左房血栓，及左房巨大、標(biāo)測視野暴露困難外，所有患者術(shù)前及心臟復(fù)跳后均進(jìn)行肺靜脈隔離的雙向檢測和神經(jīng)節(jié)的標(biāo)測。

1.3.1 肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation，PUI）雙向檢測 “感知”陽性定義：肺靜脈前庭隔離前在肺靜脈前庭可記錄到快速而紊亂的心房電位，PVI后在肺靜脈前庭相同位置快速的心房電位消失，此為“傳入阻滯”?！捌鸩标栃远x為心房奪獲，PVI后起搏陰性定義為在相同位置不出現(xiàn)心房奪獲，此為“傳出阻滯”。

1.3.2 高頻刺激標(biāo)測神經(jīng)節(jié) 使用Atricure公司提供的oscor刺激儀，刺激輸出電壓18mV，刺激頻率1000次/min，依據(jù)圖1神經(jīng)節(jié)的分布位置逐個刺激。陽性定義：RR間期延長≥2倍，同時血壓進(jìn)行性下降，若出現(xiàn)陽性，待血壓和心率恢復(fù)后再測定下一位點，同一位點的重復(fù)刺激需在2min后進(jìn)行，以排除遞質(zhì)耗竭的影響。

1.4 術(shù)后處理

術(shù)后即日靜點胺碘酮，前6h用量為1mg/min，以后0.5mg/min維持3d，術(shù)后第1天同時開始口服胺碘酮，200～600mg/d，至少6個月（《2008年胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南》）[3]。如果出現(xiàn)穩(wěn)定的竇性心律，停用胺碘酮。出院前及隨訪期間AF復(fù)發(fā)≥12h者給予直流電復(fù)率。住院期間每天行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。術(shù)后1個月、3個月、6個月、1年回門診復(fù)查，復(fù)查項目包括12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查和超聲心動圖。復(fù)查有癥狀，提示有心率失常發(fā)生，則行心電圖或24h Holter檢查，將結(jié)果郵寄或傳真給獨立的內(nèi)科醫(yī)師。機(jī)械瓣置換術(shù)后常規(guī)華法林抗凝治療，生物瓣置換術(shù)后華法林抗凝3個月，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.0～2.5。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以±s 表示，計數(shù)資料以率表示。組間比較采用t檢驗和Pearson卡方檢驗。風(fēng)險因素分析采用cox單因素和多因素回歸分析。變量之間的非線性相關(guān)性采用logistic回歸分析。隨訪資料分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

兩組患者除大LA者所占比例有差異外（P＝0.008），年齡、性別、術(shù)前心功能、AF病史，LVEDD、LVEF、主動脈阻斷時間等，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的術(shù)前資料Table1 Preoperative data of positive vagal reflex group and negative vagal reflex group

2.2 死亡率及術(shù)后并發(fā)癥

全組住院期間無死亡病例。迷走反射陽性組和迷走反射陰性組發(fā)生切口感染分別為12例（11.6%）和8例（7.5%，P＝0.23）；腎衰竭分別為2例（1.9%）和4例（3.8%，P＝0.21）；呼吸衰竭分別為0例（0.0%）和1例（0.9%，P＝0.27）；插管分別為3例（2.9%）和3例（2.8%，P＝0.97）；主動脈內(nèi)球囊反搏分別為3例（2.9%）和3例（2.8%，P＝0.97）；體外膜肺氧合使用分別率3例（2.9%）和7例（6.6%，P＝0.21）；開胸止血分別為7例（6.8%）和5例（4.7%，P＝0.52）；起搏器植入分別為0例（0.0%）和3例（2.8%，P＝0.08）。

2.3 自主神經(jīng)節(jié)標(biāo)測結(jié)果

術(shù)中標(biāo)測結(jié)果，迷走反射陽性103例（103/209，49.2%）。陽性點均位于右肺靜脈者52例（50.5%），均位于左肺靜脈者8例（7.8%），兩側(cè)均分布有陽性神經(jīng)節(jié)者占43例（41.7%）。陽性點的總數(shù)為327個，每例平均1～11（3.6±2.2）個，其中右肺靜脈232個（70.9%），左肺靜脈95個（29.1%），右側(cè)肺靜脈前庭心房側(cè)190個（190/232，81.9%），左側(cè)肺靜脈前庭心房側(cè)67個（67/95，70.5%）。雙側(cè)肺靜脈前庭側(cè)257個（78.6%）。具體每個位點的分布如圖1所示。

2.4 術(shù)后及隨訪心律

最近一次隨訪為術(shù)后6～34（18.9±9.0）個月，共有15例失訪，其中迷走反射陽性組5例，迷走反射陰性組10例。迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的非AF心律分別為67例（67/98，68.4%）和51例（51/96，53.1%；χ2＝12.45，P＝0.0004)。迷走反射陽性組98例患者的心律分別為竇性心律62例（63.3%），起搏心律1例（1.0%），AF心律31例（31.6%），陣發(fā)性室上性心動過速1例（1.0%），房性心動過速1例（1.0%），心房撲動（atrial flutter，AFL）2例（2.0%）。迷走反射陰性組96例患者的心律分別為竇性心律49例（51.0%）SR，AF心律45例（46.9%），起搏心律2例（2.1%），AFL4例（4.2%）。隨訪心律如圖2所示。

圖1 迷走反射陽性組和迷走反射陰性組陽性迷走神經(jīng)位點的分布Figure1 The positive vagus nerve distribution sites in positive vagal reflex group and negative vagal reflex group

圖2 迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的射頻消融術(shù)后的Kaplan-Meier曲線Figure2 Kaplan-Meier curves of positive vagal response group and negative vagal reflex group after ablation techniques

2.5 AF復(fù)發(fā)的預(yù)測因子

Cox單因素和多因素回歸模型分析表明，LA大小和迷走反射是影響AF復(fù)發(fā)的兩個預(yù)測因子，LA的標(biāo)測結(jié)果是AF隨訪強(qiáng)的預(yù)測因子[Wald＝7.78，P＝0.005，95%CI：1.009～1.053]。迷走反射陽性組的復(fù)發(fā)率顯著小于陰性組（Wald＝9.71，P＝0.002，95% CI：0.081～0.563）。LA大小和迷走反射有交互作用（Wald＝4.45，P＝0.035，95%CI：0.965～0.999），迷走反射陰性組中LA徑線＞70mm的比例大于迷走反射陽性組（48.1%vs30.1%，P＝0.008）。對LA大小分層分析結(jié)果顯示，不同LA層內(nèi)，迷走反射陽性組AF復(fù)發(fā)率均顯著低于陰性組；隨LA增大，兩組的復(fù)發(fā)率均增加；迷走反射的預(yù)測價值隨著LA增大有增高的趨勢（表2）。

表2 對迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的消融效果的分層分析Table2 Stratification analysis of the ablation effect in positive vagal reflex and negative vagal reflex groups(n)

3 討論

AF是最常見的心律失常，在中國有大約100萬AF患者。＞50%的二尖瓣狹窄患者或其他器質(zhì)性心臟疾病患者常合并AF[4]。消融策略的改良有賴于對AF機(jī)制的認(rèn)識和發(fā)展。目前，占主導(dǎo)地位的學(xué)說是“局灶驅(qū)動伴顫動樣傳導(dǎo)”[5]。近年來，越來越多的研究表明心臟自主神經(jīng)節(jié)在AF的觸發(fā)和維持中起重要作用，而且認(rèn)為自主神經(jīng)節(jié)與肺靜脈相互作用，降低AF誘發(fā)閾值，肺靜脈的觸發(fā)最初也是源于肺靜脈周圍迷走神經(jīng)張力的改變[6,7]。根據(jù)以上臨床研究，我們認(rèn)為迷走神經(jīng)節(jié)可能參與AF的發(fā)生和維持。對于迷走反射陽性的AF患者，應(yīng)該盡可能完全地去神經(jīng)化以減少AF的復(fù)發(fā)。但是對于迷走反射陰性的AF，效果如何？很多研究認(rèn)為有迷走反射并且去神經(jīng)化的AF隨訪效果明顯好于迷走反射陰性的AF[7,8]。但迷走神經(jīng)節(jié)陽性患者的消融效果為何優(yōu)于陰性者？左房大小是AF治療效果獨立的預(yù)測因子，迷走神經(jīng)節(jié)陽性與左房大小有何關(guān)系？目前還不完全清楚。本研究通過對209例AF患者臨床資料的詳細(xì)分析，得出以下結(jié)論：迷走反射陽性并且完全去神經(jīng)化的AF患者，其隨訪效果明顯好于迷走反射陰性患者，這與其他研究結(jié)果一致；迷走反射是影響AF治療效果的又一獨立的預(yù)測因子；迷走反射與LA大小是相互關(guān)聯(lián)的，迷走反射陽性組大LA所占比例明顯小于迷走反射陰性。這些結(jié)論可能有利于進(jìn)一步闡述迷走神經(jīng)節(jié)在AF中的作用。其內(nèi)在的關(guān)聯(lián)可能與神經(jīng)重構(gòu)有關(guān)，迷走反射是AF病程進(jìn)展和心房重構(gòu)的又一指標(biāo)。

迷走反射可以作為AF病程進(jìn)展和心房重構(gòu)的一個指標(biāo)。很多研究表明AF射頻消融術(shù)中出現(xiàn)迷走反射，并去神經(jīng)化的患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)明顯減少[9,10]。這與本研究的結(jié)果是一致的。通過cox單因素和多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)LA和迷走反射是AF復(fù)發(fā)的兩個預(yù)測因子，logistic回歸分析表明LA和迷走反射具有相關(guān)性，迷走神經(jīng)節(jié)陽性組LA＞70mm的比例明顯小于迷走神經(jīng)節(jié)陰性組（30.1%vs48.1%，P＝0.008）。神經(jīng)重構(gòu)理論是可能的機(jī)制：（1）迷走神經(jīng)系統(tǒng)在AF時張力發(fā)生改變，可能參與所有AF的發(fā)生，只是迷走反射陽性的興奮性更強(qiáng)；（2）由于神經(jīng)節(jié)確認(rèn)方法和技術(shù)均有局限，高頻刺激不能完全反映神經(jīng)節(jié)的位置和功能特征，但卻是目前檢測神經(jīng)節(jié)的唯一方法[10]；（3）只有當(dāng)迷走神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿與相應(yīng)的受體相互作用，才能出現(xiàn)迷走反射；（4）隨著AF病程的進(jìn)展，心房組織在發(fā)生結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)的同時，也出現(xiàn)了神經(jīng)的重構(gòu)；（5）心臟迷走神經(jīng)的重構(gòu)體現(xiàn)在，隨著AF的進(jìn)展，乙酰膽堿受體的絕對數(shù)量發(fā)生適應(yīng)性下調(diào)，作為對迷走神經(jīng)興奮性增強(qiáng)的代償性調(diào)節(jié)[11]；（6）隨著LA的增大，心房組織乙酰膽堿受體的相對分布密度也減小，迷走神經(jīng)反射也相應(yīng)減弱。迷走反射強(qiáng)弱的衰減代表AF病程的進(jìn)展和心房重構(gòu)的程度。迷走反射是AF消融效果的獨立預(yù)測因子。

本研究發(fā)現(xiàn)左右肺靜脈前庭側(cè)均分布有陽性神經(jīng)節(jié)者占41.7%，單純右側(cè)分布者50.5%，僅在左側(cè)分布者僅占7.8%。其中以R1，R3，R5，即右上肺靜脈附近最多。這與其他研究結(jié)果一致[12,13]。其臨床意義：PVI應(yīng)遠(yuǎn)離肺靜脈口部，盡可能靠近前庭左房側(cè)。結(jié)合近年來的研究原因總結(jié)如下：（1）肺靜脈前庭隔離可以隔離肺靜脈異位觸發(fā)灶；（2）肺靜脈與左房之間具有形成折返的結(jié)構(gòu)和電生理基礎(chǔ)（后者是AF維持的重要驅(qū)動）；肺靜脈前庭隔離能同時打斷肺靜脈前庭的微折返[14]；（3）肺靜脈前庭隔離還包括25%～30%的左房后壁，而后者在AF的維持中起重要作用[15]；（4）肺靜脈前庭隔離與肺靜脈口部消融相比，肺靜脈狹窄的概率大大減少[16]；（5）本研究肺靜脈前庭左房側(cè)自主神經(jīng)節(jié)的分布占78.6%，多于肺靜脈口部。肺靜脈前庭隔離靠近肺靜脈前庭左房側(cè)，能最大程度地去神經(jīng)化，提高AF治療效果。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Pappone C, Santinelli V, Manguso F,et al.Pulmonary vein denervation enhances long-term benefit after circumferential ablation for paroxysmal atrial fibrillation[J].Circulation, 2004, 109(3): 327?334.

[2]Gillinov AM, Saltman AE.Ablation of atrial fibrillation with concomitant cardiac surgery[J].Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2007, 19(1): 25?32.

[3]Chinese Heart Rhythm Society of Chinese Biomedical Engineering Association, Chinese Society of Cardiology of Chinese Medical Aociation, and Amiodarone Application in the Anti- Arrhythmia Guide Working Group.Amiodarone Application in the Anti Arrhythmia Guide[J].Chin J Card Pacing Electrophysiol, 2008, 22(5):377?385.[中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律分會, 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南工作組.胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008)[J].中國心臟起博與心電生理雜志, 2008, 22(5): 377?385.]

[4]Nitta T, Ishii Y, Miyagi Y,et al.Concurrent multiple left atrial focal activations with fibrillatory conduction and right atrial focal or reentrant activation as the mechanism in atrial fibrillation[J].J Thorac Cardiovasc Surg, 2004,127(3): 770?778.

[5]Lemola K, Chartier D, Yeh YH,et al.Pulmonary vein region ablation in experimental vagal atrial fibrillation:role of pulmonary veinsversusautonomic ganglia[J].Circulation, 2008, 117(4): 470?477.

[6]Scherlag BJ, Nakagawa H, Jackman WM,et al.Electrical stimulation to identify neural elements on the heart: their role in atrial fibrillation[J].J Interv Card Electrophysiol,2005, 13(Suppl 1): 37?42.

[7]Nakagawa JA, Scherlag BJ, Wu R,et al.Addition of selective ablation of autonomic ganglia to pulmonary vein antrum isolation for treatment of paroxysmal and persistent atrial fibrillation[J].Circulation, 2004,110(Suppl 3): 543.

[8]Scanavacca M, Pisani CF, Hachul D,et al.Selective atrial vagal denervation guided by evoked vagal reflex to treat patients with paroxysmal atrial fibrillation[J].Circulation,2006, 114(9): 876?885.

[9]Cui YQ, Sun LB, Li Y,et al.Intraoperative modified Cox mini-maze procedure for long-standing persistent atrial fibrillation[J].Ann Thorac Surg, 2008, 85(4): 1283?1289.

[10]Sarmast F, Kolli A, Zaitsev A,et al.Cholinergic atrial fibrillation: I(K,ACh) gradients determine unequal left/right atrial frequencies and rotor dynamics[J].Cardiovasc Res, 2003, 59(4): 863?873.

[11]Mehall JR, Kohut RM Jr, Schneeberger EW,et al.Intraoperative epicardial electrophysiologic mapping and isolation of autonomic ganglionic plexi[J].Ann Thorac Surg, 2007, 83(2): 538?541.

[12]Onorati F, Curcio A, Santarpino G,et al.Routine ganglionic plexi ablation during Maze procedure improves hospital and early follow-up results of mitral surgery[J].J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 136(2):408–418.

[13]Cui YQ, Li Y, Gao F,et al.Video-assisted minimally invasive surgery for lone atrial fibrillation: a clinical report of 81 cases[J].J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,139(2): 326 ?332.

[14]Dong JZ, Liu XP.Maintenance mechanism of atrial fibrillation—“a pulmonary vein-left atrium reentry”hypothesis[J].Adv Cardiovasc Dis, 2006, 27(1): 9?12.[董健增, 劉興鵬.心房顫動維持機(jī)制的新觀點: “肺靜脈-左心房折返”假說[J].心血管病學(xué)進(jìn)展, 2006, 27(1):9?12.]

[15]Todd DM, Skanes AC, Guiraudon G,et al.Role of the posterior left atrium and pulmonary veins in human lone atrial fibrillation: electrophysiological and pathological data from patients undergoing atrial fibrillation surgery[J].Circulation, 2003, 108(25): 3108?3114.

[16]Roux JF, Gojraty S, Bala R,et al.Effect of pulmonary vein isolation on the distribution of complex fractionated electrograms in humans[J].Heart Rhythm, 2009, 6(2):156?160.