◆ 徐春麗 朱文杰 / 文

基于可靠性的制藥生產(chǎn)質(zhì)量管控與追溯信息平臺(tái)建設(shè)

◆ 徐春麗 朱文杰 / 文

質(zhì)量技術(shù)獎(jiǎng)案例

一、概述

食品藥品關(guān)系公眾的生命健康，近年來(lái)發(fā)生的藥損事件、食品質(zhì)量事故觸目驚心：如齊二藥“二甘醇”導(dǎo)致多名患者腎功能急性衰竭事件，安徽華源“欣弗”導(dǎo)致多名患者嚴(yán)重藥物損傷事件，廣州佰易“毒蛋白”導(dǎo)致多人患上乙肝事件，“毒膠囊”事件，“福喜”事件等等。這些企業(yè)由于管理上疏漏，質(zhì)量管控可靠性差，造成事故，給民眾的生命安全造成重大傷害和形成惡劣的社會(huì)影響，這些企業(yè)也因此受到嚴(yán)厲懲處。

制藥行業(yè)由國(guó)家制定并強(qiáng)制實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱GMP），企業(yè)也制定各類標(biāo)準(zhǔn)管理程序（簡(jiǎn)稱SMP）、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和各類標(biāo)準(zhǔn)操作程序（簡(jiǎn)稱SOP），用以規(guī)范生產(chǎn)質(zhì)量管理的每個(gè)過(guò)程，確保生產(chǎn)出來(lái)的藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

然而，由于許多企業(yè)缺少有效可靠的管理技術(shù)和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控手段，人為因素影響大。實(shí)踐表明，要及時(shí)控制一切人為的失誤和排除環(huán)境干擾，采用自動(dòng)化控制和信息化管理是切實(shí)可靠的手段。

建設(shè)“基于可靠性的制藥生產(chǎn)質(zhì)量管控與追溯信息平臺(tái)”，旨在建成基于物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，能對(duì)企業(yè)整個(gè)制造過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)、在線監(jiān)控和管理，通過(guò)系統(tǒng)能追溯到整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的每個(gè)操作細(xì)節(jié)、設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)以及物料流轉(zhuǎn)信息等的平臺(tái)，即制造企業(yè)一體化、實(shí)時(shí)化的ERP-MESFCS（企業(yè)資源管理系統(tǒng)-生產(chǎn)制造執(zhí)行系統(tǒng)-生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)控制系統(tǒng))信息體系平臺(tái)。

二、平臺(tái)內(nèi)容

該平臺(tái)覆蓋企業(yè)全體人員，從生產(chǎn)操作工到企業(yè)高層領(lǐng)導(dǎo)，各個(gè)部門、各生產(chǎn)作業(yè)崗位人員都在同一網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上進(jìn)行工作。生產(chǎn)全程操作和質(zhì)量控制都融入到信息化系統(tǒng)中，從原輔料進(jìn)廠一直到成品出廠、售后追溯，達(dá)到了藥品生產(chǎn)周期的質(zhì)量監(jiān)控全記錄的要求。企業(yè)全部品種、規(guī)格都可在操作系統(tǒng)中順利運(yùn)行，充分體現(xiàn)了系統(tǒng)功能的實(shí)用性和完整性。

整套系統(tǒng)采用模塊化的設(shè)計(jì)，主要內(nèi)容有：

1. 生產(chǎn)操作全過(guò)程管理

（1）物料管理。通過(guò)RFID（射頻識(shí)別）/條碼物流在線監(jiān)控系統(tǒng)對(duì)企業(yè)物料（包括原輔料、半成品（中間體）、成品等），按照GMP對(duì)物料管理的要求，實(shí)現(xiàn)RFID/條碼對(duì)物料流轉(zhuǎn)（倉(cāng)庫(kù)和生產(chǎn)各工序）的實(shí)時(shí)跟蹤和定位。

（2）生產(chǎn)線設(shè)備管理。建成生產(chǎn)車間關(guān)鍵設(shè)備的在線實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備改造和升級(jí)，將原來(lái)單獨(dú)設(shè)置、獨(dú)立工作的設(shè)備和儀表等通過(guò)通訊技術(shù)和計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)有機(jī)結(jié)合在一起，建立生產(chǎn)線自動(dòng)化監(jiān)控系統(tǒng)。與藥品的批生產(chǎn)關(guān)聯(lián)，自動(dòng)生成批生產(chǎn)過(guò)程的設(shè)備運(yùn)行控制參數(shù)。對(duì)車間關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了改造升級(jí)。

（3）稱量管理。在系統(tǒng)的控制下，生產(chǎn)中所有物料/中間體的稱量均通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)電子稱/電子天平自動(dòng)采集到系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中，電子秤和電子天平直接與后臺(tái)系統(tǒng)連接，采集的不僅僅是稱量數(shù)據(jù)，而是將稱量數(shù)據(jù)與物料的屬性（品名、批號(hào)、配方投入量、工藝信息等）結(jié)合，嚴(yán)格按照質(zhì)量參數(shù)來(lái)投料，達(dá)到在線分析與控制作用。

（4）生產(chǎn)視頻監(jiān)控集成。在原始視頻數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，采用特定的處理技術(shù)，開發(fā)必要的軟件界面和功能，將需要的視頻數(shù)據(jù)嵌入管理系統(tǒng)中，達(dá)到電子化監(jiān)控和遠(yuǎn)程可視化生產(chǎn)。視頻網(wǎng)監(jiān)控建設(shè)涵蓋了全部生產(chǎn)車間，以及原輔料倉(cāng)庫(kù)及各個(gè)安全點(diǎn)。

2. 全過(guò)程的質(zhì)量管理

對(duì)企業(yè)所有原輔料、包裝材料、成品等，在倉(cāng)儲(chǔ)、生產(chǎn)、銷售過(guò)程中的質(zhì)量進(jìn)行管理。

另外設(shè)計(jì)開發(fā)生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)采集和監(jiān)控系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)檢測(cè)儀器的與管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)接入和交換，對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的原始記錄處理和固化。

3. 物料倉(cāng)庫(kù)管理

對(duì)物料的接收和發(fā)放實(shí)施信息化管控，功能包括判定入庫(kù)物料的供應(yīng)商的合法性、自動(dòng)提請(qǐng)抽樣檢驗(yàn)、質(zhì)量狀態(tài)自動(dòng)翻牌、判斷可否投入生產(chǎn)發(fā)放、自動(dòng)計(jì)算投料量、材料有效期、復(fù)檢有效期預(yù)警、自動(dòng)統(tǒng)計(jì)各類賬冊(cè)等。

利用RFID/條碼的特性，將倉(cāng)庫(kù)各類設(shè)備與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)緊密聯(lián)系在一起，強(qiáng)化倉(cāng)儲(chǔ)現(xiàn)場(chǎng)和過(guò)程管理，保證倉(cāng)庫(kù)管理各個(gè)環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)速度和準(zhǔn)確性，確保企業(yè)及時(shí)準(zhǔn)確地掌握庫(kù)存的真實(shí)數(shù)據(jù)，同時(shí)取消紙張的操作如合格證、貨位卡、貨物的狀態(tài)等等，方便操作，減小工作強(qiáng)度和人為差錯(cuò)。

4. 企業(yè)管理

包括人力資源管理、文檔管理、辦公自動(dòng)化、采購(gòu)驗(yàn)收、財(cái)務(wù)管理、應(yīng)收應(yīng)付、成本核算、設(shè)備管理、各類小倉(cāng)庫(kù)管理、銷售管理、相關(guān)查詢及報(bào)表，供應(yīng)商管理和采購(gòu)管理等。

5. 藥品電子監(jiān)管碼管理

滿足國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)藥物的電子監(jiān)管要求，同時(shí)將原企業(yè)的防偽碼與國(guó)家電子監(jiān)管碼關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)雙向（流通領(lǐng)域和生產(chǎn)領(lǐng)域）、雙網(wǎng)（企業(yè)內(nèi)部藥品信息查詢網(wǎng)和國(guó)家藥品電子監(jiān)管網(wǎng)）查詢。

6. 批生產(chǎn)電子記錄

平臺(tái)對(duì)生產(chǎn)全流程作業(yè)室現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控和記錄，將現(xiàn)場(chǎng)視頻圖像無(wú)縫接入主系統(tǒng)，并關(guān)聯(lián)到該批號(hào)藥品生產(chǎn)的批號(hào)、原輔料、人員、設(shè)備等生產(chǎn)質(zhì)檢信息，最終生成“靜態(tài)+動(dòng)態(tài)”的電子版批生產(chǎn)原始記錄，并刻錄盤歸檔，永久保存。

三、實(shí)施步驟

“基于可靠性的制藥生產(chǎn)質(zhì)量管控與追溯信息平臺(tái)”能適應(yīng)制藥行業(yè)或類似行業(yè)的應(yīng)用，下面將以上海某藥業(yè)有限公司固體制劑的實(shí)施為例闡述其實(shí)施過(guò)程。

通過(guò)本項(xiàng)目，能準(zhǔn)確、真實(shí)、及時(shí)地獲取生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)，及時(shí)排除人為的失誤和環(huán)境干擾，使藥品從研發(fā)、生產(chǎn)到流通都能夠嚴(yán)格地按照GMP規(guī)范和最優(yōu)化工藝條件進(jìn)行，從而使藥品的生產(chǎn)能真正做到高質(zhì)量、高安全性、高效率、低風(fēng)險(xiǎn)和可追溯。

該平臺(tái)采用以“供應(yīng)商管理”為龍頭，以“藥品GMP管理”為準(zhǔn)繩，以“工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”為指導(dǎo)，以“RFID/條碼/藥品電子監(jiān)管碼的應(yīng)用”追溯整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中物料、產(chǎn)品的制造生產(chǎn)、銷售過(guò)程。

1. 物料入庫(kù)及發(fā)放

（1）物料驗(yàn)收及存放

平臺(tái)核對(duì)“物料送貨單”后，對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行判斷，若不符合要求，系統(tǒng)拒絕接受。物料按指定堆放。檢驗(yàn)抽樣人員在抽樣前，對(duì)倉(cāng)庫(kù)保管員所輸入的物料件數(shù)以及物料是否按批堆放的情況在系統(tǒng)中進(jìn)行確認(rèn)操作。

（2）自動(dòng)抽樣確認(rèn)

系統(tǒng)根據(jù)企業(yè)SOP的規(guī)定，設(shè)置了抽樣的件數(shù)規(guī)定。由系統(tǒng)采集抽樣的重量并記錄，監(jiān)控系統(tǒng)同時(shí)監(jiān)控被抽樣的件數(shù)，應(yīng)符合公式的件數(shù)。抽過(guò)樣的物料，對(duì)原電子標(biāo)簽重新設(shè)置，系統(tǒng)的識(shí)別系統(tǒng)會(huì)記載，發(fā)料時(shí)將會(huì)執(zhí)行先發(fā)料的原則。

（3）自動(dòng)翻綠牌

對(duì)物料進(jìn)行檢驗(yàn)、分析、審核，判定檢驗(yàn)結(jié)果。

（4）原輔料的發(fā)放

執(zhí)行按批發(fā)放和合格放行的原則，原輔料倉(cāng)庫(kù)將物料發(fā)放至車間原輔料脫包間，核對(duì)無(wú)誤后，點(diǎn)擊接收。

（5）包裝材料的發(fā)放

包裝倉(cāng)庫(kù)人員根據(jù)領(lǐng)料單（領(lǐng)料單由車間設(shè)置后在監(jiān)控系統(tǒng)中自動(dòng)生成），備料，接收人員核對(duì)無(wú)誤后，點(diǎn)擊接收。

2. 生產(chǎn)工序質(zhì)量控制與管理

生產(chǎn)工序質(zhì)量控制與管理模塊是該平臺(tái)的重要組成部分，按照實(shí)際生產(chǎn)情況，該模塊主要涉及7個(gè)流程：粉碎、選篩（預(yù)處理）工序、配料工序、顆粒工序、壓片工序、包衣工序、內(nèi)包裝工序、外包裝工序。本文列舉其中4個(gè)主要流程。通過(guò)這些流程，可以了解該平臺(tái)在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用的情況。

1)粉碎、選篩（預(yù)處理）工序

（1）清場(chǎng)合格確認(rèn)：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場(chǎng)檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動(dòng)判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）稱毛重：操作人員依次稱量每個(gè)品種物料的毛重，系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)并累計(jì)各單一物料的總毛重，原電子標(biāo)牌作為物料品名標(biāo)識(shí)，隨物料進(jìn)入預(yù)處理室。

（3）稱皮重：按工藝要求，分品種進(jìn)行過(guò)篩或粉碎。按品種收集外包裝物并稱量，系統(tǒng)收集、記錄皮重并自動(dòng)計(jì)算各物料的來(lái)料凈重。（注：系統(tǒng)自動(dòng)對(duì)來(lái)料凈重與應(yīng)領(lǐng)重量比較，若原料小于標(biāo)示量（處方量）0.2%范圍，監(jiān)控系統(tǒng)進(jìn)行提示。原則上，要將少的原料補(bǔ)齊。）

（4）稱實(shí)際重量：過(guò)篩或粉碎后，稱量預(yù)處理后各物料的實(shí)際重量，電腦收集相關(guān)數(shù)據(jù)并自動(dòng)計(jì)算物料平衡，并判斷是否符合可接受范圍，電腦同時(shí)打出新的電子標(biāo)牌。

（5）交接確認(rèn)：下工序配料人員與粉碎過(guò)篩人員同時(shí)在場(chǎng)，對(duì)過(guò)篩或粉碎后的實(shí)際重量現(xiàn)場(chǎng)交接確認(rèn)。

2）配料工序

（1）清場(chǎng)合格確認(rèn)：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場(chǎng)檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動(dòng)判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）每料重量預(yù)確認(rèn)：系統(tǒng)自動(dòng)對(duì)每料重量預(yù)確認(rèn)（方法：該物料預(yù)處理結(jié)束后的凈重除以料數(shù)為每料各物料的重量。習(xí)慣上是用處方量代替實(shí)際重量來(lái)計(jì)算的，這是不真實(shí)的數(shù)據(jù)）。

（3）每料重量確認(rèn)：分料人員跟據(jù)系統(tǒng)預(yù)確認(rèn)各物料的每料重量，逐一分料并稱重，系統(tǒng)收集真實(shí)重量、逐一記錄（允許最后一料有誤差，如實(shí)顯示），分料同時(shí)更換新的電子標(biāo)簽。

3）顆粒工序

（1）清場(chǎng)合格確認(rèn)：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場(chǎng)檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動(dòng)判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）來(lái)料接受：系統(tǒng)按料對(duì)各物料的電子標(biāo)簽進(jìn)行掃描確認(rèn)，并判斷全部無(wú)誤后接受。

（3）投料復(fù)核再確認(rèn)：在操作間，由操作工對(duì)每料中各物料逐一進(jìn)行投料復(fù)核（毛重），電腦收集稱量重量。

（4）配漿過(guò)程：允許物料的提前發(fā)放，和進(jìn)行配漿操作，相關(guān)記錄同時(shí)進(jìn)入監(jiān)控系統(tǒng)。

（5）半成品交接確認(rèn)：生產(chǎn)結(jié)束后，操作工將物料送到中間站，與小庫(kù)管理人員當(dāng)場(chǎng)稱量交接，系統(tǒng)收集重量數(shù)據(jù)并自動(dòng)計(jì)算物料平衡，并判斷是否符合可接受范圍，隨后操作人員通過(guò)系統(tǒng)將相關(guān)信息輸入半成品外包裝的電子標(biāo)簽。

（6）清場(chǎng)確認(rèn)：清場(chǎng)過(guò)程按清場(chǎng)要求記錄清場(chǎng)記錄中。

4）外包裝工序

（1）清場(chǎng)確認(rèn)：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場(chǎng)檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動(dòng)判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）單盒與標(biāo)簽領(lǐng)用復(fù)核確認(rèn)：包材小庫(kù)人員將手工包裝所用的單盒、標(biāo)簽送至敲章室，由敲章人員在監(jiān)控系統(tǒng)上核對(duì)品名、規(guī)格、數(shù)量無(wú)誤后，點(diǎn)擊確認(rèn)。敲章結(jié)束后，由敲章人員將敲好的單盒、標(biāo)簽送至包材小庫(kù)。

（3）外包材領(lǐng)用復(fù)核確認(rèn)：包材小庫(kù)人員將外包材送至各操作間，外包操作人員在監(jiān)控系統(tǒng)該界面上，對(duì)包材小庫(kù)的發(fā)料單核對(duì)，確認(rèn)無(wú)誤后，點(diǎn)擊接收。

（4）外包成品交接確認(rèn)：外包裝成品裝箱結(jié)束后，裝箱操作人員將成品實(shí)物送至成品倉(cāng)庫(kù)，裝箱人員在系統(tǒng)中輸入相關(guān)的信息，成品倉(cāng)庫(kù)管理人員根據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)中相關(guān)的信息與裝箱操作人員當(dāng)場(chǎng)交接，無(wú)誤后點(diǎn)擊接收確認(rèn)。

四、實(shí)施總結(jié)

該技術(shù)實(shí)現(xiàn)制造過(guò)程的“非現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管”，是以企業(yè)一體化的ERP/ MES/SFC信息體系平臺(tái)為基礎(chǔ)的。在硬件條件具備的情況下，它可以大量獲取數(shù)字化生產(chǎn)裝備和檢測(cè)儀器的信息以及環(huán)境控制信息和實(shí)時(shí)圖像信息。系統(tǒng)能將這些信息匯總到藥品批生產(chǎn)記錄之中，便于追溯；也能在條件具備的情況下按產(chǎn)品工藝預(yù)設(shè)參數(shù)控制數(shù)字化生產(chǎn)裝備和環(huán)境系統(tǒng)，還可以附加RFID/條碼等數(shù)字化裝備控制藥物加工過(guò)程中的物料交接投入，防止藥品傷害事件的發(fā)生。

（第一作者單位：上海匯環(huán)信息科技有限公司，第二作者單位：上海衡山藥業(yè)有限公司）