聶 毅，王海濱，陳 康，閆文華，竇京濤，母義明

解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853

代謝綜合征組分與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)研究

聶 毅，王海濱，陳 康，閆文華，竇京濤，母義明

解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853

目的評(píng)估中國(guó)女性代謝綜合征組分與乳腺癌的相關(guān)性。方法2011 - 2012年，我科在北京的4個(gè)城市社區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，其中資料完整且診斷明確的乳腺癌病例共116例，并從同期行調(diào)查的人群中按照年齡和絕經(jīng)情況進(jìn)行3∶1匹配，隨機(jī)抽取無(wú)乳腺癌348例作為對(duì)照。對(duì)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍(waist circumference，WC)、血清空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT) 2 h血糖、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血壓進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果乳腺癌組OGTT 2 h血糖(9.46±3.88) mmol/L，與對(duì)照組(8.44±3.55) mmol/L相比明顯升高(P=0.01)；乳腺癌組HbA1c(6.33±1.07)%，與對(duì)照組(6.07±0.88)%相比也偏高；隨著OGTT 2 h血糖和HbA1c水平的升高，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR值分別為1.07和1.30)。乳腺癌組OGTT 2 h血糖≥7.8 mmol/L及HbA1c≥6.5%的人數(shù)比例分別為57%和29%，與對(duì)照組41%和20%相比明顯升高，其校正后OR值為1.80(P=0.008)和1.83(P=0.01)。結(jié)論代謝綜合征有增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，其中以O(shè)GTT 2 h血糖和HbA1c水平的影響更加顯著。

乳腺癌；代謝因素；血糖；病例對(duì)照研究

代謝綜合征主要由中心性肥胖、高血壓、高血糖、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低、高甘油三酯(triglyceride，TG) 5個(gè)與代謝相關(guān)的組分組成[1]。近年來(lái)，大量流行病學(xué)研究顯示血脂異常、高血壓、糖尿病與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2-4]。相關(guān)研究成果大部分來(lái)自于歐美地區(qū)，僅有少量的來(lái)自日本、韓國(guó)以及中國(guó)臺(tái)灣[5-7]。而中國(guó)大陸地區(qū)缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)。本文基于2011 - 2012年我科在北京進(jìn)行的一項(xiàng)糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)調(diào)查項(xiàng)目，從中抽取一定的數(shù)據(jù)，來(lái)評(píng)估中國(guó)女性代謝因素與乳腺癌的相關(guān)性。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 2011 - 2012年，我科在北京古城、蘋果園、金頂、老山4個(gè)城市社區(qū)對(duì)≥40歲常駐居民進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，共采集數(shù)據(jù)19 450例，其中女性12 592例，既往有明確乳腺癌病史且資料完整的調(diào)查對(duì)象共116例。我們從同期行調(diào)查的人群中按照年齡和絕經(jīng)情況進(jìn)行3∶1匹配，隨機(jī)抽取無(wú)乳腺癌的對(duì)照人群116×3=348例作為對(duì)照。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2 研究方法 本研究為橫斷面觀察性研究，所有資料的采集均由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)相關(guān)人員進(jìn)行。主要包括問卷調(diào)查、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查3個(gè)部分。問卷調(diào)查內(nèi)容包括：人口學(xué)特征、病史、家族史、生活方式、用藥史、生育史等。體格檢查：身高、體質(zhì)量、腰圍(waist circumference，WC)的測(cè)量在調(diào)查對(duì)象脫鞋、穿輕薄單衣狀態(tài)下進(jìn)行，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高的平方(m2)；血壓用歐姆龍電子血壓計(jì)測(cè)定，靜坐5 min以上，測(cè)量3次血壓，取平均值。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查 研究對(duì)象均行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，在現(xiàn)場(chǎng)采集空腹靜脈血和OGTT 2 h靜脈血，血糖、血脂、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)項(xiàng)目的化驗(yàn)在我院生化科及內(nèi)分泌科實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。

4 代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn) 按照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)標(biāo)準(zhǔn)：1)中心性肥胖：WC≥80 cm；2)合并以下4項(xiàng)指標(biāo)中任2項(xiàng)：①TG水平升高：≥1.7 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；②HDL-C水平降低：＜1.29 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；③血壓升高：收縮壓≥130 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mmHg，或已接受相應(yīng)治療/此前已診斷高血壓；④血清空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)升高：FBG≥5.6 mmol/L，或此前已診斷2型糖尿病/已接受相應(yīng)治療。國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(ATPⅢ)標(biāo)準(zhǔn)：WC≥88 cm，其余4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)同上；診斷標(biāo)準(zhǔn)具備其中3項(xiàng)即可。

5 代謝指標(biāo)異常判定標(biāo)準(zhǔn) BMI≥25 kg/m2；OGTT 2 h血糖≥7.8 mmol/L；HbA1c≥6.5%；其余項(xiàng)目參見4中的界值。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用±s描述，兩組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(百分率)描述，率的比較用χ2檢驗(yàn)。代謝因素和乳腺癌相關(guān)性研究采用Logistic回歸模型計(jì)算比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)。其中Model1不做校正，Model2對(duì)流產(chǎn)次數(shù)、懷孕次數(shù)、癌癥家族史比例、母乳喂養(yǎng)情況、TG進(jìn)行了校正。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 研究對(duì)象的基本特征 116例乳腺癌組，與對(duì)照組相比，年齡、初潮年齡、生育子女?dāng)?shù)差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病例組BMI、WC偏大，收縮壓、TG、HDL-C、FBG、HbA1c水平稍高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。乳腺癌組懷孕和流產(chǎn)次數(shù)較多，且有癌癥家族史的患者比例更高(P＜0.001)、對(duì)子女行母乳喂養(yǎng)的比例偏低(P＜0.001)。在多種代謝指標(biāo)比較中，舒張壓和OGTT 2 h血糖水平在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 研究對(duì)象的基本特征Tab. 1 Characteristics of patients included in this study

2 代謝指標(biāo)與乳腺癌的相關(guān)性 乳腺癌組BMI、腰圍、血壓、血脂、血糖超標(biāo)人數(shù)的比例均高于對(duì)照組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OGTT 2 h血糖在乳腺癌組與對(duì)照組中超標(biāo)的比例分別為57%和41%，HbA1c水平在兩組中超標(biāo)的比例分別為29%和20%，其校正后的OR值分別為1.80(P=0.008)和1.83(P=0.01)，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TG超標(biāo)以及代謝綜合征(IDF或ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn))與乳腺癌的相關(guān)性具有臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.1，0.07或0.08)。將血糖作為數(shù)值型變量分析，校正混雜因素后，OGTT 2 h血糖和HbA1c水平與女性乳腺癌的發(fā)生仍然顯著相關(guān)(OR值分別為1.07和1.30)。隨著OGTT 2 h血糖和HbA1c水平的升高，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。OGTT 2 h血糖和HbA1c水平每升高1個(gè)單位，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.07和0.26(B1=0.071，B2=0.263)。見表2。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論采取IDF還是ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)，代謝綜合征與乳腺癌的相關(guān)性都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而將其各個(gè)代謝組分分別探討，可以得出更多的陽(yáng)性結(jié)果。在所有相關(guān)的代謝因素中，僅發(fā)現(xiàn)OGTT 2 h血糖和HbA1c與乳腺癌發(fā)病率的增加相關(guān)。

表2 代謝指標(biāo)與乳腺癌的相關(guān)性Tab. 2 Correlation between metabolic parameters and breast cancer

既往針對(duì)代謝因素與乳腺癌相關(guān)性的研究大多來(lái)源于歐美。一項(xiàng)包含澳大利亞、挪威、瑞典的290 000女性的代謝綜合征與癌癥研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征降低50歲以下女性乳腺癌的發(fā)病率(RR=0.83)，卻增加60歲以上女性乳腺癌的發(fā)病率(RR=1.23)，但該研究并未將生育情況以及外源性激素應(yīng)用情況納入考慮[8]。意大利的一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后女性的中位隨訪期達(dá)13.5年的研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且隨著異常代謝因素的累積而逐漸增加[9]。該研究還發(fā)現(xiàn)，低HDL-C與高TG水平與乳腺癌的發(fā)生顯著相關(guān)。這與本文的陰性結(jié)果不太一致，可能與該文研究對(duì)象主要為絕經(jīng)后女性且隨訪時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。挪威的一項(xiàng)隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平與絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，而與絕經(jīng)前女性無(wú)關(guān)[10]。而韓國(guó)最近的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后的女性，其HDL-C和TG水平均與乳腺癌的發(fā)生無(wú)關(guān)[7]。這與本文的結(jié)論較一致，可能由于均為亞洲人群，血脂譜的分布較為一致。

代謝綜合征的另一重要組分是中心性肥胖。一項(xiàng)納入282 000例病例的Meta分析顯示，亞太地區(qū)絕經(jīng)前后的女性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與BMI顯著正相關(guān)，BMI＞30 kg/m2的女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的1.3 ～ 2倍[11]。伊朗的一項(xiàng)針對(duì)100名乳腺癌患者和200名健康人群的病例對(duì)照研究，通過ROC曲線分析也指出，BMI和腰圍是女性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，提示對(duì)BMI和腰圍超標(biāo)的女性應(yīng)注意篩查乳腺癌[12]。而本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)乳腺癌組較對(duì)照組BMI和腰圍偏大，有正相關(guān)的趨勢(shì)，這可能與我們的樣本量不夠大或者采用的診斷切點(diǎn)對(duì)我國(guó)人群的適用性不佳有關(guān)。

相對(duì)于血脂異常和肥胖，有關(guān)高血壓與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究較少。2000年，Peeters等[13]報(bào)告了一項(xiàng)對(duì)荷蘭某地區(qū)11 011名婦女進(jìn)行的為期19年的隨訪研究結(jié)果，支持高血壓增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論，但認(rèn)為這種效應(yīng)比較微弱。芬蘭對(duì)9 112名絕經(jīng)后高血壓女性平均27年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)藥物治療的高舒張壓可能增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與本文中兩組間舒張壓具有顯著差異的結(jié)果一致[14]。

大部分流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與乳腺癌有極大的相關(guān)性。Miehels等[15]對(duì)116 488名護(hù)士進(jìn)行了20年的隨訪，發(fā)現(xiàn)女性2型糖尿病患者中乳腺癌的患病率明顯增加(HR=1.17，95% CI：1.01 ～1.35)。2011年，Peairs等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析也顯示，與非糖尿病患者比較，糖尿病前期及糖尿病患者并發(fā)乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(OR=1.49，95% CI：1.35 ～ 1.65)。然而，瑞典的一項(xiàng)對(duì)25 476名2型糖尿病患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平與2型糖尿病患者總的癌癥患病率以及單一癌癥的患病率均不具有相關(guān)性[17]。最近，尼泊爾的一項(xiàng)基于住院病人的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，血糖、C肽、胰島素以及HbA1c水平均與絕經(jīng)前后女性乳腺癌的發(fā)生顯著相關(guān)[18]。這與本文就血糖水平與乳腺癌相關(guān)性所做的Logistic回歸結(jié)論大致相同。

本研究發(fā)現(xiàn)OGTT 2 h血糖和HbA1c水平與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而國(guó)內(nèi)外的研究均未提到?？赡苡捎谄渌芯恐饕轻槍?duì)乳腺癌的設(shè)計(jì)方案，很少對(duì)研究對(duì)象行OGTT試驗(yàn)以及化驗(yàn)HbA1c。由于飲食結(jié)構(gòu)的關(guān)系，中國(guó)糖尿病前期以及2型糖尿病患者多以餐后血糖升高為主，單獨(dú)的FBG化驗(yàn)會(huì)漏檢很多早期患者；而HbA1c可以反映患者近3個(gè)月的平均血糖水平，指標(biāo)更加穩(wěn)定，更具有說服力。國(guó)內(nèi)大多數(shù)對(duì)于代謝綜合征與乳腺癌的相關(guān)性研究多基于住院患者，而本研究的對(duì)象來(lái)源于社區(qū)流調(diào)的人群，相對(duì)來(lái)說，樣本量也比較充足。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于其他項(xiàng)目，是一項(xiàng)橫斷面的研究，并且研究對(duì)象均來(lái)源于北京地區(qū)的城市社區(qū)居民，這對(duì)研究疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定的局限性，可能不具有更廣泛的代表性；其次，對(duì)象的病史、用藥史、生活史、生育史等信息均由問卷調(diào)查獲得，可靠性欠佳，并且部分調(diào)查對(duì)象正在服用降壓、降糖和降脂藥物，可能造成結(jié)果偏倚，在今后的研究中應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化、避免。其次，本研究對(duì)一些可能影響乳腺癌發(fā)生的其他因素未做排除；例如胰島素治療，病例組25例糖尿病患者中有8例行胰島素治療，對(duì)照組中41例糖尿病患者中有14例行胰島素治療，兩組行胰島素治療的患者糖尿病比例分別為32%和34%(P＞0.05)。對(duì)于影響癌癥發(fā)生的吸煙史、飲酒史，乳腺癌組僅有1例吸煙和4例飲酒，而對(duì)照組也僅有4例吸煙和14例飲酒；對(duì)于歐美及日韓大多數(shù)有關(guān)乳腺癌的研究，均將絕經(jīng)后激素替代這一因素考慮在內(nèi)，而對(duì)于中國(guó)女性，尤其是目前已40歲以上的女性，極少有行激素替代治療，而在本研究中，乳腺癌組有4例，對(duì)照組有8例有激素用藥史。雖然在本文中這些因素對(duì)研究結(jié)果影響不大，但在今后更大規(guī)模的研究中還應(yīng)考慮在內(nèi)。

綜上所述，本研究顯示，肥胖、血糖、血脂、血壓水平超標(biāo)均有增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。其中以O(shè)GTT 2 h血糖和HbA1c水平的影響更加顯著。建議對(duì)發(fā)現(xiàn)血糖異常的高危人群常規(guī)行乳腺鉬靶或超聲等檢查。

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Correlation between factors for metabolic syndrome and risk of breast cancer

NIE Yi, WANG Hai-bin, CHEN Kang, YAN Wen-hua, DOU Jing-tao, MU Yi-ming
Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing,100853, China
Corresponding author: MU Yi-ming. Email: muyiming@301 hospital.com.cn

ObjectiveTo assess the correlation between factors for metabolic syndrome and risk of breast cancer in Chinese women.MethodsA large scale epidemiology investigation of breast cancer was carried out in communities of 4 Beijing districts by our department from 2011 to 2012. One hundred and sixteen breast cancer patients served as a breast cancer group and 348 age-matched non-breast cancer subjects served as a control group in this study. Their BMI, WC, serum levels of FBG, OGTT 2h blood glucose, HbA1c, TG, HDL-C, and blood pressure were measured.ResultsThe serum levels of OGTT 2 h blood glucose and HbA1c were significantly higher in breast cancer group than in control group (9.46±3.88 mmol/L vs 8.44±3.55 mmol/L, 6.33%±1.07% vs 6.07%±0.88%, P=0.01). The risk of breast cancer increased with elevated serum OGTT 2 h blood glucose and HbA1c levels (OR=1.07, OR= 1.30). The proportion of breast cancer patients with their OGTT 2 h blood glucose≥7.8 mmol/L and HbA1c≥6.5% was significantly higher than that of controls (57% and 29% vs 41% and 20%, OR=1.80, OR=1.83, P=0.008, P=0.01).ConclusionMetabolic syndrome, especially the OGTT 2 h blood glucose and HbA1c level, increases the risk of breast cancer.

breast cancer; metabolic factors; blood glucose; case-control studies

R 737.9

A

2095-5227(2014)06-0545-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.007

2014-02-12 10:12

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140212.1012.007.html

2013-11-18

國(guó)家科技部創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)(2011ZX09 307-001-08)

National Science and Technology Major Project(2011ZX09307-001-08)

聶毅，女，在讀碩士。研究方向：糖尿病與癌癥的相關(guān)性。Email: nieyi0730@163.com

母義明，男，博士。主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主任。Email: muyiming@301hospital.com.cn