孫 京，胡 毅，汪進良，董偉偉，吳柏壽

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內科，北京 100853

貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

孫 京，胡 毅，汪進良，董偉偉，吳柏壽

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內科，北京 100853

目的比較貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑(Avastin + PP)化療方案與單用培美曲塞加順鉑(PP)化療方案治療晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的臨床療效及不良反應。方法收集2009年9月- 2013年6月在我院應用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療的晚期非小細胞肺癌患者32例為聯(lián)合治療組，取同時期、同TNM分期、同病理類型，采用培美曲塞加順鉑化療方案的患者35例為對照組，所有患者均符合化療要求。對照組：培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑75 mg/m2靜脈滴注，d1或d1 ～ d3；每21 d為1個周期。聯(lián)合治療組：培美曲塞和順鉑用法及用量同對照組，貝伐單抗7.5 mg/kg靜脈滴注，d1，每21 d為1個周期。結果聯(lián)合治療組和對照組疾病控制率分別為90.6%和60.0%(P＜0.05)；客觀有效率分別為56.9%和25.7%(P＜0.05)；中位無進展生存期分別為7.3個月和4.2個月(P＜0.05)；中位總生存期分別為20.7個月和9.0個月(P＜0.05)，不良反應有骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能損傷等，但兩組差異無統(tǒng)計學意義。結論貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌在遠期療效和近期療效方面均優(yōu)于單用培美曲塞加順鉑化療方案，且沒有增加嚴重不良反應。

非小細胞肺癌；貝伐單抗；治療效果；安全性

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤，近些年來在我國的發(fā)病率和死亡率都呈逐年上升的趨勢。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占絕大多數(shù)，而且半數(shù)以上的患者就診時已經(jīng)到晚期，失去手術機會，化療成為這部分患者的主要治療手段。國際公認的治療晚期肺癌的標準方案是以鉑為基礎的雙藥化療方案，在此基礎上聯(lián)合任何第3種細胞毒性化療藥物，不僅不能提高臨床療效，反而容易增加不良反應[1-2]?？梢妭鹘y(tǒng)化療藥物的療效已經(jīng)達到一個平臺期。隨著分子生物學和細胞生物學的發(fā)展，對肺癌治療的研究也逐漸聚焦到靶向藥物。貝伐單抗，商品名阿瓦斯丁，是目前研究最為廣泛的靶向治療藥物之一。2006年，F(xiàn)DA批準將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇與卡鉑作為進展期非鱗NSCLC的一線治療方案[3]。目前化療聯(lián)合靶向藥物已成為當前研究的熱點，本文回顧性分析貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療晚期非鱗非小細胞肺癌患者的療效與不良反應。

資料和方法

1 資料 2009年9月- 2013年6月在我院應用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療的晚期非小細胞肺癌患者32例，均為經(jīng)病理和(或)細胞學明確診斷的非鱗非小細胞肺癌患者，既往治療中未曾應用過貝伐單抗。取同時期、同TNM分期、同病理類型采用培美曲塞加順鉑化療方案的患者35例為對照組。患者年齡≥20歲；至少具有1個雙側可測量的病灶，胸片、普通CT或MRI掃描病灶≥20 mm，螺旋CT或PET-CT掃描病灶≥10 mm；預計生存期≥3個月；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀況(PS)0 ～ 2分；符合化療的指征和基本要求，血象、心電圖基本正常，心、肝、腎功能無明顯異常。實驗組接受貝伐單抗治療2次以上；無嚴重高血壓(＜150/100 mmHg)及出血性疾病，機體沒有未愈合的傷口，不存在凝血和出血體質。所有入選患者均簽署知情同意書，并且實驗方案通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準。

2 治療方法 對照組：培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑75mg/m2靜脈滴注，d1或d1 ～ d3給藥；每21 d為1個周期。所有患者用藥前1周口服多維元素片(含葉酸400 μg/片)1片，1/d至少5 d，直至最后1次應用培美曲塞后21 d；第1周期化療開始前給予維生素B121 000 μg肌注1次，每3周期治療開始前重復；用培美曲塞前一天晚、當天早晚和第2天早口服地塞米松3.75 mg，預防過敏反應發(fā)生。聯(lián)合治療組：培美曲塞和順鉑使用方法同對照組，貝伐單抗7.5 mg/kg，靜脈滴注，d1，每21 d重復。貝伐單抗滴注第1次持續(xù)90 min。如持續(xù)耐受良好，第2次可為60 min，如果持續(xù)耐受良好，以后輸注可控制在30 min。

3 療效評價及不良反應 參照實體瘤近期客觀療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)?？陀^有效率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)× 100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+ PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進展生存期(progressionfree survival time，PFS)指患者隨機入組至任何有記錄的病變進展之日的時間。總生存期(overall survival time，OS)指治療開始至任何原因引起死亡的時間。腫瘤基線檢查在治療開始前2周內進行，治療結束后采用相同的影像學手段進行評價。不良反應按照WHO抗癌藥物毒性反應評價標準進行評價[4]。

4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，兩組間有效率比較采用Fisher的確切概率法。定量資料比較采用成組t檢驗。無進展生存期和總生存期分別采用Kaplan-Meier法估算，并用Logrank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 一般情況 兩組共67例患者，其中腺癌65例，占總數(shù)的97%，聯(lián)合治療組和對照組中各有1例大細胞肺癌。兩組在年齡、性別、ECOG評分、病程分期等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 非小細胞肺癌患者資料Tab. 1 Baseline parameters of NSCLC patients (n, %)

2 近期療效 67例患者均獲隨訪，其中聯(lián)合治療組CR 0例，PR 15例(46.9%)，SD 14例(43.7%)，PD 3例(9.4%)。對照組CR 0例，PR 9例(25.7%)，SD 12例(34.3%)，PD14例(40%)。聯(lián)合治療組和對照組ORR分別為46.9%和25.7%(P＜0.05)，DCR分別為90.6%和60%(P＜0.05)。

3 遠期療效 本研究隨訪截止日期為2013年6月，失訪0例。聯(lián)合治療組和對照組中位無進展生存期(mPFS)分別為7.3個月(95% CI：0 ～ 14.94個月)和4.2個月(95% CI：3.0 ～ 5.4個月)(P＜0.05)，聯(lián)合治療組高于實驗組，差異有統(tǒng)計學意義(表2，圖1)。中位生存期(mOS)分別為20.7個月(95% CI：12.8 ～ 28.5個月)和9.0個月(95% CI：7.8 ～10.2個月)(P＜0.05)，聯(lián)合治療組高于實驗組，差異有統(tǒng)計學意義。見表2，圖2。

圖 1 兩組無進展生存曲線Fig. 1 Progression-free survival curves of two groups

圖 2 兩組總生存曲線Fig. 2 Overall survival curves of two groups

4 不良反應 治療過程中的不良反應均可控，且多為Ⅰ度和Ⅱ度，無患者因為不可耐受化療反應而終止治療。惡心、嘔吐Ⅲ～Ⅳ度有5例(7.5%)，血小板降低Ⅲ～Ⅳ度有1例(1.5%)，白細胞降低Ⅲ～Ⅳ度有11例(16.4%)。聯(lián)合治療組中6例出現(xiàn)高血壓，其中1例為Ⅲ度，經(jīng)降壓治療后均恢復；2例鼻出血，2例胃腸道出血，均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)止血治療后好轉；1例出現(xiàn)蛋白尿，未經(jīng)特殊處理自行好轉；未出現(xiàn)胃腸穿孔、靜脈血栓、腦白質綜合征?？梢娛褂秘惙慰怪委熀缶褪芰己茫闯霈F(xiàn)首劑輸注反應和危及生命的嚴重不良反應。兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 兩組治療中不良反應比較Tab. 3 Adverse reactions in two groups (n, %)

討 論

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是介導腫瘤新血管生成的最重要的因子，在包括肺癌在內的大多數(shù)惡性腫瘤中過度表達[5]。貝伐單抗是一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，能與VEGF特異性結合，阻斷VEGF的生物效應，抑制腫瘤內血管新生，延緩腫瘤生長和轉移[6-8]。當前的一些研究表明非鱗非小細胞肺癌患者接受貝伐單抗聯(lián)合化療能明顯獲益[9-15]。

ECOG 4599啟動了Ⅲ/Ⅳ期非鱗非小細胞肺癌Ⅲ期臨床研究，比較卡鉑+紫杉醇與卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗的療效，結果顯示兩組有效率分別為15%和35%；中位PFS分別為4.5個月和6.2個月(P＜0.001)；中位OS分別為10.3個月和12.3個月(P=0.003)，該研究顯示貝伐單抗的加入使得晚期NSCLC患者mPFS和mOS顯著獲益、緩解率顯著提高[15]。AVAiL研究對吉西他濱+順鉑、吉西他濱+順鉑+7.5 mg/kg貝伐單抗和吉西他濱+順鉑+15 mg/kg貝伐單抗方案進行了比較，結果顯示3組的客觀有效率分別為20%、30%和34%；3組的中位PFS分別為6.2個月、6.8個月、6.6個月，P值均有統(tǒng)計學差異。該研究顯示兩種劑量的貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案均能使晚期NSCLC患者PFS顯著獲益，緩解率顯著提高[15]。一個國際多中心、單組、Ⅳ期臨床研究(SAiL)分析了40多個國家的2 212例未經(jīng)治療的晚期非鱗NSCLC患者，所有患者均采用非小細胞肺癌標準化療方案聯(lián)合貝伐單抗治療，其研究結果在大規(guī)模真實臨床環(huán)境下證實了貝伐單抗在晚期NSCLC一線治療中的獲益[12]。Reynolds等[16]進行了1項Ⅱ期試驗，將納米白蛋白結合紫衫醇+卡鉑+貝伐單抗作為進展期非鱗NSCLC患者的一線治療，結果顯示客觀有效率為30%，中位PFS為7.1個月，該結果提示這種聯(lián)合方案對NSCLC患者療效較好。在多個大型Ⅲ期臨床研究中也證實貝伐單抗的安全性，研究表明主要不良反應表現(xiàn)在化療藥物的胃腸道反應和骨髓抑制，嚴重的不良反應很少見[12,17]。

表2 兩組患者療效比較Tab. 2 Clinical outcomes in two groups (n, %)

本研究顯示貝伐單抗聯(lián)和培美曲塞加順鉑化療方案治療晚期非鱗非小細胞肺癌，無論近期療效還是遠期療效都優(yōu)于單用培美曲塞加順鉑化療方案。聯(lián)合治療組和單純化療組疾病控制率分別為90.6%和60%(P＜0.05)；中位PFS分別為7.3個月和4.2個月(P＜0.05)；中位OS分別為20.7個月和9.0個月(P＜0.05)，可見聯(lián)合治療方案明顯優(yōu)于單純化療方案。本研究中貝伐單抗相關的不良反應主要有高血壓、蛋白尿、輕微出血，經(jīng)對癥治療后均好轉，未影響臨床用藥，未觀察到胃腸穿孔、腦白質綜合征、靜脈血栓栓塞事件。對于化療相關不良反應有骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能損傷等，兩組都以Ⅰ～Ⅱ度為主，且兩組差異無統(tǒng)計學意義。本研究與以往文獻報道一致，貝伐單抗可以在不增加不良反應的同時使晚期NSCLC患者明顯獲益。

綜上所述，本研究顯示貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑方案治療晚期非小細胞肺癌與單用培美曲塞加順鉑方案相比，獲得更好的療效，且沒有增加嚴重不良反應，其安全性較高?？梢妭鹘y(tǒng)化療藥物與靶向藥物不良反應和藥物作用機制不重疊，為腫瘤治療開辟了一條新途徑。

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Clinical effect of combined bevacizumab, pemetrexed and cisplatin on advanced non-small cell lung cancer

SUN Jing, HU Yi, WANG Jin-liang, DONG Wei-wei, WU Bai-shou
Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: HU Yi. Email: huyi0401@aliyun.com

ObjectiveTo compare the clinical effect of combined pemetrexed and cisplatin, and bevacizumab alone on advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC).MethodsThirty-two advanced NSCLC patients who were treated with combined bevacizumab, pemetrexed and cisplatin (Avastin +PP) in our hospital from September 2009 to June 2013 served as an experimental group and 35 advanced NSCLC patients who were treated with combined pemetrexed and cisplatin(PP) served as a control group in this study. Patients in control group were treated with intravenous pemetrexed (500 mg/m2) on day 1 and cisplatin (75 mg/m2) on day 1 or on days 1-3, 21 days as a cycle. Those in experimental group were treated with intravenous bevaoizumab (7.5 mg/kg) on day 1, pemetrexed (500 mg/m2) on day 1 and cisplatin (75 mg/m2) on day 1 or on days 1-3, 21 days as a cycle.ResultsThe disease control rate (DCR)and overall response rate (ORR) in the two groups were 90.6% and 60.0%, 56.9% and 25.7%, respectively (P＜0.05). The median progression-free survival (mPFS) time and median overall survival time (mOS) in the two groups were 7.3 months and 4.2 months, 20.7 months and 9.0 months, respectively (P＜0.05). No significant difference was found in adverse reaction between the two groups (P＞0.05) although bone marrow suppression, nausea, vomiting, hepatic and renal function damage occured.ConclusionThe long-term and short-term effects of combined bevacizumab, pemetrexed and cisplatin are better than combined pemetrexed and cisplatin on advanced NSCLC with no severe adverse reaction.

non-small-cell lung carcinoma; bevacizumab; treatment effectiveness; safety

R 734.2

A

2095-5227(2014)06-0525-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.002

2014-03-13 17:52

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140417.1456.007.html

2014-01-11

吳階平基金項目(320,6750,10157)

孫京，女，在讀碩士，醫(yī)師。研究方向：肺癌的綜合治療。Email: xiong123mao321@163.com

胡毅，男，主任醫(yī)師，主任。Email: huyi0401@aliyun.com