張正筠 周光文

門靜脈高壓是肝硬化自然病程的必然結果，嚴重時可導致胃食管靜脈曲張。歷史研究發(fā)現，肝硬化患者中40%可合并胃食管靜脈曲張；當出現腹水時，胃食管靜脈曲張的發(fā)生率可高達60%。胃食管靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding, EGVB)是門靜脈高壓癥最嚴重的致命性并發(fā)癥，占上消化道大出血的1/3，發(fā)生率約25%～35%。首次EGVB的死亡率可達30%，而且在6周內再次發(fā)生EGVB的死亡率為20%。即使首次EGVB為可控制性出血，1年內再出血率也高達70%。因此, 治療門靜脈高壓所關注的重點一直是如何治療EGVB和預防再次出血，特別是美國肝病協(xié)會提出的藥物預防和治療EGVB是降低出血后死亡率的有效途徑。我們過去忽略了藥物防治措施，過分強調內鏡、介入和外科手術的重要性。本文將從門靜脈高壓病理機制角度綜述藥物治療和預防EGVB的現狀和最新進展。

肝硬化門靜脈高壓癥的發(fā)生機制至今不甚明了，目前較為公認而且具有說服力的是“前、后向血流學說”。“前向血流學說”認為門靜脈高壓形成后擴血管物質分泌增加導致全身高動力血液循環(huán)，表現為外周血管擴張和心輸出量增加，回流入門靜脈的血流量進而增多。“后向血流學說”更深入地解釋了門靜脈高壓時肝內超微結構的變化，該理論闡明了門靜脈高壓的始動因素。肝內高循環(huán)阻力形成的因素首先包括肝硬化假小葉形成、肝竇毛細血管等結構性改變導致肝血竇阻力增加和肝臟微循環(huán)障礙，這種變化是不可逆的。其次包括肝血竇周圍被活化的肝星狀細胞包繞，該細胞活化后可使血管平滑肌收縮，并增加血管平滑肌對血管活性物質的敏感性，更有利于門靜脈高壓的升高，這種變化至今仍被認為是可逆的[1]。目前學者針對以上兩種學說的研究頗為廣泛而深入，并以其為理論基礎，進行了諸多藥物實驗研究。

從臨床角度出發(fā)，治療門靜脈高壓主要注重控制急性EGVB，預防首次或再次EGVB。門靜脈壓力梯度(HVPG)是臨床中評估門靜脈壓力最為重要的參數，且是臨床評判治療效果的最好方法。將HVPG降至12 mmHg以下或降低20%以上是門靜脈高壓的治療目標[2]。然而，目前臨床廣泛開展HVPG的測定尚有一定困難，其有創(chuàng)性的操作特性阻礙了它在臨床實踐中的廣泛應用。即便如此，我們還是強調該指標的重要性，在具備條件的單位仍應開展該指標的測定，為患者的治療提供循證醫(yī)學證據。

首次EGVB的藥物預防在門靜脈高壓患者的防治中起著舉足輕重的作用。大量研究提示首次EGVB的危險因素包括諸多方面，主要概括為： ① HVPG>12 mmHg； ② 曲張的食管靜脈直徑>0.5 cm，曲張的胃靜脈直徑>1 cm； ③ 曲張靜脈位于胃食管連接處； ④ 內鏡下有紅色征的曲張靜脈； ⑤ Child-Pugh C級患者伴粗大的曲張靜脈； ⑥ 有張力性腹水者[3]。

預防首次出血的有效藥物主要為β受體阻滯劑，包括選擇性和非選擇性β受體阻滯劑。其通過阻滯β受體而減少心搏量，使內臟血管反射性收縮，從而降低門靜脈壓力。作為臨床常用的β受體阻滯劑，普萘洛爾是目前預防EGVB的首選藥物。有研究發(fā)現普萘洛爾可降低9%～31%的門靜脈壓力，且可有效降低EGVB發(fā)生的危險度[4]。美國肝病協(xié)會關于門靜脈高壓的診治指南中提出普萘洛爾的劑量需嚴格進行調整，最終將心率控制在55次/min左右或使心率下降約25%。因此，有心臟疾患基礎的門靜脈高壓患者是否適合普萘洛爾的治療尚需嚴格進行觀察。據統(tǒng)計，在30%～40%的長期使用普萘洛爾的患者中HVPG不能下降至理想水平(HVPG降至12 mmHg以下或降低原水平的20%以上)[5]。而且接受普萘洛爾治療的患者必須終生服藥，一旦停藥，出血率即刻回升，再出血的死亡率高于未接受普萘洛爾治療的門靜脈高壓癥患者[6]。對普萘洛爾無反應的患者可考慮加用硝酸酯類藥物進行聯(lián)合預防。硝酸酯類藥物可直接松弛門靜脈側支，降低門靜脈側支阻力，松弛動脈平滑肌，使動脈血壓下降，反射性引起交感神經興奮和內臟血管收縮，導致門靜脈血流量減少。約1/3的患者在加用硝酸酯類藥物后靜脈曲張得到明顯緩解[7-8]。單獨應用硝酸酯類藥物未被證實有效，故不推薦單獨使用。然而目前的研究也提出了異議。一項新近研究認為對無出血史但具有高出血危險的門靜脈高壓癥患者應用普萘洛爾并無預防首次出血的療效[9]，且Groszmann等[10]對輕度肝硬化門靜脈高壓癥患者進行隨訪時發(fā)現普萘洛爾并不能預防食管靜脈曲張的形成。更有學者提出內鏡治療比藥物更為有效。Psilopoulos等[11]通過比較內鏡下曲張靜脈套扎和口服普萘洛爾對首次出血的預防作用時發(fā)現內鏡下套扎較口服普萘洛爾更為有效。近來的一項Meta分析也認為內鏡下套扎比口服普萘洛爾能更好的預防首次出血[12]。Lo等[13]強調內鏡治療與普萘洛爾的聯(lián)合防治方式來預防出血。從經驗出發(fā)，我們推薦預防首次出血的對象包括： ① 有曲張靜脈的Child-Pugh B和C級患者； ② 有粗大的曲張靜脈伴紅色征的Child-Pugh A級患者。我們主張的最佳防治方法為內鏡下套扎聯(lián)合口服普萘洛爾，與Ravipati等[14]的研究結果保持一致。

急性EGVB的藥物治療對挽救患者生命至關重要。急性EGVB的治療需爭分奪秒。特利加壓素是目前公認的降低門靜脈壓力的有效藥物。它是血管加壓素的人工合成衍生物，其半衰期長，可間斷給藥。特利加壓素還能改善水鈉潴留情況，這些優(yōu)點使得該藥被成功應用于治療急性EGVB。但伴有低血容量性休克或心血管疾病的患者使用該藥可能會導致嚴重的缺血性癥狀。對于此類患者來說，特利加壓素應慎用。價格昂貴也是特利加壓素的另一大缺點，限制了該藥在臨床上的普遍應用。即便如此，美國肝病協(xié)會的指南中仍指出由于特利加壓作用時間長，副作用少，在治療急性EGVB上十分有效，可有效降低患者的死亡率。

隨著內鏡技術的突飛猛進，內鏡已可在直視下明確出血部位并進行有效的止血，因此內鏡下套扎已是治療急性出血的首選。我們建議如條件允許，患者應盡快行內鏡治療，同時聯(lián)合藥物降低門靜脈壓力，快速控制出血。早期使用血管活性藥物的優(yōu)點在于控制出血，降低近期再次出血的可能性，并能為內鏡治療創(chuàng)造更好的時機和療效。即使是在內鏡治療后再使用血管活性藥物，也能改善內鏡的治療效果。然而對于血管活性藥物無反應的患者來說，內鏡下套扎是患者賴以生存的治療方式[15]。

在首次EGVB后，1年內再出血的發(fā)生率很高，約70%左右，病死率約為30%～50%，因此在控制急性EGVB后應采取有效措施來預防再出血。已有出血史的患者再出血的預防藥物主要還是普萘洛爾。然而在我國這樣一個乙型肝炎大國，肝硬化程度較重，首次和再次出血率較高，單純依賴普萘洛爾來控制門靜脈壓力進而預防再出血并不可取。我們的研究小組在新近的一項臨床試驗中隨機選取因反復多次出血而接受過數次內鏡下曲張靜脈套扎而后開始口服普萘洛爾的患者，通過介入的方法進行HVPG測定，結果顯示80%的患者在接受普萘洛爾治療后HVPG并不能下降至理想水平，1年內的再出血率更是高達70%。對于這部分難治性門靜脈高壓癥的患者，普萘洛爾并未顯現出預防再出血的功效。所以我們仍應強調綜合性預防措施在預防再出血中的重要意義，包括普萘洛爾聯(lián)合內鏡或其他藥物。

生長抑素是一種用于控制急性EGVB的常用藥物，它可明顯減少門靜脈的血流量，止血效果肯定。因不伴全身血流動學的改變，故短期使用幾乎無不良反應。奧曲肽是目前常用的八肽的生長抑素類似物，其控制急性EGVB優(yōu)于垂體后葉素，止血率在80%以上，但該藥較短的半衰期及皮下注射的用藥途徑限制了它在預防EGVB中的應用。目前奧曲肽的長效制劑善龍日益受到關注。每月一次的肌肉注射為患者提供了很大的便利。此藥已成功運用于治療肢端肥大癥[16]。但目前國內外尚無臨床試驗提示善龍能用于預防門靜脈高壓曲張靜脈再次出血。因此，為闡明善龍控制門靜脈壓力而預防再出血的能力，我們開展了一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(ChiCTR-TRC-13003424)來觀察善龍對門靜脈血流動力學的影響和預防再出血的效果。我們隨機挑選了40例因反復多次出血而接受過數次內鏡下曲張靜脈套扎而后開始口服普萘洛爾的門靜脈高壓患者，每月使用一次善龍，每3個月通過介入的方法測定HVPG。通過1年的隨訪，我們發(fā)現在應用善龍的患者中，HVPG呈連續(xù)降低的態(tài)勢。40 mg劑量的效果顯著優(yōu)于20 mg。更重要的是40 mg的善龍可顯著預防1年內靜脈曲張破裂再出血。所有患者在隨訪中未出現任何嚴重的不良反應。雖然善龍具有良好的降低門靜脈壓力和預防再出血的效果，但在本研究中我們仍然在口服普萘洛爾的基礎上加用了善龍。目前尚未有證據證明單獨應用善龍能產生相同的作用。根據我們的經驗和研究結果，我們推薦的最佳方案是普萘洛爾聯(lián)合善龍治療。

我國有大量的胃食管靜脈曲張患者，但來自我國有循證醫(yī)學證據的研究卻很少，主要原因系測定HVPG和開展臨床的前瞻性研究尚有難度，還需要國內同仁的不斷努力。針對每個患者的具體情況給予有效的藥物預防，使患者最大程度的獲益是我們努力的方向。

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