陸蘊(yùn)紅(綜述） 李群益 施孝金(審校）

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科 上海 200040)

雌激素相關(guān)受體α（ERRα）與腫瘤疾病的研究進(jìn)展

陸蘊(yùn)紅(綜述） 李群益 施孝金△(審校）

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科 上海 200040)

核受體超家族中的雌激素相關(guān)受體(estrogen-related receptor,ERR)是一類無需與配體結(jié)合即可產(chǎn)生生物學(xué)功能的孤兒受體。近年來研究發(fā)現(xiàn),EER不僅參與雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系,而且與乳腺癌、前列腺癌等腫瘤疾病有密切關(guān)系。ERR主要有3種亞型,ERRα、ERRβ和ERRγ,其中ERRα最受關(guān)注。ERRα的表達(dá)與雌激素依賴性腫瘤(如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌)及非雌激素依賴性腫瘤(如胃腺癌,結(jié)直腸癌)均密切相關(guān)。本文將介紹ERRα與腫瘤疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展。

ERRα； 腫瘤； 乳腺癌； 子宮內(nèi)膜癌； 前列腺癌； 胃腺癌

雌激素在生物體的生長、發(fā)育、代謝過程中均發(fā)揮著重要的作用,其水平異常也可能是某些腫瘤發(fā)生的誘因。雌激素通過與靶細(xì)胞內(nèi)的特異性核受體——雌激素受體(estrogen receptor,ER)α和β結(jié)合來調(diào)節(jié)其生理效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),一類無需與配體結(jié)合即可產(chǎn)生生物學(xué)功能的孤兒核受體(orphan nuclear receptor)——雌激素相關(guān)受體(estrogen-related receptor,ERR)也參與了雌激素的復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系,并與雌激素引起的疾病密切相關(guān)。

ERR與ER同屬第3類核受體,主要包括3種亞型：ERRα(NR3B1)、ERRβ(NR3B2)、ERRγ (NR3B3)。其中,ERRα是由Giguere等［1］首次以ERα的DNA結(jié)合域(DNA binding domain,DBD)的c DNA為探針篩選而來。

早期對ERRα的研究主要集中在糖代謝、脂肪代謝等生理過程,ERRα與一些代謝性疾病的發(fā)生相關(guān),如肥胖、糖尿病、骨質(zhì)疏松等。近年來研究［2-3］發(fā)現(xiàn),ERRα與雌激素引起的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等雌激素依賴性腫瘤密切相關(guān)。此外,眾多非雌激素依賴性腫瘤如胃腺癌、結(jié)直腸癌等的發(fā)生也與ERRα的表達(dá)相關(guān)［4-5］。腫瘤早期不易發(fā)現(xiàn),而晚期惡性腫瘤患者的存活率極低,這些都是腫瘤疾病在臨床治療中難以突破的瓶頸,因此ERRα與各類腫瘤的相關(guān)研究成為時(shí)下的熱點(diǎn)。對于ERRα與腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究,將為腫瘤疾病的診斷與治療提供理論依據(jù)。隨著研究的深入,ERRα可能成為一個治療相關(guān)腫瘤的新靶標(biāo)。

ERRα概況ERRα編碼基因位于人染色體11q13位點(diǎn),全長約20 kb,包括7個外顯子和6個內(nèi)含子,外顯子2和3編碼了其高保守的DBD。ERRα主要包含3個功能域：N端結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain,NTD)、DBD、配體結(jié)合域(ligandbinding domain,LBD)。NTD中包含了活化功能區(qū)1(activation function,AF1),LBD中包含了AF2［6］。保守度較低的NTD主要參與轉(zhuǎn)錄后的共價(jià)修飾,如磷酸化及小泛素相關(guān)修飾。ERRα的DBD中含有2個鋅指結(jié)構(gòu),用于識別和結(jié)合靶基因DNA中調(diào)控區(qū)域的特殊序列。位于C端高保守的LBD包含1個配體結(jié)合口袋,用于受體二聚化；而AF2主要通過與一些輔活化子［如過氧化物酶體增殖因子受體γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)輔活化子1α(PPARγ coactivator 1α,PGC-1α)、PGC-1β］或輔阻遏子［如受體相互作用蛋白140(receptor interacting protein 140,RIP140)］等發(fā)生功能性相互作用,來調(diào)節(jié)核受體的轉(zhuǎn)錄活性。序列分析發(fā)現(xiàn),ERRα與經(jīng)典ER在DBD和LBD區(qū)域均有較高的同源性：ERRα與ERα在DBD區(qū)域的同源性達(dá)到68%,在 LBD區(qū)域的同源性達(dá)到了33%,這樣的結(jié)構(gòu)特征為ERRα參與雌激素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［7］。

ERRα在組織中的表達(dá)較廣,且從胚胎發(fā)育期到成體期均有表達(dá)。在心臟、腸道、腦、脊髓、棕色脂肪、骨骼、腎和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中均能檢測到ERRα；ERRα在心、腎、腸、棕色脂肪等能量高需組織中的表達(dá)水平較高,而在肝、肺、陰道等器官中的表達(dá)水平較低［8-9］。ERRα在成體組織中幾乎無所不在,這就意味著它參與了許多生理過程,特別是由ERα參與調(diào)控的生理過程,并且影響ERα的信號通路。

ERα與ERRα均能以二聚體形式與雌激素反應(yīng)元件(estrogen response element,ERE)結(jié)合來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),而ERRα還能以單體形式與雌激素相關(guān)受體反應(yīng)元件(estrogen-related receptor response element,ERRE)結(jié)合。有研究［10］發(fā)現(xiàn), ERRα能通過與ERα形成異源二聚體者與ERα競爭結(jié)合ERE,在某些基因?qū)Υ萍に貞?yīng)答的過程中發(fā)揮效應(yīng)。此外,ERα二聚體也能識別功能性ERRE,因此ERα與ERRα的信號通路幾乎完全重疊。

ERRα的生物學(xué)功能在早期研究中發(fā)現(xiàn), ERRα對于某些特殊基因的精確調(diào)控在機(jī)體的能量代謝中起著重要作用。ERRα在機(jī)體中參與的代謝過程主要有糖代謝、脂代謝、線粒體氧化代謝及自適應(yīng)能量代謝。在糖代謝中,ERRα主要通過對糖異生代謝途徑與線粒體中糖衍生化丙酮酸鹽進(jìn)入三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle,TCA)的調(diào)控,從而發(fā)揮其在糖代謝中的調(diào)控作用。在脂代謝中,許多調(diào)控線粒體脂肪酸β氧化通路的基因(如中鏈乙酰輔酶A脫氫酶、丙二酰輔酶A脫羧酶)都是ERRα的靶基因。在線粒體氧化代謝過程中,ERRα通過與輔活化子PGC-1α作用來控制靶基因的啟動子,使調(diào)控氧化磷酸化的基因表達(dá)上調(diào),從而調(diào)控線粒體氧化代謝。在機(jī)體受到外界環(huán)境的惡劣變化(如寒冷、饑餓)時(shí),ERRα的上調(diào)能使機(jī)體作出能量產(chǎn)生與利用的反饋,并達(dá)到最佳的適應(yīng)狀態(tài)。

ERRα與許多疾病相關(guān),如腫瘤、心臟病、肥胖、骨質(zhì)疏松癥及糖尿病。ERRα能促進(jìn)腫瘤及肥胖的發(fā)生,但其在糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和心臟病的控制中則能起到積極的作用。此外,一些內(nèi)源性基因包括p S2乳腺癌標(biāo)記、骨鈣素和乳鐵蛋白等的轉(zhuǎn)錄活性均由ERα和ERRα共同調(diào)節(jié)。Suzuki等［11］在乳腺

癌細(xì)胞的基因表達(dá)分析中發(fā)現(xiàn),當(dāng)ERRα高表達(dá)時(shí), ERα與啟動子序列含有ERE的靶基因之間的結(jié)合較少；而在與啟動子序列含非典型ERE的靶基因作用時(shí),ERα的表達(dá)則不受ERRα表達(dá)的影響,證實(shí)了ERα和ERRα競爭性結(jié)合靶基因的DNA結(jié)合位點(diǎn),且這種競爭性結(jié)合會相互影響。Liu等［12］研究表明,在小鼠子宮與心臟中,雌激素能刺激ERRα的表達(dá)上調(diào),但在肝臟中則無此現(xiàn)象；在人乳腺和子宮內(nèi)膜細(xì)胞系中,雌激素亦能使ERRα表達(dá)上調(diào)。該研究還發(fā)現(xiàn),人ERRα基因啟動子含有多個其活性所必需的Sp1蛋白結(jié)合位點(diǎn),而雌激素的應(yīng)答主要是由位于34 bp含有多甾體激素反應(yīng)元件半位點(diǎn)(multiple steroid hormone response element halfsites,MHREs)的DNA元件所介導(dǎo)［12］。在體內(nèi),雌激素通過增強(qiáng)ERα和MHREs的相互作用來改變ERRα的表達(dá)水平,且ERRα基因是ERα的下游靶基因。以上研究都提示了ERRα可能已成為治療激素相關(guān)腫瘤的一個新的靶點(diǎn)。

ERRα與腫瘤ERRα與腫瘤的關(guān)系是近年來腫瘤生物學(xué)的研究熱點(diǎn),已有多項(xiàng)研究證實(shí)ERRα與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床預(yù)后有密切關(guān)系(表1)。

乳腺癌乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤,其生長與轉(zhuǎn)移受雌激素調(diào)節(jié)。干擾或抑制癌細(xì)胞中的雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系是治療乳腺癌的重要分子機(jī)制。Kraus等［2］研究表明,在乳腺癌細(xì)胞中,ERRα通過與ERα競爭性結(jié)合ERE來調(diào)節(jié)受ERE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄水平。在兩種不同類型的乳腺癌細(xì)胞系中, ERRα對轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控也不同,在ER陽性MCF-7細(xì)胞系中,ERRα抑制基因轉(zhuǎn)錄；而在ER陰性HeLa細(xì)胞系中,ERRα則活化轉(zhuǎn)錄。Deblois等［13］通過對ERα陽性和ERα陰性乳腺癌細(xì)胞系中的全基因組結(jié)合位點(diǎn)位置分析也證明了這一點(diǎn)：ERRα和ERα都具有嚴(yán)格的結(jié)合位點(diǎn)特異性,并且在轉(zhuǎn)錄活性中存在獨(dú)立的機(jī)制,但它們共同調(diào)節(jié)與乳腺癌發(fā)生相關(guān)的靶基因,所以ERRα可能是乳腺癌異質(zhì)性的一個決定性信號。

Stein等［14］在乳腺癌移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)敲除ERRα基因?qū)p緩腫瘤生長,進(jìn)一步說明ERRα已不僅是一個假定的乳腺癌不良預(yù)后因子,而且還直接參與對腫瘤生長的調(diào)控。在對ERRα相關(guān)的乳腺癌發(fā)病機(jī)制的研究中,Chang等［15］發(fā)現(xiàn),由于人表皮生長因子受體2/胰島素樣生長因子1受體(HER2/IGF-1R)信號通路激活后,癌基因c-MY C上調(diào)了PGC-1β的表達(dá),由此上調(diào)了ERRα的表達(dá),從而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞增殖。

ERRα與乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。Suzuki等［11］在單變量與多變量分析中發(fā)現(xiàn),臨床乳腺癌復(fù)發(fā)率的上升都與ERRα顯著相關(guān),這個結(jié)論在術(shù)后使用他莫昔芬(tamoxifen,TAM)治療的乳腺癌患者中也得到了證實(shí)。Fradet等［16］在人類乳腺癌荷瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn),過表達(dá)野生型ERRα能降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,而過表達(dá)其他ERRα突變體則會促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。在此基礎(chǔ)上,他們還發(fā)現(xiàn)過表達(dá)ERRα的原發(fā)性腫瘤都處于高供血狀態(tài),這與觀察到的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上調(diào)現(xiàn)象是一致的,由此得出ERRα能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞局部生長的結(jié)論。

ERRα的某些激動劑或拮抗劑對其在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)也有調(diào)控作用,進(jìn)而影響乳腺癌的治療。Li等［17］研究表明,雌二醇能增加ERRα基因的轉(zhuǎn)錄活性及ERRα蛋白在SKBR3乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá),ERRα下游靶基因表達(dá)及細(xì)胞增殖因此上調(diào)。這主要是由G蛋白偶聯(lián)受體GPER-1介導(dǎo)的, GPER-1的特殊配體G-1能模擬雌二醇、TAM等ERα激動劑的功能,同時(shí)改變GPER-1 m RNA水平,從而使ERRα表達(dá)上調(diào),這也許是一些乳腺癌不受TAM藥物控制的原因。Chisamore等［18］研究發(fā)現(xiàn),一種人工合成的ERRα特異性拮抗劑能抑制其信號轉(zhuǎn)導(dǎo),用這種拮抗劑來抑制ERRα有望成為治療乳腺癌的有效方法。因此,ERRα已成為乳腺癌的一個重要的治療靶點(diǎn)。

子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌發(fā)生于子宮內(nèi)膜層,其中雌激素依賴性子宮內(nèi)膜癌占大多數(shù)。ERα可作為子宮內(nèi)膜癌預(yù)后良好的指標(biāo),而ERRα可能是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的指標(biāo)［19］。有研究表明［3］, ERRα在子宮內(nèi)膜細(xì)胞向癌細(xì)胞進(jìn)展的過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用,ERRα表達(dá)上調(diào)與子宮內(nèi)膜癌的增殖顯著相關(guān)。孫蓬明等［20］對激素依賴性子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞株的內(nèi)分泌治療研究發(fā)現(xiàn), ERRα具有一定的抗ER作用,其過表達(dá)將導(dǎo)致Ishikawa細(xì)胞耐受ER拮抗劑ICI182780的誘導(dǎo)凋亡作用,由此為Ishikawa提供了一種耐受內(nèi)分泌治療的機(jī)制。

有關(guān)子宮內(nèi)膜癌治療方面的研究顯示,不同的藥物對ERRα具有不同的調(diào)控作用,產(chǎn)生的抗癌療效也各有差異。Sun等［21］研究發(fā)現(xiàn),17β-雌二醇可通過ER介導(dǎo)下調(diào)ERα陽性子宮內(nèi)膜細(xì)胞系Ishikawa中ERRα的表達(dá),此下調(diào)作用可被ICI182780阻斷；而在ERα陰性子宮內(nèi)膜細(xì)胞系HEC-1A中,17β-雌二醇則上調(diào)ERRα的表達(dá),且此上調(diào)作用不受ICI182780阻斷。ERRα的過表達(dá)在HEC-1A細(xì)胞系中將促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖,而在Ishikawa細(xì)胞系中則抑制癌細(xì)胞增殖,故ICI182780可能不適用于HEC-1A細(xì)胞系的抗腫瘤治療。另一研究也證實(shí),在ERα陰性子宮內(nèi)膜細(xì)胞系HEC-1B中ERRα與雌、孕激素有相互作用,雌二醇可通過上調(diào)ERRα表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖,而孕激素則能下調(diào)ERRα表達(dá)而抑制癌細(xì)胞增殖［22］。高敏等［23］在孕酮及TAM兩藥與Ishikawa細(xì)胞中ERRα表達(dá)的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),孕酮能通過上調(diào)ERRα的表達(dá)抑制癌細(xì)胞增殖；但不同濃度的TAM對ERRα的調(diào)控作用不同：高濃度TAM(1×10-5mol/TAM)可通過上調(diào)ERRα而競爭性拮抗ERα的表達(dá),間接抑制ERα介導(dǎo)的下游基因轉(zhuǎn)錄,從而抑制癌細(xì)胞生長；而低濃度TAM則會促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。

卵巢癌卵巢癌是發(fā)生于卵巢組織的惡性腫瘤,其發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中排第3位,僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌。早期文獻(xiàn)證實(shí),ERRs與ERs在卵巢癌中共同表達(dá),這兩個家族間的相互作用可能是卵巢癌復(fù)雜的腫瘤內(nèi)分泌生物學(xué)行為的分子基礎(chǔ)。Sun等［24］研究表明,ERRs與卵巢癌的發(fā)生相關(guān),其中ERRα可作為卵巢癌預(yù)后不良的標(biāo)記,且可能與卵巢癌患者存活率下降有關(guān)。進(jìn)一步研究顯示,ERRα蛋白主要在卵巢癌細(xì)胞核內(nèi)表達(dá),其m RNA高表達(dá)與卵巢癌患者的預(yù)后不良有關(guān)。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR與免疫組化方法檢測ERRα-1(ERRα在體內(nèi)最主要的表達(dá)方式)在卵巢癌組織標(biāo)本及正常卵巢組織中m RNA和蛋白的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)ERRα-1可能在卵巢癌的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用,其表達(dá)增加與卵巢癌的預(yù)后不良有關(guān)［25］。Fujimoto等［26］的臨床研究也顯示,ERRα能不依賴配體與激素受體共激活因子家族結(jié)合,并促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性,其上調(diào)可能與卵巢癌的發(fā)展進(jìn)程相關(guān)。Salzman等［27］在對ERRα基因的研究中發(fā)現(xiàn),ERRα的5ˊ端外顯子能與其上游相鄰的C11or f20基因的3ˊ端外顯子結(jié)合,成為一個新的融合轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物,而此融合轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在大部分漿液性卵巢癌的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,同時(shí)也可以作為診斷漿液性卵巢癌的分子標(biāo)記。漿液性卵巢癌在早期極易漏診,通過對ERRα-C11orf20融合轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的研究將為漿液性卵巢癌提供新的診斷與治療靶標(biāo)。

在卵巢癌的藥物治療方面,Luo等［28］的研究顯示,一種細(xì)胞毒性較小的藥物山奈酚(Kaempferol)能有效抑制ERRαmRNA在卵巢癌細(xì)胞系中的表達(dá),并能抑制血管生成及VEGF的表達(dá),從而起到抗卵巢癌的作用。

前列腺癌前列腺癌是源自前列腺上皮的惡性腫瘤,發(fā)病機(jī)制尚未明確。一般認(rèn)為,激素(特別是雄激素)可能在其中起重要作用。大多數(shù)前列腺腫瘤需依賴雄激素來維持其生長,并已在絕大部分前列腺癌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)雄激素受體的存在。有研究指出,雌激素在前列腺癌的調(diào)控中也起著重要的作用,并且能應(yīng)用到前列腺癌的抗雄激素治療中［29］。ERRs蛋白在前列腺上皮細(xì)胞中以核蛋白形式表達(dá),但其在前列腺癌細(xì)胞中則較少表達(dá),而ERRs過表達(dá)將抑制前列腺癌細(xì)胞PC-3增殖及ERα轉(zhuǎn)錄［30］。Fujimura等［31］通過單變量(P=0.0141)與多變量(P=0.0367)危害分析發(fā)現(xiàn),ERRα表達(dá)增加與前列腺癌患者存活率降低顯著相關(guān)。ERRα表達(dá)增強(qiáng)不僅在前列腺癌的發(fā)展中起關(guān)鍵作用,而且可以作為前列腺癌的主要預(yù)后因子。此外,所有ERR孤兒受體亞家族都能在無抗激素化合物存在的情況下激活含有激素反應(yīng)元件的啟動子,其中ERRα還能在雄激素反應(yīng)元件(androgen response elements,ARE)依賴的方式下激活含有ARE的啟動子,如ERRα能激活前列腺癌特異性標(biāo)志物PSA的啟動子［32］,從而進(jìn)一步參與對前列腺癌的調(diào)控。但ERRα的表達(dá)是否與抗雄激素治療抵抗相關(guān)還有待進(jìn)一步考證。

胃腺癌胃腺癌是胃癌的一種,由胃腺體細(xì)胞惡變而來,發(fā)生率占胃惡性腫瘤的95%。國內(nèi)學(xué)者對ERRα與胃腺癌的相關(guān)性進(jìn)行了一系列研究,發(fā)現(xiàn)ERRα表達(dá)與胃腺癌存在密切關(guān)系。唐成和等［4］觀察了ERRs在胃腺癌細(xì)胞系SGC-7901及高轉(zhuǎn)移株OCUM-2MD3中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)ERRα在SGC-7901中高表達(dá)、在OCUM-2MD3中低表達(dá),而ERRγ在兩種細(xì)胞系中的表達(dá)與ERRα相反。ERRα與ERRγ在不同類型胃腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)方式不同,意味著ERRα/ERRγ比值的改變可以作為胃腺癌的轉(zhuǎn)移指標(biāo),這在臨床治療中具有重要的意義。在此基礎(chǔ)上,該課題組又進(jìn)一步研究了ERRα在胃腺癌組織中的表達(dá),指出ERRα與胃腺癌分化程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān), ERRα表達(dá)越強(qiáng),癌細(xì)胞分化程度越低,臨床分期越高,腫瘤越易轉(zhuǎn)移。因此,ERRα可促進(jìn)胃腺癌腫瘤惡性轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤淋巴管侵襲和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無論胃腺癌患者的性別、年齡、病變部位,ERRα表達(dá)無差異,故可將其作為一個判斷胃腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。

其他腫瘤除以上提到的與激素相關(guān)性較大的腫瘤外,ERRα還與宮頸癌、結(jié)直腸癌、肺癌等腫瘤疾病密切相關(guān)。

Mori等［33］用免疫組化法分析40名宮頸癌患者樣本組織中ERRα與VEGF的表達(dá),發(fā)現(xiàn)ERRα在宮頸癌組織中的表達(dá)高于正常組織,且與VEGF在癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)。此外,ERRα還能促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞系中VEGF啟動子的活性。ERRα通過影響VEGF在宮頸癌中的表達(dá)影響腫瘤生長,提示ERRα有望成為宮頸癌的治療靶標(biāo)。

Cavallini等［5］在人類結(jié)直腸癌組織中檢測到ERRα表達(dá)水平高于相鄰的正常腸黏膜,且ERRα在腫瘤組織中的表達(dá)與TNM腫瘤分期密切相關(guān),表明ERRα在結(jié)直腸癌的發(fā)展進(jìn)程中也起著重要作用。

ERRα還能通過調(diào)節(jié)線粒體的質(zhì)量與功能來影響細(xì)胞循環(huán)機(jī)制,從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。Wang等［34］用ERRα的特異性反向激動劑XCT-790來降低其在人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性,從而誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species,ROS)調(diào)節(jié)抗癌基因p53和Rb的信號通路,抑制細(xì)胞復(fù)制,起到抗腫瘤作用。

Gandhari等［35］對神經(jīng)膠質(zhì)瘤與星形細(xì)胞瘤細(xì)胞系中ERRs表達(dá)的研究顯示,ERRα與ERRγ在U87MG細(xì)胞系中均有表達(dá),而在A172與T98G細(xì)胞系中則只表達(dá)ERRα或ERRγ其中一種。臨床上用TAM治療惡性膠質(zhì)瘤所產(chǎn)生的不同療效可能是由腫瘤細(xì)胞中ERRα或ERRγ的表達(dá)易變性引起的,通過ERRα拮抗劑與TAM的聯(lián)合應(yīng)用可以提高藥物抗惡性膠質(zhì)瘤的療效。

葛忠東等［36］檢測了ERR m RNA及蛋白在鼻咽癌外周血和組織中的表達(dá),結(jié)果顯示ERRα在鼻咽癌組織(n=40)中的表達(dá)高于正常組織(n=40),而ERRγ在兩種組織中的表達(dá)則與ERRα相反。因此,ERRα與ERRγ可能是鼻咽癌預(yù)后不良的指標(biāo),聯(lián)合檢測兩者作為判斷鼻咽癌預(yù)后的指標(biāo)將大大提升其預(yù)測價(jià)值。

Ao等［37］在對ERRs參與低氧轉(zhuǎn)錄應(yīng)答與實(shí)體瘤生長的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),ERRs可與低缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)相互作用并促進(jìn)HIF誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。通過下調(diào)ERRs表達(dá)或使用ERRs抑制劑己烯雌酚,可以有效抑制缺氧基因的轉(zhuǎn)錄活性,從而降低體內(nèi)實(shí)體瘤的血管生成與增長。

結(jié)語ERRα與多種激素依賴性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系,如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌等,它主要通過參與ERα的信號通路來實(shí)現(xiàn)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控。此外,ERRα還與眾多非激素依賴性腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),如結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、膠質(zhì)瘤、實(shí)體瘤等。ERRα對此類腫瘤的影響可能通過某些間接影響癌細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄或增殖的機(jī)制來實(shí)現(xiàn),但其在各類腫瘤中的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。ERRα與腫瘤相關(guān)性的部分研究結(jié)論已被逐步推廣到臨床治療中。在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等研究較廣的疾病中,ERRα已被公認(rèn)為是一個腫瘤預(yù)后不良的因子,同時(shí)也是腫瘤的重要治療靶標(biāo),其在腫瘤疾病的臨床診斷與治療中都具有重要意義。然而,目前對于ERRα與腫瘤的研究僅停留在知道兩者具有相關(guān)性的層面上,若要有針對性地對某一腫瘤疾病進(jìn)行診治,還需進(jìn)一步研究ERRα在其中的分子機(jī)制,才能為臨床抗腫瘤治療提供可靠的理論依據(jù)。

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Research progress on estrogen-related receptorα（ERRα）and tumor diseases

LU Yun-hong,LI Qun-yi,SHI Xiao-jin△
(Department of Pharmacy,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

Estrogen-related receptor(ERR),a member of the nuclear receptor superfamily,belongs to orphan nuclear receptor which can generate biological function without ligand binding.ERR is considered closely relating to some tumor disease such as breast cancer and prostate cancer via participating the signal transduction system of estrogen.ERR contains 3 subtypes,ERRα,ERRβand ERRγ.ERRαhas attracted increasingly concerns and research efforts from all over the world.ERRα expression closely related to estrogen-dependent neoplastic diseases(e.g.breast cancer,endometrial carcinoma)and estrogen-independent neoplastic diseases(e.g.adenocarcinoma of stomach,colorectal cancer).This review reveals the research progress on the correlation between ERRαand tumor diseases.

ERRα； tumor； breast cancer； endometrial cancer； prostate cancer； adenocarcinoma of stomach

R 730.231+.3

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.023

2012-09-05；編輯：王蔚)

教育部“高校博士點(diǎn)”科研基金(20110071120071)

△Corresponding author E-mail：xiaojin_shi@hotmail.com

*This work was supported by the Doctoral Research Foundation of Ministry of Education(20110071120071).