彭潤生 王春生陳 昊 賴 顥

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科 上海 200032)

心臟移植（HTx）圍術(shù)期后機會性感染的治療

彭潤生 王春生△陳 昊 賴 顥

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科 上海 200032)

目的探討心臟移植(heart transplantion,HTx)圍術(shù)期后機會性感染的常見病原體及治療。方法對2000年5月至2012年12月間284例接受心臟移植的患者中發(fā)生圍術(shù)期后機會性感染的16例臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果心臟移植圍術(shù)期后感染以術(shù)后2～6個月的肺部機會性感染多見。經(jīng)抗病原體有效藥物治療、積極預(yù)防繼發(fā)院內(nèi)感染、合理調(diào)整免疫抑制治療、加強呼吸支持等治療,13例治愈,3例死亡。結(jié)論心臟移植圍術(shù)期后機會性感染死亡率高,早期診斷及合理有效治療是提高治愈率的關(guān)鍵。

心臟移植(HTx)； 圍術(shù)期； 機會性感染

目前,心臟移植(heart transplantation,HTx)已經(jīng)成為治療各種終末期心臟病的最有效手段,但術(shù)后感染是影響治療效果的重要因素［1］,尤其是機會性病原體感染。重癥感染可以直接造成受體死亡,某些病原體如細胞巨化病毒(cytomegalovirus, CMV)感染還能引起移植心臟的急、慢性排斥反應(yīng),甚至造成移植心臟失功,因此防治感染是提高生存率的關(guān)鍵因素。本文回顧性分析284例心臟移植,其中16例于圍術(shù)期后發(fā)生機會性感染。

資料和方法

研究對象2000年5月至2012年12月,284例在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科接受心臟移植的患者中有16例發(fā)生機會性感染,均發(fā)生在心臟移植術(shù)出院后,其中男性12例,女性4例,年齡24～55歲,平均43.2歲?；A(chǔ)疾?。?3例擴張型心肌病,1例限制型心肌病,2例缺血性心肌病,術(shù)前心功能Ⅳ級。1例因頭痛、發(fā)熱于術(shù)后8個月就診；2例因腰背部疼痛于術(shù)后2～6個月就診；13例皆因發(fā)熱、胸悶、干咳、呼吸困難等于術(shù)后2～12個月(9例術(shù)后6個月內(nèi))就診。

術(shù)后免疫抑制方案所有患者心臟移植術(shù)后均采用環(huán)孢素A(Cs A)或FK506+霉酚酸酯(MMF) +激素的免疫抑制方案。Cs A的用法：術(shù)后1天開始應(yīng)用Cs A 6 mg·kg-1·d-1及FK506 0.15 mg ·kg-1·d-1,然后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。MMF的用法：術(shù)后1天開始用1.5～2.0 g/d。激素的用法：術(shù)中主動脈阻斷將開放時依據(jù)體重應(yīng)用甲潑尼龍500～1000 mg,術(shù)后8 h開始每8 h應(yīng)用甲潑尼龍120～180 mg,連續(xù)3次,再改用潑尼松1 mg·kg-1·d-1,逐漸減量至10 mg/d維持。

術(shù)后預(yù)防感染方案術(shù)后采用抗細菌、病毒及真菌三聯(lián)預(yù)防用藥［2-4］。術(shù)后7～10天,患者體溫正常且臨床未發(fā)現(xiàn)感染跡象時停用抗細菌及真菌藥物。抗病毒藥采用更昔洛韋［2］,250 mg靜脈滴注,每日2次,連續(xù)2周,然后250 mg靜脈滴注,每日1次,連續(xù)2周。

術(shù)后感染的診斷16例發(fā)生機會性感染的患者中,1例腦脊液培養(yǎng)隱球菌陽性,2例腰背部出現(xiàn)帶狀胞疹,診斷明確；另外13例均為肺部感染,共同點如下：(1)發(fā)熱,體溫＞38℃；(2)間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn),出現(xiàn)不同程度的呼吸困難及低氧血癥；(3)胸部X片表現(xiàn)肺部廣泛點片狀低密度絮狀影或毛玻璃樣改變。確診依賴于血、痰培養(yǎng)及血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)特異性病原體,細菌感染的依據(jù)是根據(jù)血培養(yǎng)陽性；CMV感染的確診應(yīng)用RT-PCR技術(shù)、HCMVDNA分析［2］及血清學(xué)檢查CMV-Ig M(+)；白色念珠菌感染采用深部痰培養(yǎng)(+),陽性為痰涂片觀察到大量真菌孢子出芽現(xiàn)象,曲霉菌感染的依據(jù)是血清學(xué)檢查半乳苷乳聚糖抗原(GM)(+)［5］。

治療方法(1)針對病原體的治療：CMV感染選用更昔洛韋,起初250 mg靜脈滴注,每日2次,2～3周后,患者熱退、呼吸道癥狀明顯改善,改為250 mg靜脈滴注,每日1次,持續(xù)1周；真菌感染選用氟康唑或伊曲康唑,持續(xù)用藥至熱退后1周。(2)防治混合感染,加用抗細菌藥物。(3)呼吸支持：患者出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、甚至ARDS時,要給予積極的呼吸支持,改善其通氣及換氣功能,提高血氧分壓,盡量給予無創(chuàng)呼吸支持。(4)調(diào)整免疫狀態(tài)：對于感染較重者,果斷減少免疫抑制劑用量甚至停用,同時給予胸腺肽增強免疫力。(5)加強營養(yǎng)支持,糾正低蛋白血癥,調(diào)節(jié)水、電介質(zhì)、酸堿平衡。

結(jié) 果

本組284例心臟移植患者中,圍術(shù)期后16例發(fā)生機會性感染,感染率5.63%。好發(fā)時間為術(shù)后2～6個月內(nèi),以肺部感染多見。病原學(xué)分析：病毒感染11例,占3.87%(CMV9例,3.17%),真菌感染5例,占1.76%(曲霉菌和白色念球菌各2例),5例細菌感染繼發(fā)于病毒或真菌感染。其中13例治愈,3例死亡,死亡率18.75%。3例死亡病例均為混合感染,2例CMV+嗜麥芽窄食單胞菌,死亡率占CMV感染的22.22%,1例曲霉菌+凝固霉(-)葡萄球菌+嗜麥芽窄食單胞菌,死亡率占侵襲性曲霉菌感染的50.0%。3例皆死于ARDS,占13例肺部感染的23.01%。16例病例中有15例發(fā)病時環(huán)孢素谷濃度大于150 ng/m L,其中6例大于300 ng/m L,最高達507 ng/m L(表1)。

討 論

心臟移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)藥物抑制機體細胞免疫功能,這就大大增加了機會性病原體感染的機會［6］。心臟移植術(shù)后,尤其是1年內(nèi),感染是患者死亡的重要因素,約占死亡率的20%［4］。術(shù)后1個月內(nèi)的感染主要是院內(nèi)感染,細菌多見,其次是真菌；1個月后以社區(qū)獲得性感染為主,大多是病毒和真菌；2～6個月為發(fā)病高峰,然后逐漸下降；1年后感染發(fā)病率與正常人群相似。心臟移植術(shù)后早期,為防止移植物排斥,免疫抑制劑劑量往往偏大,可能使機體免疫功能被過度抑制。本組6例出現(xiàn)發(fā)熱時環(huán)孢素谷濃度在300 ng/m L以上,最高者達507 ng/m L。術(shù)后2～6個月,T細胞免疫功能受抑最為嚴重,易發(fā)生機會性病原體感染,尤其是CMV和侵襲性曲霉菌感染［7］。文獻報道心臟移植術(shù)后CMV感染發(fā)病率為4.40%～25.0%［8］,侵襲性曲霉菌感染發(fā)病率約為8.60%,本組兩者發(fā)病率分別為2.75%和1.10%,均低于報道,這可能與采用針對性的預(yù)防治療有關(guān)［9-10］。另外,本組未統(tǒng)計術(shù)后1個月內(nèi)所發(fā)生的感染。

在心臟移植術(shù)后1年內(nèi),尤其是2～6個月,一旦患者出現(xiàn)咳嗽及原因不明的發(fā)熱,就應(yīng)注意是否病毒或真菌感染。此類感染死亡率高,CMV感染死亡率約為13.0%,而侵襲性曲霉菌感染可達20.0%～66.7%［11］,本組結(jié)果與之相近。病毒或真菌引起的肺部感染的早期癥狀以發(fā)熱為主,可伴有咳嗽,而肺部體檢及胸片出現(xiàn)陽性結(jié)果一般要1周左右,明確病原體的血、痰培養(yǎng)及血清學(xué)檢查也需要一定時間。若等到明確病原體或肺部出現(xiàn)陰影時,才開始針對性治療,將延誤治療時機,造成嚴重后果。特別是CMV感染,目前的抗病毒藥物如更昔絡(luò)韋并不能殺滅CMV,只能抑制其復(fù)制,當肺部有陰影時,CMV已大量復(fù)制,此時藥物難以起效,并且易繼發(fā)混合感染［12］,使治療更加復(fù)雜。本組1例患者發(fā)熱1周后就診,入院時為混合感染(CMV+嗜麥芽窄食單胞菌),雖積極治療,但難以控制感染,最終死亡。因此臨床針對病原體的治療要及時,在血、痰培養(yǎng)、各項血清學(xué)檢查及影像學(xué)檢查以明確病原體及感染部位的同時,及時給予抗病毒、抗真菌及抗細菌治療,如懷疑原蟲感染,應(yīng)同時給予抗原蟲治療。明確病原體后,應(yīng)加強針對性治療。病毒、真菌感染容易誘發(fā)混合感染,抗細菌治療也必不可少。發(fā)生混合感染時,應(yīng)根據(jù)藥敏實驗選用敏感抗生素。此外,療程要足夠長。患者熱退、呼吸道癥狀明顯改善時,肺部陰影仍未完全消退,完全吸收仍需5～7天,所以針對病原體的治療在患者熱退后仍需持續(xù)1周,總療程約3周。

心臟移植術(shù)后,由于大量免疫抑制劑的應(yīng)用,致使機體的免疫功能嚴重受損,尤其是細胞免疫,加之此時患者體質(zhì)虛弱,自身抵抗力低下,易導(dǎo)致感染?；颊呙庖吖δ艿闹亟?、自身抵抗力的增強是機體清除病原體的關(guān)鍵。對于比較嚴重的感染,適當減少免疫抑制劑甚至完全停用,可促進患者免疫功能的恢復(fù),增強機體對病原體的殺滅能力,有效控制感染,但同時也增加了對移植心臟產(chǎn)生排斥的機率。之所以發(fā)生感染,是因為機體免疫功能嚴重受抑,此時即使減少免疫抑制劑甚至完全停用,機體免疫功能亦無能力排斥移植物。但在機體免疫功能逐漸恢復(fù)的過程中,排斥的風(fēng)險將大大增加。心臟移植不同于腎臟移植,排斥反應(yīng)所致移植物丟失同樣會造成患者死亡。應(yīng)加強治療過程中的檢測,一旦發(fā)現(xiàn)排斥跡象或感染基本控制,如體溫下降、肺部陰影開始吸收,要及時恢復(fù)免疫抑制治療,平衡抗感染和排斥之間的矛盾。胸腺肽作為一種免疫增強藥,不僅能提高機體免疫功能,而且與丙氧鳥苷、氟康唑等化學(xué)藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用,增強這些藥物抑制或殺滅病原微生物的作用,有助于控制感染。同樣,在使用胸腺肽時要預(yù)防其可能誘發(fā)急性排斥反應(yīng)。

機會性病原微生物所致的間質(zhì)性肺炎病情重、發(fā)展快、易發(fā)生ARDS,患者均有不同程度的呼吸困難及低氧血癥。在平靜吸氧難以糾正低氧血癥時,應(yīng)盡早給予呼吸機輔助通氣,提高氧分壓,防止其他臟器的缺氧性損害。盡量采用無創(chuàng)性的輔助通氣,強調(diào)呼吸末正壓通氣,防止肺泡癟陷,增加有效通氣量,防止通氣血流比值失調(diào)。有創(chuàng)性輔助通氣可能增加院內(nèi)感染的機率,使病情更加復(fù)雜,更加難以控制感染,增加死亡率,所以應(yīng)盡量避免。本組有5例氣管插管,除1例插管前已是混合感染,另4例繼發(fā)細菌感染而變成混合感染,5例中有3例死亡。

心臟移植術(shù)后發(fā)生的病毒及真菌感染好發(fā)于術(shù)后2～6個月,多數(shù)為肺部感染。這一時期,應(yīng)加強呼吸道管理及隨訪,以預(yù)防為主。一旦發(fā)生感染,早期診斷,早期治療［13］。及時應(yīng)用針對病原體有效藥物,合理調(diào)整免疫抑制治療方案及必要的呼吸支持是提高治愈率、降低死亡率的有效手段。

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The therapy of opportunistic infection after perioperation in heart transplantation（HTx）

PENG Run-sheng,WANG Chun-sheng△,CHEN-Hao,LAI-Hao
(Department of Cardiothoracic Surgery,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China)

Objective To investigate the opportunistic infection onset,organism and treatment after perioperation in heart transplantation(HTx).MethodsA retrospective analysis was carried out on the clinical data of 16 cases suffered from after opportunistic perioperation infection among 284 cases of HTx during May 2000 to Dec.,2012.ResultsThe opportunistic infection generally occurred frequently in the lung after HTx 2 to 6 months,and the organisms included virus and fungal.Sixteen patients cured and 3 died after effective antiorganism treatment,prophylaxis against nosocomial infection,modified the immunosuppressive drugs strategy and enhanced the respairation support.ConclusionsMortality was high after HTx opportunistic infection.Early diagnosis,rational and effective treatment plays an important role in improving the cure rate.

heart transplantation(HTx)； perioperation； opportunistic infection

R 654.2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.016

2013-02-05；編輯：段佳)

上海市重點學(xué)科建設(shè)項目(B116)

△Corresponding author E-mail：chunsheng@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Key Discipline Construction project of Shanghai(B116).