李志鵬李烜

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移之間中醫(yī)陰陽平衡相關(guān)性的探討

李志鵬1李烜2

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

腫瘤微環(huán)境主要通過誘導(dǎo)新生血管形成，抑制免疫反應(yīng)，孕育腫瘤干細胞等途徑促進腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。從中醫(yī)學(xué)角度分析，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)部有一個呈動態(tài)發(fā)展的陰陽失衡狀態(tài)。探討腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性，思考這種動態(tài)發(fā)展在腫瘤治療中的關(guān)系，并提出對微環(huán)境的具體干預(yù)措施，以期為腫瘤的中醫(yī)臨床治療提供參考。

腫瘤 陰陽平衡 轉(zhuǎn)移 微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment）是指腫瘤在生長過程中，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密不可分的局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境。它不僅包括腫瘤細胞、炎性細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、免疫細胞、血管相關(guān)內(nèi)皮細胞等，還包括細胞外基質(zhì)、細胞趨化因子、生長因子、基質(zhì)降解酶等[1]。腫瘤微環(huán)境中的各種腫瘤間質(zhì)細胞和生長因子與腫瘤的轉(zhuǎn)移密不可分。用中醫(yī)理論解讀腫瘤的轉(zhuǎn)移過程，其實是正（宿主）與邪（腫瘤）相爭的過程，也是機體內(nèi)環(huán)境陰陽平衡被打破的一系列惡性循環(huán)過程。人體臟腑組織的物質(zhì)基礎(chǔ)與機能活動，類似于中醫(yī)學(xué)的陰和陽，陰陽兩綱是宇宙間一切事物及其運動狀態(tài)的代表，即“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀”。在正常情況下，人體陰陽相互對立，互根互用，相互消長，相互轉(zhuǎn)化，以維持機體的平衡與穩(wěn)定。陰陽失衡的大環(huán)境之下，腫瘤的發(fā)生發(fā)展必然產(chǎn)生病理變化，并進一步導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破并不斷惡性循環(huán)，使得腫瘤更易發(fā)生轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)試從中醫(yī)陰陽平衡角度探討腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性，以期能為腫瘤的中醫(yī)臨床治療提供新思路與切入點。

1 腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移的內(nèi)在關(guān)聯(lián)

轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的征兆，也是腫瘤患者死亡的主要原因，從某種程度上說，防止腫瘤轉(zhuǎn)移即能控制腫瘤所致的死亡[2]。腫瘤的轉(zhuǎn)移是包括腫瘤細胞脫離原發(fā)灶侵入到細胞外基質(zhì)，侵襲附近血管以及淋巴管進而進入循環(huán)系統(tǒng)，并與血小板和靶點處的內(nèi)皮細胞黏附，產(chǎn)生相互作用而穿出脈管系統(tǒng)，在靶點處形成新的克隆，有效地逃避機體免疫清除等事件在內(nèi)的一系列級聯(lián)反應(yīng)[3]。而Paget提出的“種子-土壤”學(xué)說認為，轉(zhuǎn)移的要素是腫瘤細胞（種子）和適宜的生長環(huán)境（土壤），即在轉(zhuǎn)移之前腫瘤可能已經(jīng)在開始準備“土壤”，以營造生存環(huán)境[4]。正常細胞與其周圍的組織環(huán)境之間存在動態(tài)平衡，兩者之間的共同作用可以調(diào)控細胞的活性，決定細胞增殖、分化、凋亡及細胞表面相關(guān)因子的分泌和表達。而腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程則是不斷打破這一平衡的惡性循環(huán)過程。腫瘤細胞不斷增殖，就需要不停地建立適于自己生長的外部組織環(huán)境。這一規(guī)律貫穿于整個腫瘤發(fā)生、進展的過程，是腫瘤不斷惡變并發(fā)生轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[5]。這一在惡性腫瘤發(fā)生過程中不斷被塑造的組織環(huán)境即腫瘤微環(huán)境。

中醫(yī)學(xué)認為人體是一個完整和統(tǒng)一的有機整體，當(dāng)受到內(nèi)因影響或者外因侵襲時，機體內(nèi)外相對平衡及人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性就會遭到破壞。中醫(yī)的陰陽平衡是指人體的健康狀態(tài)，健康的人體，生命物質(zhì)運動處在一種穩(wěn)定有序的狀態(tài)；當(dāng)患者發(fā)生病變時，中醫(yī)的陰陽狀態(tài)出現(xiàn)失衡，表現(xiàn)出各種病理變化，因此，中醫(yī)的“陰陽”是衡量機體穩(wěn)定性的狀態(tài)參量。有學(xué)者基于中醫(yī)陰陽學(xué)說，歸納了腫瘤微環(huán)境中與免疫相關(guān)的基因、蛋白、細胞因子，把具有凝聚、滋潤、抑制等作用的物質(zhì)和功能歸于陰，具有推進、興奮、破壞等作用的物質(zhì)和功能歸于陽[6]。腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)細胞被腫瘤細胞轉(zhuǎn)化（transformation）時，在其周圍產(chǎn)生大量的生長因子、細胞趨化因子及基質(zhì)降解酶，通過誘生新生血管、抑制免疫反應(yīng)和孕育腫瘤干細胞促進腫瘤最終發(fā)生轉(zhuǎn)移。

1.1 誘生新生血管腫瘤在生成和轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤微環(huán)境調(diào)控著腫瘤病理性新生血管的生成。在正常的人體中，新生血管的形成受促血管生成因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)節(jié)，腫瘤微環(huán)境中細胞外基質(zhì)組分和間質(zhì)細胞均可增加促血管生成因子和減少血管生成抑制因子，為新生血管形成創(chuàng)造有利條件。腫瘤微環(huán)境低pH值、低氧、高壓等因素有助于不斷滋生出生長因子、細胞趨化因子、免疫炎癥反應(yīng)以及各種蛋白水解酶等物質(zhì)，構(gòu)成了腫瘤組織代謝的生物學(xué)環(huán)境，有利于腫瘤的新生血管形成[7]，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生增殖、侵襲、遷移、黏附。

1.2 抑制免疫反應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制是促進腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的最重要因素之一。健康人機體的免疫系統(tǒng)在疾病的發(fā)生發(fā)展中能夠拮抗相關(guān)致病因素，保護自身，而腫瘤浸潤的免疫細胞不但不能發(fā)揮抗腫瘤作用，反而促進腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)由效應(yīng)性T細胞（effector T ce11s）與調(diào)節(jié)性T細胞（regu1atory T ce11s）間的平衡實現(xiàn)調(diào)控。腫瘤微環(huán)境中大量調(diào)節(jié)性T細胞滲透聚集在腫瘤組織之中，效應(yīng)T細胞被隔離在腫瘤組織之外，同時有調(diào)節(jié)性T細胞亞群及其產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子IL-10、白細胞介素（IL-4）等抑制分子對效應(yīng)T細胞嚴密控制，阻止其激活與趨化，從而形成了腫瘤的免疫逃逸，導(dǎo)致免疫細胞不僅不能清除腫瘤細胞，還通過其分泌的細胞因子促進腫瘤生長[8]。此外，經(jīng)過一系列的免疫負調(diào)節(jié)作用，腫瘤微環(huán)境中浸潤的免疫細胞分化與成熟受到了抑制，對凋亡敏感性增高，最終導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能喪失，不但不能發(fā)揮抗腫瘤作用，反而有利于腫瘤的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移[9]。

1.3 孕育腫瘤干細胞腫瘤干細胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細胞性質(zhì)的細胞群體，其主要特點是有自我更新能力和多向分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤細胞以及促使腫瘤不斷生長、發(fā)生轉(zhuǎn)移的源泉。腫瘤微環(huán)境中的低氧狀況是產(chǎn)生腫瘤干細胞的關(guān)鍵。腫瘤組織紊亂的血管狀態(tài)以及壞死細胞組成了腫瘤局部低氧的微環(huán)境[10]，通過低氧誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)新生血管生成以及通過上皮-間皮轉(zhuǎn)化（EMT）從分化低的腫瘤細胞中產(chǎn)生腫瘤干細胞[11]。腫瘤干細胞是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的根源，主要增強了腫瘤細胞向遠端轉(zhuǎn)移的能力[10]。

腫瘤微環(huán)境的發(fā)生發(fā)展在局部體現(xiàn)出了陰陽消長的失衡，表現(xiàn)出外向、彌散、運動特性的一個發(fā)展趨勢，功能上“陽”的屬性越發(fā)明顯，即陽性狀態(tài)逐步偏盛，陰性狀態(tài)不斷受到抑制。

首先，腫瘤微環(huán)境通過誘生腫瘤新生血管，為腫瘤組織提供充足的營養(yǎng)及氧氣，為腫瘤的快速增殖及侵襲提供了必要的基礎(chǔ)，促進了腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。在這一系列過程中，陽性狀態(tài)不斷壯大，最終導(dǎo)致陰陽的失衡，使得整個腫瘤微環(huán)境向浸潤轉(zhuǎn)移的陽性方向發(fā)展。其次，腫瘤微環(huán)境中所出現(xiàn)的抑制免疫反應(yīng)的一系列陽性過程嚴密控制住了機體應(yīng)有的拮抗反應(yīng)，使得陰性狀態(tài)被壓制，原本能夠清除腫瘤、保護機體的功能喪失，“物生謂之化，物極謂之變”，當(dāng)原本的陰性狀態(tài)被壓制超過極致，則出現(xiàn)了“重陰必陽”的陰陽屬性轉(zhuǎn)化，使得原本拮抗腫瘤發(fā)展的機體免疫細胞反而促進腫瘤的生長進展。此外，孕育腫瘤干細胞屬于內(nèi)守、寧靜、靜止的特性，這個陰性的表現(xiàn)則是更大規(guī)模轉(zhuǎn)移侵襲的前奏，是下一輪陽性侵襲轉(zhuǎn)移的必備條件，其進入血液循環(huán)后，與活化的血小板黏附，并且在細胞表面整合素介導(dǎo)下異位著床，基因表達下調(diào)，進入休眠期[12]，當(dāng)激活信號出現(xiàn)或者免疫監(jiān)控作用減弱時迅速地惡性生長，呈現(xiàn)一個從陰性狀態(tài)不斷向陽性狀態(tài)轉(zhuǎn)化的過程[13]。

2 中醫(yī)對腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的干預(yù)

隨著腫瘤微環(huán)境的不斷發(fā)生發(fā)展，最終的結(jié)果便是出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移?！秲?nèi)經(jīng)》將轉(zhuǎn)移稱為“傳舍”。傳，即傳播、擴散，指癌毒脫離原發(fā)部位發(fā)生播散；舍，即居留，指擴散的癌毒停留于相應(yīng)的部位，完成轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移瘤也可繼續(xù)發(fā)生傳舍，所謂“邪氣淫溢，不可勝論”。傳舍包括三要素：癌毒，正虛，氣滯、血瘀、痰凝。癌毒播散，經(jīng)由孫脈、絡(luò)脈、經(jīng)脈、輸脈、伏沖之脈，進而侵犯臟腑、組織（胃腸、募原等）[14]。臨床上將微環(huán)境作為治療要點，阻斷腫瘤細胞與微環(huán)境之間的相互作用，從而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。中醫(yī)學(xué)對腫瘤微環(huán)境的認識，可從上述傳舍三個要素入手，通過中醫(yī)的各種治法調(diào)和陰陽，達到以平為期的目的。

2.1 正虛—扶正固本中醫(yī)腫瘤學(xué)一貫認為，腫瘤是局部（腫瘤）屬實，整體（人體）屬虛，虛實夾雜的全身性疾病，關(guān)于腫瘤的發(fā)生機制，中醫(yī)學(xué)強調(diào)的是“正虛邪實”，所謂“邪之所湊，其氣必虛”，正常情況下，人體正氣充沛，病邪難入，若正氣為內(nèi)因或外因所傷，就有可能造成腫瘤的發(fā)生。如《靈樞·百病始生》所說：“壯人無積，虛則有之?！睈盒阅[瘤自始至終表現(xiàn)出一系列的正氣為癌毒所耗散的證候。腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)生發(fā)展均本于正虛。隨著病情的進展癌毒不斷地耗散正氣，正虛證候不斷加重，導(dǎo)致正氣外抗和內(nèi)固癌毒的能力下降，在此大環(huán)境下，進而發(fā)生癌毒的擴散，出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，發(fā)生多臟器衰竭，惡病質(zhì)，此系正氣耗竭，陰陽離決之表現(xiàn)。

在腫瘤臨床上，針對正虛的主要治則是扶正固本，以先安未受邪之地，恐其陷入，使其無法過于囂張而四處為害。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，應(yīng)用扶正固本類的中藥可通過提高機體的免疫功能，調(diào)整機體內(nèi)環(huán)境及直接抑癌作用和消滅殘留的腫瘤細胞，清除腫瘤細胞轉(zhuǎn)移著床的內(nèi)、外部環(huán)境因素，從而起著延緩復(fù)發(fā)、防止轉(zhuǎn)移的作用[15]。如黃芪可誘導(dǎo)癌細胞凋亡，抗腫瘤轉(zhuǎn)移，影響腫瘤基因的表達，類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)，降低細胞突變率[16]352；白術(shù)可殺傷腫瘤細胞，影響腫瘤基因表達，抑制腫瘤新生血管生成，防止轉(zhuǎn)移等[16]337。

2.2 癌毒—清熱解毒惡性腫瘤區(qū)別于一般內(nèi)、外、婦、兒各科疾病的一個根本特點，是其具有獨特的致病因素——癌毒[17]。癌毒是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的根本病因之一，既不同于一般的六淫邪氣，亦不同于一般的內(nèi)生五邪及氣滯、血瘀、痰凝諸邪，而是由于各種致病因素長期刺激、綜合作用而產(chǎn)生的一類特殊毒邪。因此，除正氣內(nèi)虛外，癌毒亦應(yīng)受到高度重視。腫瘤的發(fā)生是正氣和癌毒二者之間的平衡被打破，正氣內(nèi)虛為主或者癌毒過盛為主，最后均表現(xiàn)為癌毒占據(jù)優(yōu)勢。而且根據(jù)癌毒的性質(zhì)不同，表現(xiàn)出不同的陰陽盛衰相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

國醫(yī)大師周仲瑛認為，癌毒是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，清熱解毒必須貫穿整個腫瘤治療過程[18]。實驗研究證明，多種清熱解毒類中藥成分具有抗腫瘤的藥理作用。如苦參可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，通過細胞毒作用抑制細胞增殖，影響腫瘤基因表達，抗腫瘤新生血管生成，影響腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等[16]57；鴉膽子可抗腫瘤轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制突變細胞增殖，抑制腫瘤細胞核酸合成等[16]91。

2.3 氣滯、血瘀、痰凝—活血化瘀全身或局部的氣滯血瘀和痰凝是癌毒擴散和轉(zhuǎn)移的適宜土壤與環(huán)境，“稽留而不去，息而成積也”。即癌毒在沿經(jīng)脈、絡(luò)脈播散過程中，為諸邪所阻于“最虛”之局部，氣血失和，痰瘀毒聚，即出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

中醫(yī)理論形容腫瘤的形成過程為“熱迫脈絡(luò)，迫血妄行，溢于脈管之外，痰瘀相合成腫瘤”。針對氣滯、血瘀、痰凝的主要治法是活血化瘀?，F(xiàn)代研究認為，腫瘤患者普遍存在高凝血癥，具體表現(xiàn)為血液黏滯性增高、高凝血機制被激活、血小板活化、抗凝功能減弱等[19]。實驗研究證明，活血化瘀治法可調(diào)控血管生長因子，改善微循環(huán)，改善血液流變性和凝固性等[20]。如莪術(shù)可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抗腫瘤新生血管生成，影響腫瘤基因表達等[16]225；三七可抑制腫瘤細胞，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，影響腫瘤增殖的信號通路等[16]150。

綜上所述，癌毒的傳舍趨向是造成轉(zhuǎn)移的決定性內(nèi)在因素。全身及局部的陰陽氣血之虛，是腫瘤轉(zhuǎn)移的必要條件。氣滯、血瘀、痰凝是外在因素，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要條件。此外，腫瘤的轉(zhuǎn)移還與環(huán)境氣候因素及個體的體質(zhì)因素等有關(guān)，正如《靈樞·百病始生》所言：“其中于虛邪也，因于天時，與其身形，參以虛實，大病乃成?！薄端貑枴り庩栯x合論》云：“陰陽者，數(shù)之可十，推之可百，數(shù)之可千，推之可萬，萬之大，不可勝數(shù)，然其要一也”，很好地論述了事物的不斷分化，分化的結(jié)果導(dǎo)致事物組分的異質(zhì)性。中醫(yī)學(xué)認識到這些分化的不同質(zhì)的微小物質(zhì)相互作用，相互影響，對于居于其中的活性物質(zhì)來說，其實就是一個生態(tài)環(huán)境，而上述所提及的相關(guān)要素，正是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的必要成分。在臨床治療中應(yīng)結(jié)合扶正固本、清熱解毒、活血化瘀這三大治療要點，通過辨證分型，確定具體治法，并根據(jù)中藥的歸經(jīng)、四氣五味升降浮沉等理論選方用藥，調(diào)和陰陽，將腫瘤的發(fā)生發(fā)展遏制在微環(huán)境中，從根本上杜絕腫瘤的轉(zhuǎn)移。

3 思考與啟示

腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移是一個發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，腫瘤微環(huán)境中的一系列過程的發(fā)生最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。對于腫瘤的治療，《素問·至真要大論》以“謹察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”為治療大法，基于上述腫瘤發(fā)展過程中陰陽失衡的不斷發(fā)生，在腫瘤的治療中，需明確各種治療方法之間的關(guān)系。目前已有不少學(xué)者探討調(diào)整人體陰陽平衡在腫瘤治療中的應(yīng)用，如尤建良認為，治療腫瘤的最佳步驟就是不斷追蹤某一時期腫瘤患者所處的不平衡的狀態(tài)，并且找到其內(nèi)在失衡的關(guān)鍵，微微調(diào)節(jié)，讓人體潛在的調(diào)控作用獲得再現(xiàn)，從而逆轉(zhuǎn)改造腫瘤細胞，使其“改邪歸正”，或使其生長緩慢，走向衰亡，有時則處于長期帶瘤生存[21]。然而對于某一時期的腫瘤，如何尋找其失衡的關(guān)鍵點進行“撥亂反正”調(diào)節(jié)，無一定的標(biāo)準可循，尚需更多的研究探討。

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編輯：傅如海

R273

A

1672-397X（2014）05-0004-03

李志鵬（1989-），男，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科學(xué)。

李烜，mingming1x@126.com

2013-12-16