李丁，向華

·綜述General review·

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在原發(fā)性肝癌中的診斷及預(yù)后意義

李丁，向華

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管形成的重要調(diào)節(jié)因子，參與腫瘤的形成及發(fā)展的多個(gè)過(guò)程。VEGF特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，有促進(jìn)新生血管形成、增加血管通透性、促進(jìn)細(xì)胞遷移和抑制核因子kB活化等生物學(xué)功能。原發(fā)性肝癌惡性程度高，預(yù)后差，其生理學(xué)特性與VEGF作用相關(guān)。現(xiàn)就VEGF的結(jié)構(gòu)、功能及其與肝癌的診斷及預(yù)后予以綜述。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在所有癌癥中排名第6，而病死率排名第3［1］。由于目前缺少審慎、有效的診斷方法，肝癌的早期診斷十分困難。原發(fā)性肝癌預(yù)后不良，探索靈敏感而特異的檢測(cè)指標(biāo)成為醫(yī)學(xué)研究者的首要目標(biāo)［2］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)調(diào)控血管和淋巴管生成作用最強(qiáng)，特異性最高，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、擴(kuò)散、遷移和滲透的因子，其在多種腫瘤微環(huán)境中均有異常表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后等密切相關(guān)。

1 VEGF的定位、結(jié)構(gòu)和表達(dá)

1.1 VEGF的定位和結(jié)構(gòu)

VEGF是一種功能性糖蛋白，屬于一結(jié)構(gòu)相似的生長(zhǎng)因子家族，由Ferrara等［3］在1989年首先報(bào)道。人類VEGF基因定位于6p21.3，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，基因全長(zhǎng)28 kb，結(jié)構(gòu)類似于血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor），是8個(gè)半胱氨基酸殘基組成的同源二聚體。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)VEGF家族成員有，VEGF-A（就是通常所指的VEGF）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E，VEGF-F和胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF），其中VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D屬于肝素生長(zhǎng)因子，VEGF-E，VEGF-F是兩種類似物，分別從羊痘瘡毒和蛇毒中分離。

1.2 VEGF的表達(dá)

VEGF主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，這與VEGF受體（VEGFR）有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)3種VEGFR，分別是FLT-1（VEGFR-1）、FLK/KDR（VEGFR-2）及FLT-4（VEGFR-3）。不同受體在不同細(xì)胞表達(dá)不一致。VEGFR-1主要表達(dá)于造血干細(xì)胞，VEGFR-2主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGFR-3主要表達(dá)于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。除傷口愈合和女性子宮內(nèi)膜外，一般認(rèn)為正常器官的血管增殖是相對(duì)靜止的［4］。因而，VEGF在正常成人和動(dòng)物中表達(dá)水平較低，一些代謝旺盛的、血供豐富的組織VEGF的表達(dá)略高，而胚胎組織、胎盤、增殖期子宮、黃體等由于生長(zhǎng)發(fā)育和血管形成需要，VEGF往往呈較高表達(dá)水平［5］。腫瘤組織，尤其是肝癌細(xì)胞，本身具有高代謝、高生長(zhǎng)率的特點(diǎn)，為滿足其生長(zhǎng)需要，只有不斷增殖新生血管，為其輸送氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)?，F(xiàn)已知人類很多腫瘤均有VEGF表達(dá)，如肝癌、肺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、宮頸癌、成骨肉瘤等，以消化道腫瘤VEGF表達(dá)尤為明顯。

2 VEGF的生物學(xué)功能

VEGF能以自分泌、旁分泌和細(xì)胞分泌的方式特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解以及血管管型結(jié)構(gòu)的形成［6］。研究認(rèn)為，VEGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的主要生理功能幾乎都是通過(guò)VEGFR-2來(lái)完成的。丙氨酸掃描誘惑變（alanine-scanning mutagenesis）顯示Arg82、Lys84、His86是VEGF結(jié)合VEGFR-2的關(guān)鍵位點(diǎn)［7］。VEGF通過(guò)與受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［8］：①促進(jìn)新生血管形成，刺激蛋白水解酶降解微靜脈周圍基膜，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，使毛細(xì)血管出芽并脫離母靜脈，然后遷移至附近的基質(zhì)中形成新管腔；②增加血管通透性，使血漿蛋白外滲；③促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；④抑制細(xì)胞凋亡，抑制核因子kB活化，阻止樹(shù)突狀細(xì)胞的分化成熟，降低機(jī)體免疫功能，從而使腫瘤細(xì)胞能夠逃離免疫監(jiān)視。

3 VEGF在肝癌中的表達(dá)及臨床意義

3.1 VEGF在肝癌中的表達(dá)

國(guó)內(nèi)外許多研究表明，血清VEGF在肝癌組織的表達(dá)高于鄰近正常肝組織平均水平，同時(shí)肝組織中VEGFmRNA及蛋白的表達(dá)與血清VEGF的表達(dá)顯著相關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者通過(guò)對(duì)60例不能手術(shù)切除的肝癌患者觀察，發(fā)現(xiàn)血清中VEGF含量平均為285 pg/m l，顯著高于健康對(duì)照組（P=0.021），而肝癌患者中，血清VEGF>285 pg/m l者較<285 pg/m l者總體生存情況差（P=0.002）［9］。有文獻(xiàn)報(bào)道，門靜脈癌栓形成者血清VEGF水平明顯高于無(wú)癌栓者［（498.3±126.6）ng/L比（352.6±105.4）ng/L，P＜ 0.05］，TNMⅠ期、Ⅱ期的患者血清VEGF的水平為［（205.3±89.6）ng/L比（212.6±105.9）ng/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）］，但當(dāng)腫瘤發(fā)展到Ⅲ、Ⅳ期時(shí)，血清VEGF水平顯著升高，為［（398.7±132.1）ng/ml比（446.2±135.6）ng/m l，與Ⅰ、Ⅱ期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）［10］。此外，VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3在肝癌癌周的表達(dá)要高于腫瘤中的表達(dá)，并呈一種“向心性分布”方式，其中VEGFR-1主要位于瘤周巨噬細(xì)胞，VEGF-C和VEGFR-3主要位于瘤周肝細(xì)胞，并推測(cè)缺氧是重要的誘導(dǎo)因素［11］。Wu等［12］對(duì)北京、廣西、江蘇三地的漢族原發(fā)性肝癌患者VEGF基因多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性與肝癌易感性之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)VEGF啟動(dòng)區(qū)單核苷酸多態(tài)性可能有助于肝癌的易感性。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A的多態(tài)性可能會(huì)使酒精性肝病患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。在晚期肝癌中，血清VEGF被確定為獨(dú)立的預(yù)后因素，VEGF水平的高低與生存期的長(zhǎng)短顯著關(guān)聯(lián)，但在早期肝癌中的意義不大［14］?？傊?，目前已有大量研究表明HCC患者血清中VEGF的表達(dá)顯著高于正常人及良性肝病患者。VEGF高表達(dá)與病程晚期、肝門靜脈血栓形成、治療無(wú)效及較低的存活率有關(guān)。

目前肝癌治療方法主要有手術(shù)切除、微創(chuàng)及介入治療、肝移植、靶向治療等，行相關(guān)治療前后血清VEGF的表達(dá)會(huì)發(fā)生改變。通過(guò)檢測(cè)治療前后血清中VEGF含量的變化，不僅可從分子生物學(xué)角度觀察肝癌進(jìn)展，還可以為肝癌臨床治療預(yù)后判斷提供幫助。最近許多相關(guān)研究及薈萃分析表明，VEGF可能成為肝癌治療預(yù)后分析的預(yù)測(cè)因子［15］。夏紅天等［16］通過(guò)對(duì)肝癌患者術(shù)前、術(shù)后標(biāo)本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清中VEGF含量明顯高于健康對(duì)照組，行根治術(shù)后，血清中VEGF含量則明顯低于術(shù)前。因此術(shù)前及術(shù)后血清內(nèi)VEGF含量的變化不僅可反映病灶的變化，還能間接判斷手術(shù)療效。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮經(jīng)肝動(dòng)脈造影化療栓塞術(shù)（TACE）能增加殘余癌組織VEGF的表達(dá)，同時(shí)肝癌組織VEGF表達(dá)與TACE后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，VEGF高水平可能預(yù)示著患者TACE術(shù)后預(yù)后不良［17］。徐濤等［18］通過(guò)對(duì)兔VX2肝腫瘤模型進(jìn)行介入栓塞后，碘油組血清VEGF含量明顯高于對(duì)照組［（1.42± 0.29）ng/mL比（1.12±0.21）ng/mL，P＜0.01］，同時(shí)碘油組殘余腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），VEGFmRNA表達(dá)也高于對(duì)照組（P＜0.05）。陳艷等［19］在氬氦冷凍消融治療復(fù)發(fā)肝癌的獨(dú)立因素分析中發(fā)現(xiàn)血清中VEGF表達(dá)水平與患者3年總體生存率和3年無(wú)復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)。國(guó)內(nèi)報(bào)道，在建立小鼠肝移植模型后，小肝移植組供肝VEGF的表達(dá)在各時(shí)間點(diǎn)均高于全肝移植組，并認(rèn)為VEGF可能通過(guò)肝星狀細(xì)胞自分泌激活途徑來(lái)參與肝移植后供肝的損傷［20］。因此VEGF對(duì)肝移植預(yù)后具有一定指導(dǎo)作用，但對(duì)于人類肝移植后VEGF的表達(dá)與肝功能的關(guān)系，尚需進(jìn)一步研究。3.2 VEGF與肝癌的抗血管生成治療

研究表明，肝癌的典型特征就是大量新生血管的形成，VEGF及其受體是腫瘤抗血管生成的關(guān)鍵目標(biāo)。傳統(tǒng)的腫瘤“饑餓療法”認(rèn)為通過(guò)抑制VEGF等與腫瘤異常新生相關(guān)的促血管生成活性，阻斷腫瘤癌組織血管生成，最終可“餓死”腫瘤細(xì)胞。Jain［21］則認(rèn)為，抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正?；创俸鸵盅苌梢蜃舆_(dá)到平衡，腫瘤血管會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)回恢復(fù)到正常水平，表現(xiàn)為微血管密度減少，缺氧改善，灌注增加和周細(xì)胞覆蓋增加等?；谘苄纬稍诟伟┻M(jìn)展中的重要作用，抗血管形成藥物已成為肝癌干預(yù)的熱點(diǎn)。已有包括貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼、重組人內(nèi)皮抑素等藥物用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)，重組人內(nèi)皮抑素在原發(fā)性肝癌患者中顯示出抑制微血管密度等類似作用效果［22］。索拉非尼是目前常用的分子靶向藥物，主要通過(guò)阻斷Raf/Mek/Erk途徑抑制VEGF的表達(dá)，已被證實(shí)能夠改善肝癌的預(yù)后。在一項(xiàng)涉及602例患者多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究中，索拉非尼組的中位存活時(shí)間為10.7個(gè)月，而對(duì)照組的中位存活時(shí)間為7.9個(gè)月［23］。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)研究索拉非尼對(duì)肝癌患者行TACE術(shù)后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響，發(fā)現(xiàn)單純TACE組在TACE術(shù)后28 d血清VEGF的水平較術(shù)前1天的水平降低，索拉非尼聯(lián)合TACE組術(shù)后28 d VEGF水平較術(shù)前VEGF水平也降低，但聯(lián)合組較單純TACE組降低的更明顯。由此認(rèn)為索拉非尼聯(lián)合TACE治療，通過(guò)降低TACE術(shù)后VEGF水平，有望取得更好的療效［24］。然而，國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道索拉非尼聯(lián)合介入治療，檢測(cè)介入治療前后的血清中VEGF含量，并與對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)，低于對(duì)照時(shí)，索拉非尼治療肝癌效果差，不建議介入術(shù)后給予索拉非尼；但高于對(duì)照時(shí)，則聯(lián)合索拉非尼治療效果良好［25］。據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，口服索拉非尼的肝癌患者需要新的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，因?yàn)榧词诡A(yù)后較好的患者，也較少出現(xiàn)服用索拉非尼后腫塊縮小的情況［26］。但使用索拉非尼8周后，血清中VEGF濃度下降患者較VEGF水平未下降患者的中位生存期要長(zhǎng)（39.9個(gè)月比14.4個(gè)月），并且研究中VEGF水平下降的所有患者的生存期均大于6個(gè)月［26］。

不少患者應(yīng)用索拉非尼后，表現(xiàn)出原發(fā)耐藥或病情在穩(wěn)定一段時(shí)間后發(fā)生繼發(fā)耐藥而病情進(jìn)展。在其治療失敗后如何選擇二線治療方案是臨床面臨的現(xiàn)實(shí)難題。理論上，一種藥物治療失敗后一般不推薦應(yīng)用具有同類抗癌機(jī)制的藥物。但抗血管生成藥物存在多種不同靶點(diǎn)，因此索拉非尼治療失敗后是否可換用另一種抗血管生成藥物來(lái)控制病情進(jìn)展仍值得進(jìn)一步探索。另一種小分子靶向藥Regorafenib，是一種靶向多激酶的新型雙芳基尿素，其靶點(diǎn)眾多，其中包含VEGFR-2，VEGFR-3。基礎(chǔ)研究顯示該藥可以通過(guò)活化capspase 3/7活性引起HepG2肝細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)Regorafenib治療索拉非尼失敗的非對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期臨床研究結(jié)果初步表明，在36例患者中，26例患者疾病得到控制，mTTP為4.3個(gè)月，mOS13.8個(gè)月，且安全性良好［27］。另外一項(xiàng)Regorafenib用于接受過(guò)索拉非尼治療失敗的肝癌患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、Ⅲ期研究正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)全球入組530例患者，將按照2∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。同時(shí)，抗血管生成藥物在肝癌中的療效評(píng)價(jià)尚無(wú)有效、準(zhǔn)確的判斷標(biāo)準(zhǔn)。目前基于腫瘤大小的RECIST仍是實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)的主流標(biāo)準(zhǔn)。但隨著分子靶向藥的廣泛應(yīng)用，采集各種生物標(biāo)志物的評(píng)價(jià)方法不斷涌現(xiàn)，以期進(jìn)一步觀察，能更早的預(yù)測(cè)肝癌患者獲益的可能性。

4 結(jié)語(yǔ)

VEGF作為作用強(qiáng)、特異性高的促血管生成因子，不僅在肝癌的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，還能為肝癌的臨床治療提供指導(dǎo)意義，對(duì)患者的預(yù)后評(píng)估也有幫助。VEGF可能成為肝癌潛在的診療指標(biāo)，隨著相關(guān)研究的深入，VEGF必將會(huì)為肝癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移機(jī)制的探索和有效治療開(kāi)辟新的途徑。只有在治療前或治療早期篩選出有效患者，才能真正實(shí)現(xiàn)抗VEGF的個(gè)體化治療。

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The significance of vascular endothelial grow th factor in the diagnosis and prognosis of primary hepatocellular carcinoma

LI Ding，XIANG Hua.Department of Interventional and Vascular Surgery， Hunan Provincial People’s Hospital，Changsha，Hunan Province 410005，China

XIANG Hua.E-mail:vipxiangh@163.com

Vascular endothelial growth factor（VEGF）is an important regulatory factor of angiogenesis，which is involved inmultiple processes of the formation and developmentof tumors.VEGF has various specific biological effects on vascular endothelial cells such as promoting angiogenesis and cell migration，increasing vascular permeability and suppressing the activation of nuclear factor kB，etc. Clinically，the primary hepatocellular carcinoma usually carries higher degree of malignancy and poorer prognosis，and its biological behavior is closely related to the functions of VEGF.This paper aims tomake a review on the structure and function of VEGF，and its significance in the diagnosis and prognosis of liver cancer is also discussed.（J Intervent Radiol，2014，23：1018-1021）

vascular endothelial growth factor；primary hepatocellular carcinoma

R735.7

A

1008-794X（2014）-11-1018-04

2014-06-09）

（本文編輯：李欣）

10.3969／j.issn.1008－794X.2014.11.021

410005長(zhǎng)沙湖南省人民醫(yī)院介入血管外科

向華E-mail：Vipxiangh@163.com