趙 強(qiáng)，朱偉杰，王芙昱，佟懷宇，許百男

1解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100853；2河北省保定市第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，河北保定 071000

綜 述

小鼠局灶性腦缺血模型的比較分析

趙 強(qiáng)1,2，朱偉杰1，王芙昱1，佟懷宇1，許百男1

1解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100853；2河北省保定市第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，河北保定 071000

小鼠局灶性腦缺血模型是研究缺血性腦血管病的重要工具，可以幫助我們更好地了解局灶性腦缺血的發(fā)病機(jī)制。本課題組對小鼠局灶性腦缺血模型中最常用的線栓插入法、開顱手術(shù)電凝閉塞法、光化學(xué)誘導(dǎo)法、栓子栓塞法分別進(jìn)行綜述介紹。

模型；小鼠；局灶性腦缺血；腦梗死

動物局灶性腦缺血模型是模擬人類缺血性腦卒中的重要工具。近幾十年來，局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷母牧挤椒ú粩嘤楷F(xiàn)，使我們能更好地了解局灶性腦缺血發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制[1]。局灶性腦缺血的動物模型可使用各種實(shí)驗(yàn)動物，如小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、豬、羊、猴子等。用小鼠建立的局灶性腦缺血模型比用大型動物節(jié)省試劑及藥物等成本，更加經(jīng)濟(jì)。幾乎所有大型動物上觀測的指標(biāo)均可在用小鼠建立的模型上觀測到，而且小鼠建立的模型具有種系同質(zhì)性、純合性好的優(yōu)勢。小鼠腦動脈環(huán)的組成和腦血管解剖特點(diǎn)更接近人類，因此小鼠是建立局灶性腦缺血的理想模型動物。小鼠大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型是現(xiàn)在普遍應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)的局灶性腦缺血的動物模型。最常用的有線栓插入法、開顱手術(shù)電凝閉塞法、光化學(xué)誘導(dǎo)法、栓子栓塞法等建模方法[2-9]。本文就上述常用的小鼠局灶性腦缺血模型分別進(jìn)行介紹。

1 線栓插入法

1986年Koizumi等[2]首先報(bào)道應(yīng)用硅膠涂層的線栓構(gòu)建大鼠局灶性腦缺血模型。1989年，Longa等[3]報(bào)道用火將線栓頭端燒鈍，再將線栓插入大鼠大腦中動脈，從而構(gòu)建大鼠局灶性腦缺血模型，并創(chuàng)建了Longa評分用于評價(jià)大鼠神經(jīng)功能的缺損。線栓插入法隨后被廣泛運(yùn)用于建立大鼠及小鼠的局灶性腦缺血模型。1994年Huang等[10]用線栓插入法建立了小鼠局灶性腦缺血模型。1997年Hara等[11]用線栓插入法構(gòu)建了改良的小鼠急性局灶性腦缺血模型，線栓阻斷小鼠左側(cè)大腦中動脈3 h再進(jìn)行再灌注，使小鼠腦梗死體積減少約44%，提高了實(shí)驗(yàn)動物存活率。國內(nèi)李冠華等[12]2009年報(bào)道應(yīng)用線栓插入法制備大鼠局灶性腦缺血的模型，線栓阻斷大鼠左側(cè)大腦中動脈2 h再進(jìn)行再灌注，24 h實(shí)驗(yàn)動物手術(shù)成活率約67%。趙軍等[13]應(yīng)用線栓插入法建立了小鼠腦缺血再灌注模型，對小鼠左側(cè)大腦中動脈閉塞1 h后再灌注，發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注后，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59的表達(dá)水平發(fā)生顯著變化，其可能參與了腦缺血再灌注損傷的免疫損傷過程。Zuo等[14]于2012年報(bào)道，用石蠟涂層線栓構(gòu)建大鼠大腦中動脈永久性閉塞模型，12 h內(nèi)，大鼠手術(shù)成功率100%，而使用無石蠟涂層的線栓，大鼠手術(shù)成功率只有55%。使用石蠟涂層線栓建模獲得了比普通尼龍線栓建模更大的腦梗死體積，而且動物死亡率降低，實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。

近年來，國內(nèi)構(gòu)建小鼠局灶性腦缺血模型主要使用線栓插入法。線栓插入法構(gòu)建的腦缺血模型，其建模效果與線栓的直徑及線栓插入血管內(nèi)的深度直接相關(guān)。改變線栓的直徑、形狀及插入深度，可選擇性阻斷大腦中動脈、后交通動脈、頸內(nèi)動脈分支[15]。本模型不需開顱即可實(shí)現(xiàn)大腦中動脈缺血再灌注，可準(zhǔn)確控制缺血再灌注時(shí)間，從而保持了硬腦膜的完整，減少了動物顱內(nèi)感染的發(fā)生概率。術(shù)中肉眼直視即可完成線栓阻斷大腦中動脈，不需使用手術(shù)顯微鏡，降低了建模成本。此模型可用于腦缺血再灌注損傷及神經(jīng)元對缺血耐受性、敏感性的研究，還可用于溶栓藥物治療的研究。

但線栓插入法構(gòu)建缺血性腦卒中模型存在以下缺點(diǎn)：術(shù)中線栓需要由頸內(nèi)動脈插入至大腦中動脈近端，需要一定的手術(shù)技巧。術(shù)中盲插線栓的過程中可能因刺破血管，造成蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱內(nèi)血腫。Longa等[3]線栓插入法構(gòu)建的動物模型，蛛網(wǎng)膜下腔出血率將近40%。在線栓阻斷大腦中動脈的同時(shí)，可能會干擾或阻斷同側(cè)大腦前動脈、大腦后動脈的血流，造成大面積的腦梗死甚至發(fā)生大腦半球的腦梗死，術(shù)后腦梗死體積個(gè)體間差異較大，均一性較差，術(shù)后小鼠神經(jīng)功能評分較差，小鼠術(shù)后死亡率也偏高[11]。線栓插入后，小鼠下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的血流受到影響，可能會導(dǎo)致術(shù)后小鼠體溫紊亂，影響腦梗死的體積。

因此，使用線栓插入法構(gòu)建小鼠局灶性腦缺血模型時(shí)應(yīng)注意：線栓頭端應(yīng)該圓鈍、光滑，不要形成彎鉤或邊刺。根據(jù)小鼠的體質(zhì)量選擇不同直徑的線栓。線栓過軟、過硬都會影響線栓順利插入大腦中動脈。線栓在推進(jìn)的過程中，可能會遇到阻力，此時(shí)強(qiáng)行推入可能導(dǎo)致血管破裂出血，小鼠圍術(shù)期死亡率增高。線栓插入過深或插入時(shí)間過久，可使大腦中動脈全部閉塞，導(dǎo)致腦梗死面積過大，增加了小鼠術(shù)后死亡率，需嚴(yán)格控制線栓插入深度[16]。

2 開顱手術(shù)電凝閉塞法

Tamura等[4]于1981年率先報(bào)道了開顱手術(shù)電凝閉塞法構(gòu)建大鼠缺血性腦卒中模型。術(shù)中直視下直接電凝阻斷小鼠大腦中動脈，可以得到比盲插線栓阻斷大腦中動脈更為穩(wěn)定、連貫一致并且可重復(fù)的局灶性腦缺血體積。術(shù)者術(shù)中可以選擇電凝阻斷大腦中動脈的部位，小鼠術(shù)后腦梗死體積均一性好，梗死灶可靠，術(shù)后存活率高，存活時(shí)間長。而且直接手術(shù)電凝阻斷大腦中動脈后的小鼠，術(shù)后神經(jīng)功能評分普遍要好于線栓插入法的小鼠，其術(shù)后生存時(shí)間也長于線栓組小鼠，術(shù)后生存時(shí)間可達(dá)2周甚至更長。Yang等[17]于2013年報(bào)道采取氟烷吸入麻醉并監(jiān)測小鼠生命體征的前提下，電凝小鼠左側(cè)大腦中動脈同時(shí)行雙側(cè)頸內(nèi)動脈阻斷15 min的方法構(gòu)建了無需排除及納入標(biāo)準(zhǔn)的局灶性腦缺血模型。在小鼠缺血性腦卒中急性期及慢性期研究中，無實(shí)驗(yàn)動物死亡，手術(shù)操作需時(shí)短，腦梗死后小鼠死亡率低。此模型可用于評估小鼠局灶性缺血性腦卒中、遠(yuǎn)期神經(jīng)功能，還可用于缺血性腦卒中、遠(yuǎn)期神經(jīng)運(yùn)動功能缺損康復(fù)的研究，是一種較理想的小鼠局灶性腦缺血的動物模型[18-20]。

開顱手術(shù)直接電凝閉塞小鼠大腦中動脈構(gòu)建的模型的缺點(diǎn)：模型建立需要開顱手術(shù)，對術(shù)者的手術(shù)技巧要求較高，手術(shù)過程也較線栓插入法復(fù)雜，對手術(shù)器械設(shè)備的要求也比較高。手術(shù)顯微鏡、雙極電凝、微血管夾等手術(shù)器械設(shè)備價(jià)格昂貴，不利于普及。手術(shù)時(shí)間的長短主要靠研究者自身手術(shù)技巧及手術(shù)的熟練程度。術(shù)中切開顳肌，分離顳肌周圍的血管神經(jīng)后，部分小鼠術(shù)后可發(fā)生顳肌受損，顳下頜關(guān)節(jié)紊亂，從而影響小鼠術(shù)后進(jìn)食，嚴(yán)重進(jìn)食困難的小鼠可因營養(yǎng)不良而死亡。由于小鼠顱骨較菲薄，術(shù)中微型磨鉆鉆小鼠顳骨時(shí)，可能會發(fā)生顳骨被磨鉆鉆透，直接損傷小鼠腦組織或損傷腦組織表面的血管而引發(fā)血管破裂出血。還可能因雙極電凝與大腦中動脈粘連在一起，從而撕裂大腦中動脈或其穿支血管，或者在雙極電凝大腦中動脈時(shí)，雙極直接損傷到小鼠腦組織，造成醫(yī)源性損害。術(shù)中肌肉或血管損傷造成的少量出血即可造成小鼠術(shù)后活動能力下降等虛弱表現(xiàn)。由于術(shù)中顱骨開放，硬腦膜打開，可以引起顱內(nèi)壓波動，增加了術(shù)后發(fā)生腦脊液漏、術(shù)區(qū)及傷口感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此需進(jìn)一步規(guī)范構(gòu)建局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷氖中g(shù)操作，使術(shù)者熟練掌握局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ蜆?gòu)建技巧。在今后的研究中，盡量應(yīng)用國產(chǎn)手術(shù)器械，以降低構(gòu)建動物模型的成本。

另外，開顱手術(shù)電凝閉塞大腦中動脈的模型，電凝大腦中動脈的位置選擇也很重要。Ma等[20]在小鼠大腦中動脈發(fā)出外側(cè)紋狀體動脈的遠(yuǎn)端進(jìn)行電凝阻斷，建立了較為穩(wěn)定并且可以重復(fù)的局灶性腦缺血模型，此模型術(shù)后產(chǎn)生的腦梗死體積更大，小鼠術(shù)后神經(jīng)功能評分更好。Liesz等[21]電凝小鼠大腦中動脈的位置在同側(cè)外側(cè)紋狀體動脈的遠(yuǎn)端與大腦中動脈的皮質(zhì)之間，這樣構(gòu)建的局灶性腦缺血模型的腦梗死體積較小。如果在小鼠同側(cè)嗅束與大腦中動脈起始部之間電凝大腦中動脈，則可能會阻斷供應(yīng)同側(cè)基底節(jié)區(qū)的穿支動脈，導(dǎo)致同側(cè)基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)明顯腦梗死，從而導(dǎo)致小鼠術(shù)后神經(jīng)功能評分受到影響，小鼠術(shù)后死亡率亦相應(yīng)增高。

3 光化學(xué)誘導(dǎo)法及栓子栓塞法

光化學(xué)誘導(dǎo)法：其基本原理是靜脈給予實(shí)驗(yàn)動物光敏劑，以特定冷光源照射實(shí)驗(yàn)動物頭部，激發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動物局部腦水腫和血小板微血栓產(chǎn)生，從而形成局灶性腦梗死[5-7]。1975年，Kovács等[5]首先報(bào)道了應(yīng)用光化學(xué)法建立大鼠及小鼠的缺血性腦卒中模型。Kovács應(yīng)用伊文斯藍(lán)為光敏劑注入實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)，再以氦氖氣體激光對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行照射，從而形成實(shí)驗(yàn)動物腦梗死。2004年，Suqimori等[6]改良了光化學(xué)法，在分離小鼠顳肌，顯露顳骨后，靜脈給予小鼠玫瑰紅溶液，再應(yīng)用氪激光束照射小鼠大腦中動脈近端以形成局灶性腦缺血。使用光化學(xué)誘導(dǎo)法不需要開顱手術(shù)，術(shù)后實(shí)驗(yàn)動物存活率較高，但其易致腦表面微血管損傷及表淺動靜脈閉塞、血腦屏障破壞，而且由于實(shí)驗(yàn)動物腦皮質(zhì)的側(cè)支循環(huán)豐富，所形成的腦缺血半暗帶范圍狹小，限制了其進(jìn)一步的推廣應(yīng)用[7]。

栓子栓塞法：栓子來源可以采用自體血凝塊或者自體血栓栓子、纖維蛋白栓子、聚乙烯微球、微粒碳球等[8-9]。Zhang等[8]于1997年報(bào)道了栓子栓塞法來構(gòu)建小鼠局灶性腦缺血模型。Zhang等將纖維蛋白的栓子注入小鼠大腦中動脈起始部來模擬人類的栓子栓塞。2004年，Mayzel-Oreg等[9]由實(shí)驗(yàn)動物頸外動脈注入聚乙烯微球形成局灶性腦梗死，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)腦梗死所需的時(shí)間要遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于大腦中動脈閉塞法。栓子栓塞法模型可在小鼠腦內(nèi)多形成多發(fā)的梗死灶，所形成的腦梗死體積與栓子的直徑及數(shù)量直接相關(guān)，適于進(jìn)行抗栓或溶栓治療的研究及腦梗死后遠(yuǎn)期神經(jīng)功能康復(fù)的研究。此模型與人類腦栓死形成的機(jī)制類似，可用于模擬人類顱內(nèi)多發(fā)栓塞及脂肪栓子栓塞。構(gòu)建此模型手術(shù)創(chuàng)傷較小，成功率較高，但術(shù)者在術(shù)中較難判斷小鼠腦血管內(nèi)導(dǎo)管的確切位置，栓子注入后術(shù)者很難預(yù)見腦缺血的范圍及腦梗死的具體部位。

4 建模應(yīng)注意的問題

應(yīng)用上述幾種手術(shù)方式建模時(shí)均需注意以下幾點(diǎn)：1)使用相同種系的動物(小鼠)建模。不同種系的動物(小鼠)對腦缺血的耐受程度不同，腦缺血后的梗死體積亦不相同，會造成選擇性偏倚[2]。2)術(shù)中需注意監(jiān)測小鼠平均動脈壓、局部腦血流、體溫等參數(shù)。這些參數(shù)的穩(wěn)定是建模成功及可重復(fù)的基礎(chǔ)。3)術(shù)中需控制麻醉深度，麻醉過淺，小鼠術(shù)中會發(fā)生躁動，順從性不高。麻醉過深可導(dǎo)致小鼠術(shù)中呼吸抑制死亡或術(shù)后蘇醒時(shí)間延長。4)術(shù)中保持小鼠體溫于37℃左右，術(shù)后在小鼠未蘇醒時(shí)注意保溫。如果術(shù)后保溫不良，小鼠容易發(fā)生術(shù)后體溫過低，增加小鼠術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)。5)手術(shù)后的小鼠需單獨(dú)置入籠中，防止未蘇醒或者意識模糊的小鼠被同類攻擊[22]。6)盡量縮短手術(shù)操作時(shí)間。術(shù)者手術(shù)操作越熟練，操作時(shí)間越短，小鼠術(shù)后成活率越高。

應(yīng)用線栓栓塞法、開顱手術(shù)閉電凝塞法、栓子栓塞法構(gòu)建小鼠局灶性腦缺血模型還需注意，術(shù)中分離小鼠頸總動脈時(shí)勿牽拉、刺激或損傷迷走神經(jīng)，勿損傷氣管，否則可能會導(dǎo)致小鼠術(shù)中心跳驟?；蛴绊懶∈笮g(shù)后的吞咽及呼吸功能。

5 結(jié)語

不同方法構(gòu)建的小鼠局灶性腦缺血模型有各自的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)及適用范圍。研究者可根據(jù)自己的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、研究方向以及自己的?shí)驗(yàn)條件來進(jìn)行相應(yīng)選擇。構(gòu)建小鼠局灶性腦缺血模型的技術(shù)越來越成熟，但仍存在眾多問題亟待解決。進(jìn)一步規(guī)范、優(yōu)化小鼠局灶性腦缺血的建模方法，降低動物死亡率，建立能更好模擬人類局灶性腦缺血發(fā)病機(jī)制的動物模型仍是我們繼續(xù)探索和努力的方向。我們已經(jīng)應(yīng)用開顱手術(shù)電凝閉塞大腦中動脈的方法成功構(gòu)建了小鼠的缺血性腦卒中模型，小鼠術(shù)后腦梗死體積均一性好，梗死灶可靠，術(shù)后存活率高，存活時(shí)間長。我們準(zhǔn)備繼續(xù)完善此模型，并在此模型基礎(chǔ)上開展硬腦膜動脈血管融通術(shù)治療亞急性期腦梗死，觀察神經(jīng)保護(hù)藥物在急慢性缺血性腦血管病治療中的作用等研究。

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Comparison and analysis of focal cerebral ischemia stroke model in mice

ZHAO Qiang1,2, ZHU Wei-jie1, WANG Fu-yu1, TONG Huai-yu1, XU Bai-nan1
1Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Neurosurgery, Baoding No．1 Hospital, Baoding 071000, Hebei Province, China
Corresponding author: XU Bai-nan． Email: 1036601334@qq．com

Mouse focal cerebral ischem ia model is an important tool to study ischem ic cerebrovascular disease and it can help us understand the pathogenesis of focal cerebral ischemia better． Follow ing is a review of most commonly used focal cerebral ischem ia model: f lament occlusion, electrocoagulation occlusion, photochem ical induction method and embolization of the MCA in m ice．

model; mice; focal cerebral ischemia; brain infarction

R 651.1

A

2095-5227(2014)08-0870-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.08.026

2014-06-17 10:27

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140617.1027.001.html

2014-04-29

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81171109)；解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金(2012FC-TSYS-4016)；保定市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(10ZF014)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81171109)作者簡介：趙強(qiáng)，男，在讀博士，副主任醫(yī)師。研究方向：缺血、出血性腦血管病。Email: zq7786@sina.com

許百男，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: 1036601334@qq.com