時念秋，張秀榮，張宏梅，王 丹，王麗娜，李景華，崔佰吉，雷鈞濤 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院藥劑教研室，吉林 吉林 132013)

藥劑學(xué)是一門研究藥物制劑劑型的處方設(shè)計、生產(chǎn)工藝、合理應(yīng)用以及藥物制劑劑型和藥物的吸收、分布、代謝及排泄關(guān)系的綜合技術(shù)科學(xué)。

隨著國內(nèi)外藥學(xué)的大發(fā)展，藥劑學(xué)的學(xué)科內(nèi)涵和外延發(fā)展方向上已經(jīng)有了范圍拓展和知識更新。很多相關(guān)學(xué)科已經(jīng)與藥劑學(xué)科的發(fā)展發(fā)生了交叉，產(chǎn)生了如生物藥劑學(xué)、物理藥劑學(xué)、工業(yè)藥劑學(xué)等分支學(xué)科。研究層次也從器官水平、組織水平發(fā)展到了分子水平。劑型也從傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑、軟膏劑等發(fā)展到新型的靶向制劑、智能釋藥制劑及納米給藥系統(tǒng)。藥劑學(xué)正向著多元化、多角度、多層次的方向發(fā)展。

為了順應(yīng)新時代對藥劑學(xué)人才的要求，將相關(guān)學(xué)科滲透到藥劑學(xué)教學(xué)中，對于加強藥劑學(xué)理論基礎(chǔ)、深化研究廣度、拓展人才知識口徑、培養(yǎng)具有時代感的藥劑學(xué)技術(shù)開發(fā)與科研人員都具有重要的理論意義。作者根據(jù)自己在藥劑學(xué)領(lǐng)域的科研經(jīng)驗和實際教學(xué)體會[1-3]，從我國藥劑學(xué)的未來發(fā)展趨勢角度著手，討論和分析了藥劑學(xué)科與相關(guān)經(jīng)典學(xué)科、新興學(xué)科的內(nèi)在聯(lián)系。探討了多學(xué)科滲透式教學(xué)應(yīng)用于藥劑學(xué)人才培養(yǎng)的必要性。多學(xué)科滲透式教學(xué)有利于促進新形勢下藥物制劑專業(yè)的人才培養(yǎng)。

1 分子生物學(xué)

分子生物學(xué)(Molecular biology)是從分子水平上研究生命現(xiàn)象物質(zhì)基礎(chǔ)的學(xué)科,研究細胞成分的物理、化學(xué)的性質(zhì)和變化以及這些性質(zhì)和變化與生命現(xiàn)象的關(guān)系，如遺傳信息的傳遞，基因的結(jié)構(gòu)、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、表達調(diào)控和表達產(chǎn)物的生理功能，以及細胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)等。生物技術(shù)藥物與小分子化學(xué)藥物相對應(yīng)，稱生物大分子藥物(Biopharmaceutics)。如何將具有治療作用的生物大分子藥物如DNA、RNA、重組病毒等，采用藥劑學(xué)新型藥物傳遞技術(shù)遞送至靶部位，一直是藥劑學(xué)研究的前沿和熱點。目前，在藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究中，已經(jīng)出現(xiàn)了具有腫瘤治療作用的寡聚核苷酸的靶向傳遞、具有基因沉默效應(yīng)的小干擾RNA的體內(nèi)遞送研究。

RNA干擾(RNA interference，RNAi)是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。由于使用RNAi技術(shù)可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達，所以該技術(shù)已被廣泛用于探索基因功能和傳染性疾病及惡性腫瘤的基因治療領(lǐng)域。各大公司都已關(guān)注這一領(lǐng)域，并展開研發(fā)[4]。已有研究采用非病毒載體如脂質(zhì)基礎(chǔ)的納米粒子(如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體)和聚合物基礎(chǔ)的納米粒子(如聚乙烯亞胺及其衍生物、包合物和抗體共軛物)用于靶向輸送RNA[5]。目前，以RNAi為基礎(chǔ)的藥物開發(fā)停滯不前是因為研究機構(gòu)在RNAi技術(shù)上面臨了一些無法逾越的困難。其中的一個問題就是RNA過于脆弱，很容易發(fā)生降解。此外RNA分子的運輸也是一個關(guān)鍵的技術(shù)難題。確保RNA到達機體正確部位的正確細胞內(nèi)是一個非常大的挑戰(zhàn)[6]。RNA干擾的靶向藥物開發(fā)仍需繼續(xù)探索。反義寡核苷酸類藥物(as-ODN)具有高特異性、高效性、低毒和安全等特點，as-ODN以mRNA為作用靶點，通過與mRNA結(jié)合形成DNA-RNA雜合體，從而干擾疾病蛋白基因的表達調(diào)控，起到治療疾病的目的。隨著制劑新技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有研究采用脂質(zhì)體、脂質(zhì)乳制劑、納米粒子及樹枝聚合物等[7]載體進行這類藥物的靶向傳遞。

每年在上市創(chuàng)新藥物中，生化藥物就占到了1/3強，并逐年逼近1/2。生化技術(shù)藥物的研究已逐漸成為創(chuàng)新藥物研究的主流。分子生物學(xué)對于研究生物技術(shù)藥物制劑至關(guān)重要，提供了重要的學(xué)科基礎(chǔ)。分子生物學(xué)的常用技術(shù)如RT-PCR、免疫印跡技術(shù)、凝膠電泳等對生物藥物的制劑研究起到了很好的輔助作用。

2 細胞生物學(xué)

靶向制劑的概念起源于諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者德國科學(xué)家Paul Ehrlich提出的“神奇子彈”(magic bullet)，近二十年來，脂質(zhì)體阿霉素等藥物載體制劑的上市，把腫瘤的藥物治療帶入了“分子靶向藥物”時代。藥劑學(xué)也從傳統(tǒng)的工業(yè)藥劑學(xué)，發(fā)展到了新型的分子藥劑學(xué)領(lǐng)域。通常根據(jù)靶向制劑在體內(nèi)的靶標(biāo)不同，將靶向方式分為：一級靶向(作用于特定器官和組織)、二級靶向(作用于特定細胞)和三級靶向(作用于細胞內(nèi)特定部位和細胞器)。三級靶向主要是新型分子藥劑學(xué)的研究領(lǐng)域，細胞生物學(xué)(Cell biology)的學(xué)科基礎(chǔ)有助于分子藥劑學(xué)的深入發(fā)展。

線粒體是真核細胞中由雙層高度特化的單位膜圍成的細胞器。主要功能是通過氧化磷酸化作用合成ATP，為細胞各種生理活動提供能量，是細胞生長的能量工廠。已有學(xué)者研究以線粒體為靶點的新型藥物傳遞系統(tǒng)，通過作用于細胞內(nèi)的線粒體，促進癌細胞的凋亡及壞死，起到靶向治療腫瘤的目的[8]。干細胞(Stem cells)是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。腫瘤干細胞對腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有著重要作用。從本質(zhì)上講，腫瘤干細胞通過自我更新和無限增殖維持著腫瘤細胞群的生命力，腫瘤干細胞的運動和遷徙能力又使腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移成為可能。已報道通過脂質(zhì)體及其靶向修飾技術(shù)，可以靶向傳遞抗癌藥物至腫瘤干細胞[9]。

細胞內(nèi)涵體逃逸(Endosomal escape)是一些藥物發(fā)揮效應(yīng)的必經(jīng)過程。采用制劑技術(shù)來加強這些藥物的內(nèi)涵體逃逸是藥劑學(xué)前沿的研究熱點。如在RNA傳遞實際應(yīng)用中，必須克服遞送后RNA被內(nèi)涵體包埋這一問題。一些研究運用內(nèi)涵體溶解肽、化學(xué)內(nèi)涵體溶解劑和光誘導(dǎo)內(nèi)涵體逃逸的策略來解決這一問題[10]。此外，將細胞穿透肽(CPP)-藥物復(fù)合物靶向遞送到特定器官、腫瘤、病毒感染細胞的方法對于實際治療應(yīng)用也是必要的。近年來在這方面已有很大進展，尤其是通過非共價結(jié)合形成藥物CPP復(fù)合物[11]。

納米技術(shù)已經(jīng)在藥劑新技術(shù)中具有重要位置。由此產(chǎn)生的納米藥物具有增加難溶性藥物溶解度、吸收和生物利用度的優(yōu)勢。新型的納米材料已經(jīng)用于改善疾病的診斷和治療，通過有效傳遞藥物、生物大分子和成像劑到靶部位的細胞。這種診斷性和治療性的藥物也叫納米藥物(Nanomedicine)。這需要部位特異性的細胞傳遞以及隨后亞細胞的定位。探究納米藥物進入細胞的路徑對于納米藥物的開發(fā)十分重要。納米藥物可以通過很多通路進入細胞，但目前并未完全清楚。納米藥物可以通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)、小窩蛋白介導(dǎo)、內(nèi)涵體通路、溶酶體通路或巨胞飲方式進入細胞[12]。

3 材料學(xué)

與藥劑學(xué)相關(guān)的材料學(xué)(Materials)包括藥用高分子材料學(xué)、晶體材料學(xué)、生物材料學(xué)等。以高分子聚合物為基礎(chǔ)的聚合物前藥已經(jīng)有二十年以上的發(fā)展歷史，高分子聚合物以聚乙二醇、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚谷氨酸等最為常用[13]。聚合物前藥用于腫瘤治療主要基于腫瘤部位的EPR效應(yīng)(加強穿透和滯留效應(yīng))，一般認為分子量大于20 000的聚合物EPR效應(yīng)最為明顯。聚合物前藥載藥量也從5%～10%發(fā)展到30%以上，聚合物前藥在溶液中可以形成0～20 nm左右的納米粒子，因此該類藥物也是納米藥物的一種。聚合物前藥通常以酯鍵、酰胺鍵、二硫鍵等相連，此外，也出現(xiàn)了溫度敏感、pH敏感、酶敏感的連接鍵類型。這些類型進一步豐富聚合物前藥的發(fā)展方向和內(nèi)容。目前，該類藥物還沒有上市品種，最接近上市的是聚谷氨酸-紫杉醇前藥，進入了Ⅲ期臨床。很多聚合物前藥因為藥效降低及非靶器官的副作用終止于Ⅱ期臨床[14-15]。這類藥物還需進行大量和深入的研究才有可能在商品化上有所突破。

難溶性藥物增溶及生物利用度的改善一直是藥劑學(xué)研究的熱點。難溶性藥物絕大多數(shù)是晶體藥物，藥物溶解需要克服晶格能，從規(guī)律排列的點陣中解脫出來。無定型藥物(Amorphous)可以增加難溶性藥物溶解度和溶出度,主要是由于其中藥物的無序排列，需要克服更少能力即能溶解。但無定型狀態(tài)是不穩(wěn)定的，在溶液中，溶解的藥物趨向于結(jié)晶(Crystallization)，在溶液中可以形成超飽和的狀態(tài)(Supersaturable state)[16]。無定型形式也是藥物多晶型中的一種。晶體材料學(xué)的學(xué)科理論有助于認識和理解無定型藥物的特征，指導(dǎo)無定型藥物的設(shè)計。對超飽和狀態(tài)對結(jié)晶規(guī)律的深刻認識有助于無定型藥物的設(shè)計。很多研究發(fā)現(xiàn)[17]，采用羥丙基甲基纖維素(HPMC)可以擴展超飽和狀態(tài)，并可以抑制結(jié)晶的產(chǎn)生及生長。聚合物的類型和濃度在抑制超飽和狀態(tài)下的藥物結(jié)晶程度是不同的。結(jié)晶類型也分表面結(jié)晶、大塊結(jié)晶、邊緣結(jié)晶等。普渡大學(xué)的Taylor教授課題組[17]和威斯康星大學(xué)的Yu Lian教授課題組[18]是兩個知名的課題組，在此領(lǐng)域進行了深入和細致的研究。

生物材料已經(jīng)廣泛用作藥物傳遞系統(tǒng)的載體材料。生物材料學(xué)理論基礎(chǔ)有助于設(shè)計具有體內(nèi)靶向性的藥物控釋系統(tǒng)。生物材料用于人體組織和器官的診斷、修復(fù)或增進其功能的一類高技術(shù)材料，即用于取代、修復(fù)活組織的天然或人造材料，其作用藥物不可替代。生物材料能執(zhí)行、增進或替換因疾病、損傷等失去的某種功能，而不能恢復(fù)缺陷部位。藥物緩釋支架(DES)就是很有代表性的生物材料[19]。給金屬裸支架穿上一層化療藥物的“外衣”，如紫杉醇、絲裂霉素等，可以降低再狹窄的發(fā)生，稱之為藥物緩釋支架。緩釋支架是一種嶄新的藥物控制釋放系統(tǒng)，給組織、器官損傷的治療帶來了新的希望，也有很多此類的基礎(chǔ)研究[20]。美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2003年批準(zhǔn)了DES應(yīng)用于臨床冠狀動脈治療之中，至今已應(yīng)用非常廣泛，歐美國家、新加坡、日本等藥物支架的使用率在30%以內(nèi)，在我國一些大醫(yī)院，藥物支架的使用率達到60%～90%，個別醫(yī)院甚至高達100%。

4 分子影像學(xué)

分子影像學(xué)(Molecular imaging)是隨著分子生物學(xué)的發(fā)展而逐漸出現(xiàn)并發(fā)展起來的，影像技術(shù)最早是分子生物學(xué)的研究方法之一，隨著技術(shù)手段的逐漸完備和多樣化，形成了自身的科學(xué)規(guī)律，進而成為分子生物學(xué)的一個分支學(xué)科。分子影像學(xué)是運用影像學(xué)手段顯示組織水平、細胞和亞細胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，對其生物學(xué)行為在影像方面進行定性和定量研究的科學(xué)。

在診斷方面，通過對腫瘤發(fā)生過程中的關(guān)鍵標(biāo)記分子進行成像，可在活體內(nèi)直接觀察到疾病起因、發(fā)生、發(fā)展等一系列的病理生理變化和特征，而不僅僅顯示疾病末期的解剖改變。在藥物治療方面，觀察藥物作用過程中一些關(guān)鍵的標(biāo)記分子有沒有改變，即可推論這種治療有無效用；在藥物開發(fā)方面，通過設(shè)計特異性探針，直接在體內(nèi)顯示藥物治療靶點的分子改變，通過建立高能量的影像學(xué)分析系統(tǒng)，可大大加快藥物的篩選和開發(fā)[21]。藥劑學(xué)中，新型藥物傳遞系統(tǒng)的體內(nèi)靶向性研究、體外攝取研究、細胞定位、細胞內(nèi)吞機制研究等領(lǐng)域常運用分子影像學(xué)的手段。人們選擇有熒光吸收的藥物(如阿霉素或柔紅霉素)作為模型分子，對其載藥系統(tǒng)的細胞水平吸收與定位進行深入研究[8]。靶向釋藥系統(tǒng)的靶向性驗證通常采用近紅外染料或放射性核素，利用活體成像技術(shù)進行組織分布研究[22]，這種研究大大縮短了研究周期，使體內(nèi)過程更加直觀和生動，這也是分子影像技術(shù)用于藥劑學(xué)研發(fā)的成功體現(xiàn)。

目前，我國藥物研發(fā)處于高速發(fā)展階段，對藥劑工作者提出了越來越高的要求。在新藥的研發(fā)中不斷融入新的理念、新的要求和新的評價手段。對藥劑學(xué)專業(yè)學(xué)生的要求除了掌握傳統(tǒng)藥劑學(xué)的基本理論及實踐操作外，對影響藥劑學(xué)發(fā)展變革的相關(guān)學(xué)科學(xué)習(xí)也迫在眉睫。這些學(xué)科越來越影響著藥劑學(xué)的基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究。以分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、材料學(xué)和分子影像學(xué)等為代表的學(xué)科已經(jīng)開始滲透在藥劑學(xué)的制備工藝、處方設(shè)計、質(zhì)量評價和體內(nèi)評價過程中。藥劑學(xué)作為藥物研發(fā)的下游階段，是新藥研發(fā)中最接近臨床的一個環(huán)節(jié)，需要不斷保持新穎性和前瞻性。經(jīng)過以上探討，新的學(xué)科對于藥劑學(xué)的發(fā)展與新藥研發(fā)具有明顯的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，有必要在實際的教學(xué)中引入相關(guān)學(xué)科的基礎(chǔ)和理念。多學(xué)科的滲透式教學(xué)有助于培養(yǎng)全面的藥劑學(xué)專業(yè)人才，為新藥的開發(fā)打下堅實基礎(chǔ)。

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