尚瑞蓮，孫自勤，賈愛芹，李群，魏志，孫奎林，劉曉峰

肝硬化伴食管靜脈曲張破裂出血常見且兇險[1-2]，內鏡下硬化劑注射術(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)及套扎術(esophageal varices ligation，EVL)是公認的控制食管靜脈曲張急性出血和預防再出血的有效方法。目前認為，EVL近期療效好、并發(fā)癥少，但根除效果不理想；EIS的遠期療效優(yōu)于EVL，但嚴重并發(fā)癥發(fā)生率高。臨床上常采用EVL＋EIS序貫治療，是指對套扎術后殘存小曲張靜脈注射硬化劑，以達到進一步消除曲張靜脈、減少復發(fā)，并避免大劑量注射硬化劑的嚴重并發(fā)癥。為進一步改善EVL＋EIS序貫治療的效果，本研究利用超聲內鏡可清晰顯示食管曲張靜脈及其滋養(yǎng)血管即穿通支的優(yōu)勢，對重度食管曲張靜脈經(jīng)套扎治療基本消失后，進一步在超聲內鏡引導下向穿通支靜脈及殘留曲張靜脈內靶向注射硬化劑使之充分閉塞，通過觀察曲張靜脈復發(fā)率、再出血以及并發(fā)癥發(fā)生率，評判套扎后序貫超聲內鏡引導下硬化劑注射治療重度食管靜脈曲張的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 濟南軍區(qū)總醫(yī)院全軍肝硬化診療中心2006年10月－2009年10月肝硬化伴重度食管靜脈曲張患者91例，納入本研究前均經(jīng)內鏡套扎術至曲張靜脈基本消失，男61例，女30例，年齡52.3(25.3～70.1)歲，排除并發(fā)原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征、其他臟器惡性腫瘤或其他慢性系統(tǒng)性疾病終末期者。

1.2 分組 患者按治療方式分為2組，即超聲內鏡引導下硬化劑注射組(超聲組)和經(jīng)胃鏡硬化劑注射組(胃鏡組)。超聲組42例，男32例，女10例；胃鏡組49例，男35例，女14例。所有患者均簽署知情同意書。所用材料為Medwork INJ1-A1-07.180注射針、5%魚肝油酸鈉(2ml/支，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司)、Olympus C-2000P線陣超聲內鏡及FUJINON450型胃鏡。

1.3 方法

1.3.1 超聲內鏡引導下注射硬化劑 線陣超聲內鏡自齒狀線向口側食管掃查，開啟能量圖顯示血管后，經(jīng)超聲內鏡活檢孔插入注射針，在超聲實時引導下使注射針進入穿通支及曲張靜脈內，注射硬化劑直至血管腔內充滿硬化劑回聲。操作時輕輕吸氣，旋轉鏡身行環(huán)周治療，重點為齒狀線以上5cm內的曲張靜脈及穿通支。治療間隔14d，當食管黏膜平坦、未再發(fā)現(xiàn)明顯殘留曲張靜脈及穿通支后進入隨訪。

1.3.2 經(jīng)胃鏡注射硬化劑 對可見殘余曲張靜脈內注射硬化劑至曲張靜脈飽滿，重點為齒狀線上方5cm內。治療間隔14d，當胃鏡檢查顯示食管黏膜平坦、無明顯曲張靜脈后進行隨訪。

硬化劑注射均在靜脈麻醉下進行，丙泊酚初始劑量2mg/kg，之后為4～6mg/(kg .h)。

1.3.3 隨訪 每6個月隨訪1次，記錄胃鏡所見曲張靜脈、微探頭掃查所見食管下段曲張靜脈、穿通支及臨床癥狀隨訪。

1.4 效果判斷 食管曲張靜脈再現(xiàn)及穿通支表現(xiàn)：結束隨訪時胃鏡所見新生曲張靜脈及微探頭所見穿通支表現(xiàn)；并發(fā)癥及再出血：并發(fā)癥包括嘔血、黑便、發(fā)熱、胸骨后疼痛、食管狹窄；治療達到隨訪標準時硬化劑注射次數(shù)及劑量。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以s表示，兩組間硬化劑注射劑量的比較采用t'檢驗，硬化劑注射次數(shù)比較采用Fisher's精確概率法，兩組間率的比較采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 食管曲張靜脈復發(fā)對比 胃鏡觀察結果顯示，超聲組39例(92.9%)無復發(fā)食管靜脈曲張，胃鏡組37例(75.5%)無復發(fā)食管曲張靜脈，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 黏膜下層曲張靜脈、穿通支出現(xiàn)率對比 超聲組中9例(21.4%)發(fā)現(xiàn)黏膜下層曲張靜脈及穿通支，胃鏡組中21例(42.9%)見黏膜下層曲張靜脈及穿通支，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 硬化劑注射次數(shù)及劑量對比 超聲組硬化劑注射治療86次，平均注射劑量15.60±3.12ml/次；胃鏡組硬化劑治療132次，平均注射劑量12.2±1.58ml/次，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＝0.000)。

2.4 再出血及并發(fā)癥發(fā)生率對比 超聲組隨訪時間15.4(12～22)個月，1例(2.38%)發(fā)生再出血，胃鏡組隨訪時間16.7(12～23)個月，5例(10.2%)發(fā)生再出血，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。超聲組10例出現(xiàn)胸骨后疼痛，4例術后24h內發(fā)熱，4例食管狹窄，并發(fā)癥發(fā)生率42.9%；胃鏡組8例胸骨后疼痛，2例食管腔狹窄，3例發(fā)熱，并發(fā)癥發(fā)生率26.5%，兩組總并發(fā)癥發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討 論

EIS和EVL是消除食管靜脈曲張常用的內鏡方法，前者可更好地消除曲張靜脈及穿通支靜脈，但恢復期間廣泛潰瘍、近期出血、術后食管狹窄的發(fā)生率較高；后者消除曲張靜脈快、并發(fā)癥發(fā)生率低、操作相對簡便，雖有逐步替代EIS的趨勢，但曲張靜脈再形成快。

內鏡治療后食管靜脈曲張再形成、再出血是常見問題，其復發(fā)與曲張靜脈及穿通支未充分閉塞有關。應用超聲微探頭、環(huán)掃超聲內鏡及縱軸超聲內鏡系統(tǒng)均很容易觀察到門脈高壓癥食管壁內外的側支靜脈[3-4]。國內外均有報道對門脈高壓食管下段側支靜脈的內鏡超聲掃描發(fā)現(xiàn)存在食管壁外周靜脈、食管旁靜脈以及與之相連的穿通支，這些擴張靜脈在重度食管靜脈曲張病例中出現(xiàn)率高，研究發(fā)現(xiàn)若硬化劑注射未能消除食管周圍靜脈及穿通支，則復發(fā)率高、易再出血[5-9]；而另一組在EVL術前的超聲內鏡觀察顯示輕度側支靜脈且無穿通支靜脈存在者術后曲張靜脈復發(fā)低[10]；穿通支穿透食管壁連接壁外側支靜脈與食管曲張靜脈，是形成食管曲張靜脈的“供養(yǎng)血管”，穿通支有無充分閉塞，是食管曲張靜脈常規(guī)治療后近期復發(fā)和再出血的重要原因[11]。

無論是EIS和EVL，均無法明確深層曲張靜脈及穿通支是否充分閉塞，尤其是EVL術后曲張靜脈復發(fā)和再出血常見，EVL術后曲張靜脈易于復發(fā)的主要原因包括套扎后曲張靜脈變細，EVL難以序貫實施，以及EVL為機械性阻斷血管，不能充分閉塞食管曲張靜脈與食管周圍靜脈相連的連接靜脈即穿通支。目前臨床上有采用普通胃鏡下套扎術+硬化劑注射的序貫治療方法，即對套扎術后殘留曲張靜脈血管內及血管旁注射小劑量硬化劑，以鞏固EVL的遠期治療效果、延緩食管曲張靜脈復發(fā)，臨床證實有效，但因普通內鏡對門脈高壓側支循環(huán)的觀察僅限于黏膜層，因此無法評判該序貫治療可否使曲張靜脈及穿通支靜脈充分閉塞。

超聲內鏡應用于門脈高壓食管胃曲張靜脈的治療近年有少數(shù)相關報道。Lahoti等[12]對5例食管靜脈曲張患者行EUS-EIS治療，對穿通支進行硬化劑栓塞，結果顯示EUS-EIS注射硬化劑靶向性好、操作安全。De Paulo等[13]報道硬化治療后食管側支靜脈持續(xù)存在是曲張靜脈復發(fā)的危險因素，并且易于為超聲內鏡檢查所發(fā)現(xiàn)。研究者應用EUS-EIS治療25例食管曲張靜脈及穿通支，平均隨訪時間24.9個月，而另外25例行普通內鏡下硬化劑注射，平均隨訪時間22.6個月，對比分析顯示，EUS-EIS與EIS消除曲張靜脈的效果及并發(fā)癥發(fā)生率相似，但隨訪發(fā)現(xiàn)EUS-EIS組食管曲張靜脈發(fā)生率低且復發(fā)時間更長[13]。近期一項關于超聲內鏡引導下硬化劑注射治療活動性血管出血的研究報道證實了該方法的有效性及安全性[14]。目前國內部分醫(yī)院開展了應用超聲內鏡對食管曲張靜脈的觀察，但僅限于EVL、EIS術后復發(fā)的評估，尚無EUS-EIS治療食管靜脈曲張的相關報道。孫思予等[15]認為，縱軸EUS引導下的硬化劑注射治療具有良好的可操作性。

本研究設計對重度食管靜脈曲張實施套扎術+超聲內鏡引導下硬化劑注射序貫治療，以期加強EVL術的遠期療效，同時減少EIS大劑量注射硬化劑的嚴重并發(fā)癥。42例重度食管靜脈曲張經(jīng)EVL術后，進一步應用穿刺超聲內鏡實時引導穿刺針靶向性地進入穿通支、殘存曲張靜脈內注射硬化劑，回顧性分析隨訪終點時食管曲張靜脈及穿通支靜脈復發(fā)、再出血及并發(fā)癥發(fā)生率，并與傳統(tǒng)套扎術后序貫硬化劑注射方法進行對比分析，探討超聲內鏡引導下硬化劑注射在重度食管靜脈曲張?zhí)自g后序貫治療的療效及安全性。

經(jīng)用超聲微探頭對91例套扎術后患者進行食管下段壁內外掃查，發(fā)現(xiàn)在食管黏膜層、黏膜下層可見多個無回聲結構，并可見穿透食管外膜層的無回聲結構。對超聲組42例患者采用Olympus UC2000P超聲穿刺內鏡掃查食管下段，開啟能量圖監(jiān)測，結果提示這些無回聲結構為套扎術后殘留曲張靜脈及穿透食管壁連接食管壁內外的血管即穿通支。上述發(fā)現(xiàn)提示EVL術后食管曲張靜脈節(jié)段性殘留多見、穿通支血管仍存在，且能在超聲內鏡及微探頭掃查時清晰顯示。我們在內鏡超聲實時引導下于殘留曲張靜脈內及穿通支血管內進行硬化劑注射，結果顯示，在穿刺超聲內鏡實時引導下穿刺針可準確進針至血管內，在注射過程中曲張靜脈及穿通支能量血流回聲為高回聲替代，即硬化劑充滿殘留曲張靜脈及穿通支靜脈，提示該方法注射硬化劑具有精確靶向性，且可掌握硬化劑充分閉塞血管的適宜劑量。

對胃鏡組和超聲組的隨訪結果對比顯示，超聲組食管曲張靜脈及穿通支出現(xiàn)率明顯低于胃鏡組(P＜0.05)，說明套扎術后序貫超聲內鏡引導下硬化劑注射在進一步消除殘余食管曲張靜脈及閉塞穿通支方面具有優(yōu)勢，可維持更好的長期療效。本研究中，至食管曲張靜脈內鏡檢測完全消失時超聲內鏡引導下注射硬化劑次數(shù)低于經(jīng)普通胃鏡治療所需硬化劑注射次數(shù)；所需硬化劑劑量為15.60±3.12ml/次，高于經(jīng)胃鏡治療組(12.20±1.58ml/次)，但低于傳統(tǒng)硬化劑注射(30～40ml/次)，因此在本研究中未發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)EIS大劑量注射硬化劑可能出現(xiàn)的術中及術后嚴重并發(fā)癥。本研究結果提示，超聲內鏡可清晰顯示食管下段殘余曲張靜脈及穿通支、治療時可實時監(jiān)測注射針是否位于血管內、判斷所給予的硬化劑是否完全閉塞血管是該技術的優(yōu)勢。本研究中兩組均無嚴重并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示EUS引導下硬化劑注射序貫EVL治療殘留曲張靜脈及穿通支血管安全、可行。

在本研究隨訪期間，超聲內鏡引導下序貫治療組側支靜脈再出現(xiàn)率低，而兩組再出血率無明顯差異。我們分析，由于肝硬化病程長、門脈高壓持續(xù)存在，有多種因素導致食管側支靜脈復發(fā)和再出血，因此仍強調包括內鏡治療在內的門脈高壓綜合治療。超聲內鏡引導下注射硬化劑消除食管曲張靜脈及穿通支近年來雖有部分研究成果，但仍不能作為常規(guī)治療和標準化治療，其臨床效果仍需多中心、大樣本、長期病例隨訪的結果加以驗證。

[1]Li Y, Sun CY, Zhou Y. Value of non-invasive parameters in dignosis of esophageal varices for patients with liver cirrhosi s[J].J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2013, 48(4): 505-508. [李焱, 孫長宇, 周言, 等. 非侵入性指標診斷肝硬化食管靜脈曲張的價值[J]. 鄭州大學學報(醫(yī)學版), 2013, 48(4): 505-508.]

[2]Han X, Ma SR. Analysis on efficacy of emergency endoscopic ligation in treatment of esophageal variceal bleeding[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(4): 308-309. [韓笑, 麻樹人. 急診內鏡下套扎治療食管靜脈曲張破裂出血361 例療效分析[J]. 中國實用內科雜志, 2013, 33(4): 308-309.]

[3]Bissonnette J, Paquin S, Sahai A, et al. Usefulness of endoscopic ultrasonography in hepatology[J]. Can J Gastroenterol, 2011,25(11): 621-625.

[4]Lee YT, Chan FKL, Ching JYL, et al. Diagnosis of gastroesophageal varices and portal collateral venous abnormalities by endosonography in cirrhotic patients[J].Endoscopy, 2002, 34(5): 391-398.

[5]Sato T, Yamazaki K, Toyota J, et al. Endoscopic ultrasonographic evaluation of hemodynamics related to variceal relapse in esophageal variceal patients[J]. Hepatol Res, 2009, 39(2): 126-133.

[6]Atsushi Irisawa, Katsutoshi Obara, Ayako Saito, et al. EUS analysis of collateral veins inside and outside the esophageal wall in portal hypertension[J]. Gastrointest Endosc, 1999, 50(3):374-380.

[7]Lo GH, Lai KH, Cheng JS, et al. Prevalence of paraesophageal varices and gastric varices in patients achieving variceal oliteration by banding and by injection sclerotherapy[J].Gsatrointest Endosc, 1999, 49(4): 428-436.

[8]Irisawa A, Saito A, Obara K, et al. Endoscopic recurrence of esophageal varices is associated with the specific EUS abnormalities: severe peri-esophageal collateral veins and larg e perforating veins[J]. Gastrointest Endosc, 2001, 53(1): 77-84.

[9]Zhang B, Shang ZH, Li RZ, et al. Collateral veins outside the lower easophageal wall in the recurrenceof easophageal varices after EVL: ultrasound microprobe analysis[J]. Chin J Med Imaging Technol, 2004, 20(5): 659-661.

[10]Jae-Jun Shim. Usefulness of endoscopic ultrasound in esophagogastric varices[J]. Clin Endosc, 2012, 45(3): 324-327.

[11]Kume K, Yamasaki M, Watanabe T, et al. Mild collateral varices and a fundic plexus without perforating veins on EUS predict endoscopic non-recurrence of esophageal varices after EVL[J].Hepatogastroenterology, 2011, 58(107-108): 798-801.

[12]Lahoti S, Catalano MF, Alcocer E, et al. Obliteration of esophageal varices using EUS-guided sclerotherapy with color Doppler[J]. Gastrointest Endosc, 2000, 51(3): 331-333.

[13]De Paulo GA, Ardengh JC, Nakao FS, et al. Treatment of esophageal varices: a randomized controlled trial comparing endoscopic sclerotherapy and EUS-guided sclerotherapy of esophageal collateral veins[J]. Gastrointest Endosc, 2006, 63(3 ):396-402.

[14]Gonzalez JM, Giacino C, Pioche M, et al. Endoscopic ultrasound-guided vascular therapy: is it safe and effective[J]?Endoscopy, 2012, 44(5): 539-542.

[15]Sun SY. Electronic endoscopic ultrasonography diagnostic and interventional techniques[M]. Beijing: People's Medical Publishing House, 2011. 301-302. [孫思予. 電子內鏡超聲診斷及介入技術[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011. 301-302]