錢 橙，王 旭

（南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

隨著生活水平的提高、人口老齡化和生活方式的改變以及診斷技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，成為繼心血管和惡性腫瘤之后的第三大非傳染病，嚴(yán)重危害人類健康和社會(huì)發(fā)展。尋找糖尿病治療的作用靶點(diǎn)、開發(fā)抗糖尿病新藥是目前糖尿病研究的熱點(diǎn)。近幾年，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）對(duì)于人類肥胖癥、糖尿病等代謝疾病的防治有著潛在的巨大應(yīng)用價(jià)值。本文就BAT在糖尿病防治的應(yīng)用價(jià)值以及以BAT為靶標(biāo)的策略進(jìn)行綜述。

1 BAT的概述

1.1 BAT的發(fā)現(xiàn)及其生理功能 早在1551年，就有學(xué)者描述了一種“既非脂肪又非肉”的組織，可以產(chǎn)熱使得哺乳動(dòng)物幼崽在長(zhǎng)時(shí)間的寒冷環(huán)境下維持體溫而得以生存。起初認(rèn)為其是乳腺組織的一部分，并稱其為冬眠腺。到19世紀(jì)60年代，人們才發(fā)現(xiàn)其為脂肪組織，因其細(xì)胞內(nèi)含有大量血紅蛋白和高水平的血紅素卟啉，細(xì)胞呈棕色而稱其為BAT。與白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）比較，BAT有著截然相反的生理功能。WAT通過甘油三酯貯存能量，攝入的能量越多，WAT的體積和數(shù)量越多；相反，BAT卻是通過產(chǎn)熱而消耗體內(nèi)的熱量。BAT通過所儲(chǔ)存脂質(zhì)的氧化磷酸化解偶聯(lián)來產(chǎn)熱。解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）在BAT特異性表達(dá)，是BAT解偶聯(lián)呼吸產(chǎn)熱的核心因素。UCP1通過解除呼吸鏈氧化磷酸化和ATP合成的偶聯(lián)，使氧化還原反應(yīng)過程中釋放的能量不能被用來合成ATP，而是轉(zhuǎn)化為熱量散發(fā)出來。長(zhǎng)期以來，BAT被認(rèn)為僅存在于哺乳動(dòng)物幼仔以及在新生兒體內(nèi)，而在成人體內(nèi)缺乏，并且在正常情況下不具有生理功能。直到正電子發(fā)射X射線斷層計(jì)算機(jī)攝影（PET－CT）技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像診斷領(lǐng)域的開展，越來越多的學(xué)者證實(shí)了在成年人體內(nèi)仍然存在具有生理功能的BAT，主要位于頸部、鎖骨上、腋下、脊椎旁、縱膈以及上腹部等部位，對(duì)維持機(jī)體能量平衡起著關(guān)鍵作用［1－2］，于是再次提出BAT可能是對(duì)抗肥胖以及相關(guān)代謝疾病新的治療靶點(diǎn)。

1.2 BAT的起源 既往研究普遍認(rèn)為：BAT與WAT來源于同一個(gè)細(xì)胞系。然而，如今越來越多證據(jù)表明：BAT和肌肉組織來源于相同祖細(xì)胞。Timmons等［3］發(fā)現(xiàn)：與WAT不同的是，肌肉細(xì)胞與BAT都攜帶標(biāo)志物——肌原因子5（Myf5），提示其來源于相同的祖細(xì)胞。Seale等［4］發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)染PRDM16基因的小鼠骨骼肌成肌細(xì)胞可以分化成BAT；另外還指出有2種不同的BAT：除了與肌肉組織共同來源于Myf5陽(yáng)性細(xì)胞系的BAT外，還有一種是來源于Myf5陰性的細(xì)胞系，主要散布在WAT內(nèi)，由腎上腺素刺激產(chǎn)生，推測(cè)其可能來源于休眠的前體細(xì)胞。

2 BAT在糖尿病防治中的應(yīng)用價(jià)值

2.1 BAT與1型糖尿病（T1DM） 脂肪組織作為人類體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，能分泌一些與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的脂肪因子，例如能分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素等［5］。近年來有學(xué)者［6－7］報(bào)道：特定的具有降低血糖效應(yīng)的脂肪因子如脂聯(lián)素與瘦素，在不應(yīng)用胰島素情況下能改善糖尿病動(dòng)物模型的癥狀，提示特定的脂肪因子能彌補(bǔ)胰島素的缺乏。T1DM不僅胰島β細(xì)胞遭受破壞，而且脂肪組織缺乏，BAT的功能也遭到損害。成功治療T1DM后會(huì)導(dǎo)致脂肪組織自發(fā)性恢復(fù)并伴隨血糖水平恢復(fù)正常［8－9］。Gunawardana等［10］研究發(fā)現(xiàn)：給予鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的具有嚴(yán)重糖耐量損傷以及脂肪組織缺失的T1DM小鼠（包括有免疫活性的C57BL／6J和有免疫缺陷的NCRNU－M－M裸鼠）皮下移植胚胎BAT后，能逆轉(zhuǎn)T1DM的病情，如恢復(fù)血糖水平和糖耐量、減輕脂肪組織炎癥反應(yīng)，并改善多飲、多食、多尿的癥狀。這種改善效應(yīng)并不依賴于胰島素，而是與動(dòng)物WAT的恢復(fù)有關(guān)；研究還發(fā)現(xiàn)：如果阻斷BAT移植小鼠的胰島素受體，將導(dǎo)致糖耐量受損，提示胰島素受體活性在T1DM逆轉(zhuǎn)過程中起著非常重要作用。在BAT移植小鼠中胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF－1）、脂聯(lián)素與瘦素水平顯著升高，并推測(cè)BAT調(diào)節(jié)血糖作用可能通過IGF－1來激活胰島素受體以及與脂聯(lián)素或瘦素有關(guān)。研究［10］表明：BAT移植后，T1DM的表征被逆轉(zhuǎn)而且持續(xù)6個(gè)月以上，并不需要外源性胰島素或者應(yīng)用免疫抑制劑，這顯示健康的脂肪組織足以在胰島素缺乏條件維持血糖穩(wěn)態(tài)。但是，BAT是否對(duì)于人類T1DM有效還存在疑問。由于人類T1DM是由于自身免疫介導(dǎo)的胰島炎癥而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損害，而BAT具有改善代謝、減輕炎癥反應(yīng)等多種優(yōu)點(diǎn)［11］，所以有理由認(rèn)為BAT對(duì)人類T1DM有良好的治療作用，但是這需要進(jìn)行更多的研究來證實(shí)。

2.2 BAT與2型糖尿病（T2DM） WAT作為內(nèi)分泌器官會(huì)分泌一些降低血糖的健康的脂肪因子例如脂聯(lián)素和瘦素等。脂聯(lián)素能增加周圍組織如肝臟、肌肉以及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性［12］，另外還可以通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）途徑增加脂肪酸的氧化、抑制糖異生，并發(fā)揮抗炎癥和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［13－15］。而瘦素除了能降低機(jī)體食欲、減少食物攝取外，還能通過AMPK途徑增加脂肪酸的氧化，另外還具有增強(qiáng)免疫、抗炎癥、血管生成等作用［16］。所以未發(fā)生病變的WAT對(duì)機(jī)體的健康是有利的，但是有炎癥反應(yīng)的WAT對(duì)機(jī)體健康不利，會(huì)分泌一些不良的脂肪因子，例如抵抗素和促炎性細(xì)胞因子（TNF－α等），從而導(dǎo)致炎癥惡性循環(huán)、胰島素抵抗以及T2DM的發(fā)生［17］。伴有胰島素抵抗的肥胖癥以及T2DM被認(rèn)為與機(jī)體內(nèi)存在大量產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的WAT有關(guān)［18］。

BAT是消耗能量產(chǎn)熱的組織，不僅通過特異表達(dá)UCP1進(jìn)行呼吸解偶聯(lián)產(chǎn)熱，而且因其含有豐富的線粒體可以利用葡萄糖以及脂肪酸作為燃料而產(chǎn)熱［19］，從而防止脂肪組織在體內(nèi)蓄積，減輕肥胖。另外BAT對(duì)脂肪組織炎癥反應(yīng)有良好抑制作用，使病變的脂肪組織向健康的脂肪組織演變。學(xué)者［20］研究發(fā)現(xiàn)：BAT萎縮的小鼠會(huì)導(dǎo)致促炎癥因子的過度分泌，并且導(dǎo)致胰島素抵抗。Skarulis等［21］研究發(fā)現(xiàn)：給予T2DM患者補(bǔ)充三碘甲狀腺素（T3）后，具有活性的BAT大量增加，患者血糖水平下降，胰島素抵抗減輕，臨床癥狀得以緩解。最近研究［22］發(fā)現(xiàn)：接受BAT移植8～12周的高脂肪飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠，其糖耐量得到改善，胰島素敏感性增加，脂肪數(shù)量下降，體質(zhì)量減輕，高脂肪飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗完全被逆轉(zhuǎn)。BAT移植會(huì)增加內(nèi)源性BAT、WAT以及心肌組織對(duì)胰島素刺激的葡萄糖攝取量。然而當(dāng)使用白細(xì)胞介素6（IL－6）基因敲除小鼠來源的BAT進(jìn)行移植時(shí)，卻未產(chǎn)生上述療效。這說明來源于BAT的IL－6對(duì)于BAT調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性是至關(guān)重要的，并推測(cè)這可能與IL－6減少脂肪體積、上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF－21）的表達(dá)有關(guān)。

3 以BAT為靶標(biāo)治療糖尿病的策略

根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，可能通過下列2條途徑以BAT為靶標(biāo)治療糖尿病：一是根據(jù)對(duì)WAT與BAT的起源的認(rèn)識(shí)，致力于將機(jī)體內(nèi)WAT前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為BAT；另外一條途徑是圍繞BAT特異表達(dá)UCP1進(jìn)行產(chǎn)熱的機(jī)制而設(shè)計(jì)。

3.1 與BAT轉(zhuǎn)化有關(guān)的研究 BAT有2種起源：一是經(jīng)典的BAT與肌肉組織共同來源于Myf5陽(yáng)性細(xì)胞系，還有一種BAT細(xì)胞存在于WAT內(nèi)，來源于Myf5陰性的細(xì)胞系。陽(yáng)性調(diào)控區(qū)鋅指蛋白16（PRDM16）不僅控制著骨骼肌成肌細(xì)胞和BAT細(xì)胞之間相互轉(zhuǎn)化，還是WAT前體細(xì)胞向BAT轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子。有研究［23］表明：PRDM16轉(zhuǎn)基因小鼠皮下的WAT（存在BAT細(xì)胞）具有了BAT消耗熱量的生理作用，而且肥胖小鼠的體質(zhì)量減輕，糖耐量獲得改善。而PRDM16基因沉默的小鼠皮下WAT中BAT細(xì)胞表型大量減少，解偶聯(lián)呼吸產(chǎn)熱被抑制。Ohno等［24］指出：PPARγ激動(dòng)劑（羅格列酮）能刺激WAT轉(zhuǎn)變成BAT，但要在PRDM16蛋白穩(wěn)定表達(dá)的前提下才能實(shí)現(xiàn)。所以激活PRDM16或模仿其作用將使骨骼肌成肌細(xì)胞以及WAT前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為BAT細(xì)胞，從而發(fā)揮BAT消耗能量的作用，這可能是肥胖癥以及糖尿病防治的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

骨形態(tài)生成蛋白7（BMP7）可能是糖尿病防治的另一個(gè)靶點(diǎn)。Tseng等［25］發(fā)現(xiàn)：BMP－7轉(zhuǎn)基因的小鼠（將分離出來的前體細(xì)胞用BMP－7處理后，再將其重新注入小鼠），可以產(chǎn)生更多的成熟的BAT細(xì)胞。Zhang等［26］研究發(fā)現(xiàn)：胰島素受體底物－1缺乏的BAT前體細(xì)胞喪失了分化功能，但是經(jīng)過BMP7處理后，前體細(xì)胞恢復(fù)了向BAT的分化，并表達(dá)成熟BAT的標(biāo)志物，表明BMP7能挽救胰島素抵抗條件下BAT的形成障礙。

還有研究［27－30］表明：大麻素1型受體、環(huán)氧合酶2、前列腺素、PGC－1α和T3也可能是誘導(dǎo)WAT向BAT轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子。最近研究［31］表明：同源盒基因C8（HOXC8）可能是一個(gè)新的脂肪組織分化的調(diào)節(jié)因子，其可能促進(jìn)WAT前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為BAT。

3.2 以UCP1為靶點(diǎn)的研究 BAT線粒體內(nèi)膜特異性表達(dá)的UCP1是決定BAT產(chǎn)熱的關(guān)鍵因素。誘導(dǎo)UCP1的表達(dá)，活化BAT的功能則可作為糖尿病治療的另一個(gè)策略。目前研究表明有6條路徑可以調(diào)節(jié)UCP1的表達(dá)：①脂質(zhì)分解、游離脂肪酸（FFA）生成增加會(huì)上調(diào)BAT中UCP1的表達(dá)［32］。②去甲腎上腺素（NE）與β3腎上腺能受體結(jié)合后，激活環(huán)磷腺苷（cAMP），再激活PKA，可以直接誘導(dǎo)UCP1的表達(dá)，也可通過激活p38MAPK通路上調(diào)UCP1的表達(dá)［33］。③一氧化氮（NO）與利尿鈉肽（NP）可通過激活環(huán)磷鳥苷（cGMP），然后通過p38MAPK通路上調(diào)UCP1的表達(dá)［34］。④PPARγ激動(dòng)劑（噻唑烷二酮類藥物）不僅能促使WAT細(xì)胞向BAT細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。還能上調(diào)UCP1基因表達(dá)［24］。⑤T3能促進(jìn)線粒體功能，上調(diào)UCP1基因表達(dá)，增加BAT功能［30］。⑥胰島素信號(hào)通路的激活對(duì)于脂肪生成、UCP1表達(dá)以及線粒體形成都非常關(guān)鍵［35］。

根據(jù)以上研究可以推測(cè)：具有通過上調(diào)UCP1表達(dá)來增強(qiáng)BAT功能的藥物可能包括β3腎上腺能受體選擇性激動(dòng)劑、磷酸二酯酶（PDE3與PDE5）抑制劑（通過減少cAMP以及cGMP的降解來發(fā)揮作用）、T3及其擬似物、心鈉肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）、胰島素和噻唑烷二酮類藥物。

4 結(jié) 語(yǔ)

BAT具有消耗能量、防止肥胖、抑制胰島以及脂肪組織炎癥、調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善胰島素抵抗等多種作用，在糖尿?。ò═1DM和T2DM）治療上有著重要應(yīng)用價(jià)值。但是需要指出的是，關(guān)于BAT目前還處于初步研究階段，尚需要更多BAT治療糖尿病的證據(jù)。以BAT為靶標(biāo)治療糖尿病目前也只是一個(gè)設(shè)想，有待于更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)研究予以證實(shí)。

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