于文娟 張 蕾 李華芳

星形細胞來源于神經(jīng)干細胞，直接或間接地通過多種方式影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。星形細胞可以為神經(jīng)元提供代謝支持，控制細胞外的水電平衡，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白和營養(yǎng)因子。當星形細胞被激活時，可以產(chǎn)生活性氧化物和其他物質(zhì)(如基質(zhì)非金屬蛋白酶)等炎癥反應分子，參與免疫反應。星形細胞在突觸形成、作用及可塑性中具有重要作用。星形細胞本身可以釋放神經(jīng)遞質(zhì)，如D-絲氨酸，ATP和谷氨酸。對星形細胞功能和作用機制的進一步研究，將有助于對腦功能和病理機制的理解，有助于開展神經(jīng)精神疾病治療的新策略。

1 星形細胞與精神分裂癥的相關性

星形膠質(zhì)細胞在精神分裂癥發(fā)生中的作用越來越受到重視。關于精神分裂癥患者星形細胞數(shù)量的報道不一致，包括以下4種情況:(1)無增加;(2)存在神經(jīng)膠質(zhì)增生;(3)GFAP陽性的星形細胞減少;(4)長期的抗精神病藥物治療影響細胞數(shù)量。對精神分裂癥患者尸解研究發(fā)現(xiàn)額前區(qū)皮質(zhì)膠質(zhì)細胞的密度降低［1］;星形膠質(zhì)細胞特異性蛋白-膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達減少，且其磷酸化的程度也降低［2］;海馬CA3區(qū)錐體細胞層星形膠質(zhì)細胞容積分數(shù)以及單位面積上的密度分別增加了20%和28%［3］。有研究報道星形細胞超微結構的營養(yǎng)不良，如線粒體數(shù)量的減少，可促使精神分裂癥患者尾狀核星形細胞的能量代謝紊亂［4］。S100B在星形細胞中表達，精神分裂癥患者血清及腦脊液中S100B的水平增高，可能提示星形細胞受損，且與上述的星形細胞營養(yǎng)不良有關［5］。尸腦的基因表達分析發(fā)現(xiàn)星形細胞相關的基因表達下降。有研究利用激光捕獲顯微解剖技術發(fā)現(xiàn)帶狀前回皮質(zhì)層星形細胞相關的基因(如S100B、水通道蛋白，谷氨酰胺酶、興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白)表達下降，提示精神分裂癥患者特異腦區(qū)的星形細胞的特異細胞亞型發(fā)生變化［6］?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明星形細胞的功能發(fā)生了改變，可能具有細胞類型或腦區(qū)的特異性，伴或不伴星形細胞數(shù)量的變化。

星形膠質(zhì)細胞可以表達5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸等受體，而這些受體也都與精神分裂癥的發(fā)生有關，支持星形膠質(zhì)細胞參與了精神分裂癥的發(fā)病機理。這些受體也是抗精神病藥物作用的靶點，提示在治療過程中，藥物可能不僅作用于神經(jīng)元，也對星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生影響，提示藥物有可能通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞的功能進而發(fā)揮治療精神分裂癥的作用。

2 精神分裂癥星形細胞異常的機制

星形細胞參與精神分裂癥的兩種可能的機制:(1)突觸部位星形細胞分子表達的異常改變;(2)星形細胞參與的神經(jīng)炎癥。具體包括以下幾個方面:

2.1 糖原代謝 星形細胞在海馬的突觸功能中發(fā)揮重要作用，如星形細胞儲存的糖原為長時程增強(LTP)提供乳酸鹽，改變星形細胞的糖代謝可以影響突觸功能。谷氨酸鹽合成谷胱甘肽在星形細胞中進行，谷氨酸半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)亞單位 (GCLM)是谷胱甘肽合成的限速酶，有研究表明GCLM的基因多態(tài)性與精神分裂癥具有相關性［7］。GCLM缺陷鼠星形細胞糖原水平降低，糖原更新增高［8］。星形細胞的谷氨酸代謝可能通過調(diào)節(jié)糖元代謝來影響突觸功能。

2.2 谷氨酸鹽信號相關的神經(jīng)遞質(zhì) D-絲氨酸是一種主要由星形細胞產(chǎn)生的一種單氨酸，是NMDA受體甘氨酸結合位點的有效激動劑。有研究表明精神分裂癥患者突觸的D-絲氨酸水平下降［9］。星形細胞可以表達D-氨基酸氧化酶(DAO)，一種下調(diào)D-絲氨酸的酶，該酶在精神分裂癥患者腦中表達增加［10］。DAO基因與精神分裂癥或其內(nèi)表型具有相關性［11］。絲氨酸消旋酶(SRR)，一種合成D-絲氨酸的酶，表達水平與精神分裂癥的相關性報道不一致。SRR基因與精神分裂癥具有相關性，SRR缺陷鼠表現(xiàn)出精神分裂癥相關的行為學表型［12］。PICK1是一種與SRR相互作用的分子，與精神分裂癥具有遺傳相關性［13］。上述研究結果提示星形細胞可能通過改變D-絲氨酸的代謝來影響突觸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的受體功能，參與精神分裂癥的發(fā)病機制。

犬尿烯酸通路(KYNA):KYNA是星形細胞的色氨酸代謝產(chǎn)物，具有神經(jīng)抑制活性，對離子型谷氨酸受體具有拮抗作用，對NMDA受體具有強烈的親和力。精神分裂癥患者腦脊液和尸腦的KYNA水平增加，KYNA可能與精神分裂癥的低谷氨酸能有關［14］。星形細胞KYNA相關基因的表達或功能可能影響了KYNA通路，增加了精神分裂癥的風險。弓形蟲感染等環(huán)境因素可能通過星形細胞的KYNA通路增加了精神分裂癥的風險［15］。

谷氨酸代謝:星形細胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸代謝，從而影響精神分裂癥的谷氨酸通路。成年腦星形細胞的一個主要作用是支持神經(jīng)元的代謝和谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)。星形細胞是維持突觸間隙低谷氨酸水平所必需的。星形細胞可以攝取細胞外的谷氨酸，并將其轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。然后，谷氨酰胺被轉(zhuǎn)運到突觸前神經(jīng)元，再重新轉(zhuǎn)化為谷氨酸。星形細胞代謝與神經(jīng)元的谷氨酸和 γ-氨基丁酸(GABA)合成聯(lián)系密切，而且星形細胞具有NMDA受體非競爭性拮抗劑的結合位點。這些均支持星形細胞在精神分裂癥的谷氨酸功能障礙中發(fā)揮了作用。

2.3 營養(yǎng)因子和細胞外基質(zhì)蛋白類影響突觸功能發(fā)育過程中，神經(jīng)元的軸突經(jīng)常延伸的超過了靶標，形成過多的突觸。突觸的選擇性消除和將軸突修剪到適當?shù)耐挥|范圍對神經(jīng)系統(tǒng)正確的發(fā)育和功能很重要。星形細胞可以分泌營養(yǎng)因子和蛋白聚糖類細胞外基質(zhì)，營養(yǎng)因子可以調(diào)節(jié)突觸生長，而蛋白聚糖可以限制神經(jīng)可塑性。因此，星形細胞的改變可以影響神經(jīng)元活性，通過上述分子調(diào)節(jié)突觸的生長和可塑性。

2.4 細胞因子 一般認為正常情況下星形細胞是靜止的，當被激活時星形細胞可以增殖(又稱神經(jīng)膠質(zhì)增生)，產(chǎn)生促炎因子、抗炎癥因子及炎癥趨化因子類，調(diào)整中樞的免疫反應，也可產(chǎn)生直接損傷組織的活性氧簇(ROS)和一氧化氮(NO)。出生前的感染可使星形細胞對出生后的刺激敏感性增加，一旦被激活可以產(chǎn)生擴大反應。星形細胞介導的擴大反應可能會損害神經(jīng)元的功能，導致精神分裂癥的表現(xiàn)。盡管不能排除像用藥之類的其他因素的影響，但是在部分精神分裂癥中觀察到的神經(jīng)膠質(zhì)增生，可能提示在這些病例中有炎癥反應的參與。

3 星形細胞在治療中的作用

星形細胞的功能障礙導致谷氨酸相關的代謝失衡，糾正這些情況可能對精神分裂癥的治療有幫助。有研究報道氯氮平提高了海馬原代培養(yǎng)的星形細胞的D-絲氨酸水平［16］。氯氮平可通過降低谷氨酸轉(zhuǎn)運體GLT-1的表達，來降低星形細胞谷氨酸的攝?。?7］。因此，氯氮平可能還通過星形細胞糾正谷氨酸功能低下的狀態(tài)對精神分裂癥起到治療作用。最近的臨床研究表明高劑量的D-絲氨酸對精神分裂癥具有明顯的治療作用。精神分裂癥的動物模型證明DAO抑制劑是有效的［18］。并有動物研究表明通過抑制KAT-Ⅱ酶來拮抗KYNA通路，對精神分裂癥的治療，尤其對陰性癥狀有效［19］。另外，有研究表明甘氨酸轉(zhuǎn)運抑制劑對精神分裂癥的某些癥狀是有效的［20］。根據(jù)精神分裂癥星形細胞異常的機制，還可以考慮通過調(diào)節(jié)糖原/乳酸的代謝將星形細胞作為重建突觸功能治療精神分裂癥的靶點。

4 總結與展望

綜上所述，星形細胞的功能改變可能影響了腦的發(fā)育和功能從而導致了精神分裂癥。但是星形細胞在精神分裂癥病理機制中的普遍性和相關性到底有多大，目前尚不清楚。星形細胞的病理改變是否只出現(xiàn)在部分精神分裂癥的發(fā)病機制中;星形細胞在精神分裂癥的發(fā)育假說中起到了怎樣的作用;在精神分裂癥高發(fā)的青壯年期，星形細胞在精神分裂癥相關的腦區(qū)的成熟中起了怎樣的重要作用;青壯年期的性激素變化是否通過影響星形細胞調(diào)節(jié)的生理反應，如突觸成熟和炎癥反應等，來參與精神分裂癥的發(fā)病;星形細胞功能障礙在精神分裂癥特異的神經(jīng)環(huán)路中到底發(fā)揮了怎樣的作用;怎樣通過星形細胞來治療精神分裂癥。這些都需要在以后的研究中逐一闡明。

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