李大金

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科研究所，上海 200011）

生理妊娠類似于同種異體移植。作為同種移植物的胚胎在母體內(nèi)存活直至分娩，反映母體免疫系統(tǒng)對胚胎抗原的免疫耐受；相反，母體對胚胎產(chǎn)生免疫排斥則導(dǎo)致妊娠失敗。揭示母－胎免疫耐受的確切分子機制，將對人類自然流產(chǎn)等妊娠相關(guān)疾病的防治具有重要意義，并將對移植免疫學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的研究產(chǎn)生推動作用。母－胎界面主要由胎兒來源的滋養(yǎng)細胞、母體來源蛻膜基質(zhì)細胞、蛻膜腺上皮細胞以及免疫細胞所組成。多年來人們從不同角度研究在母－胎界面發(fā)生的生物學(xué)事件，以闡述母－胎免疫調(diào)節(jié)機制。母－胎界面存在大量淋巴細胞，與滋養(yǎng)細胞緊密接觸。蛻膜淋巴細胞、蛻膜基質(zhì)細胞與滋養(yǎng)細胞三者之間必然存在著密切的功能調(diào)控，共同參與誘導(dǎo)及調(diào)節(jié)母－胎免疫耐受。我們研究發(fā)現(xiàn)，人早孕期母－胎界面表達多種細胞因子和細胞因子受體，尤其是趨化因子／趨化因子受體如CXCL12／CXCR4、CXCL16／CXCR6 和 CCL2／CCR2形成的趨化因子調(diào)節(jié)環(huán)路，整合母－胎界面這3群功能細胞的交互作用。其他細胞因子，如胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP），亦參與母－胎界面功能細胞間的交互調(diào)節(jié)。

一、滋養(yǎng)細胞與蛻膜免疫細胞交互對話

通過分泌趨化因子CXCL12，滋養(yǎng)細胞一方面以自分泌方式活化MAPK／ERK信號通路促進滋養(yǎng)細胞的自我增殖和侵襲［1］；另一方面還可以募集外周自然殺傷（NK）細胞到達蛻膜局部［2］。胚胎來源的CXCL12還誘導(dǎo)母－胎界面局部的NK細胞功能表型分化，從而利于母－胎免疫耐受的形成和維持。另外，滋養(yǎng)細胞來源的CXCL16也能促進自身增殖和侵襲［3］；并招募外周T細胞、特殊T細胞亞群（如NKT、γδT）和單核細胞至母－胎界面［4］。這些 γδT又能進一步促進滋養(yǎng)細胞的增殖和侵襲等生物學(xué)行為［5］。

滋養(yǎng)細胞也能分泌TSLP，以自分泌的方式促進滋養(yǎng)細胞增殖和侵襲［6］；并通過活化樹突狀細胞（DC）進一步誘導(dǎo)母－胎界面Th2型免疫優(yōu)勢和調(diào)節(jié)性 T細胞（Treg）的分化［7］。

二、蛻膜基質(zhì)細胞與蛻膜免疫細胞交互作用

蛻膜基質(zhì)細胞分泌趨化因子CCL2，并表達其受體CCR2；其表達水平還受妊娠相關(guān)激素調(diào)控［8］；CCL2通過激活A(yù)kt及 MAPK／Erk1／2信號通路，促進蛻膜基質(zhì)細胞存活及侵襲［9］。由此一方面促進蛻膜免疫細胞的擴增，另一方面通過誘導(dǎo)蛻膜免疫細胞分泌白介素4（IL－4）和IL－10，抑制干擾素γ（IFNγ），利于母－胎界面 Th2 型免疫優(yōu)勢的建立［10］。CCL2和CCL20可以共同募集外周Th17細胞到達母－胎界面局部，Th17細胞可以進一步促進滋養(yǎng)細胞的增殖、侵襲并抑制其凋亡［11］。因此CCL2介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)路參與母－胎界面這三群細胞之間的交互對話。

三、滋養(yǎng)細胞與蛻膜基質(zhì)細胞交互對話

蛻膜基質(zhì)細胞表達腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因CD82，通過上調(diào)TIMP1表達間接抑制滋養(yǎng)細胞過度侵襲［12］。而母－胎界面滋養(yǎng)細胞優(yōu)勢分泌的CXCL12，在促進自身增殖和侵襲的同時，還能旁分泌升調(diào)節(jié)蛻膜基質(zhì)細胞CD82表達，進而控制自身的侵襲，維持早孕期滋養(yǎng)細胞侵襲行為穩(wěn)態(tài)［13］。此外，滋養(yǎng)細胞來源的CXC12還能進一步旁分泌促進蛻膜基質(zhì)細胞的侵襲和遷移。因此CXCL12／CXCR4在介導(dǎo)母－胎界面滋養(yǎng)細胞和蛻膜基質(zhì)細胞間交互作用發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

總之，母－胎界面滋養(yǎng)細胞、蛻膜基質(zhì)細胞和蛻膜免疫細胞之間的交互作用沒有清晰的界限。這個復(fù)雜而精密的整體調(diào)節(jié)網(wǎng)路通過協(xié)調(diào)三群細胞的生物學(xué)功能而發(fā)揮作用：一方面，維持滋養(yǎng)細胞侵襲行為穩(wěn)態(tài)，為胚胎的種植和發(fā)育提供保障；另一方面，對于母－胎免疫耐受的建立和維持發(fā)揮至關(guān)重要的作用，從而為胎盤建立和胚胎發(fā)育提供支持。綜上所述，母－胎界面獨特微環(huán)境在維持正常妊娠的建立和維持中發(fā)揮著核心作用。

［1］ Wu X，Li DJ，Yuan MM，et al.The expression of CXCR4／CXCL12in first－trimester human trophoblast cells［J］.Biol Reprod，2004，70：1877－1885.

［2］ Wu X，Jin LP，Yuan MM，et al.Human first－trimester trophoblast cells recruit CD56bright CD16－NK cells into decidua by way of expressing and secreting of CXCL12／SDF－1［J］.J Immunol，2005，175：61－68.

［3］ Huang Y，Zhu XY，Du MR，et al.Chemokine CXCL16，a scavenger receptor，induces proliferation and invasion of firsttrimester human trophoblast in an autocrine manner［J］.Hum Reprod，2006，21：1083－1091.

［4］ Huang Y，Zhu XY，Du MR，et al.Human trophoblasts recruited T lymphocytes and monocytes into decidua by secretion of chemokine CXCL16and interaction with CXCR6 in the first－trimester pregnancy［J］.J Immunol，2008，180：2367－2375.

［5］ Fan DX，Duan J，Li MQ，et al.The decidual gamma－delta T cells up－regulate the biological functions of trophoblasts via secreting IL－10in human early pregnancy［J］.Clin Immunol，2011，141：284－292.

［6］ Wu HX，Guo PF，Jin LP，et al.Functional regulation of thymic stromal lymphopoietin on proliferation and invasion of trophoblasts in human first－trimester pregnancy［J］.Hum Reprod，2010，25：1146－1152.

［7］ Guo PF，Du MR， Wu HX，et al.Thymic stromal lymphopoietin from trophoblasts induces dendritic cellmediated regulatory TH2bias in the decidua during early gestation in humans［J］.Blood，2010，116：2061－2069.

［8］ He YY，Du MR，Guo PF，et al.Regulation of C－C motif chemokine ligand 2and its receptor in human decidual stromal cells by pregnancy－associated hormones in early gestation［J］.Hum Reprod，2007，22：2733－2742.