沈　敏

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

自身炎癥性疾病(autoinflammatory disease，AID)是近幾年被逐漸認(rèn)識的一組少見的遺傳性周期性疾病，由于基因突變使編碼蛋白發(fā)生改變，導(dǎo)致固有免疫失調(diào)而引起全身性炎性反應(yīng)[1]。AID由于其遺傳性特點(diǎn)大多發(fā)病較早，患者從出生后數(shù)小時(shí)到10余歲青少年期均可發(fā)病，少數(shù)患者成年后發(fā)病。AID臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性全身性炎性反應(yīng)，絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為突發(fā)周期性發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大和關(guān)節(jié)炎等，同時(shí)伴急性期反應(yīng)物升高；在無癥狀的發(fā)作間期，患者生長發(fā)育和身體狀況正常，急性期反應(yīng)物也屬正常范圍。AID主要包括一組單基因遺傳病，如家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF)、甲羥戊酸激酶缺乏癥(mevalonate-kinase deficiency，MKD)/高IgD綜合征(hyper-immunoglobulin D syndrome，HIDS)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征(tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS)、Cryopyrin相關(guān)周期性綜合征(Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)、家族性冷自身炎癥綜合征(familial cold autoinflammatory syndrome，F(xiàn)CAS)、Muckle-Wells綜合征(Muckle-Wells syndrome，MWS)、新生兒起病多系統(tǒng)炎癥性疾病(neonatal onset multisystem inflammatory disease，NOMID)/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征(chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，CINCA)、Blau綜合征、化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎-壞疽性膿皮病-痤瘡(pyogenic sterile arthritis， pyoderma gangrenosum and acne，PAPA)綜合征、Majeed綜合征和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1受體拮抗劑缺乏癥(IL-1 receptor antagnoist deficiency，DIRA)等。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，AID還包括一些多基因疾病，如成人Still病(adult onset Still’s disease，AOSD)、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemiconset juvenile idiopathetic arthritis，sJIA)、貝赫切特綜合征、克羅恩病和痛風(fēng)等[2-3]。更多新的AID正在被逐漸認(rèn)識和命名，如核苷酸寡聚化域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)2相關(guān)自身炎癥性疾病(NOD2-associated autoinflammatory disease，NAID)[4]，NOD樣受體蛋白12(NLRP12)相關(guān)自身炎癥性疾病[5]等。

自身免疫病(autoimmune disease，AD)包括了一組可累及各個(gè)組織和器官的疾病，通常主要指彌漫性結(jié)締組織病。AD亦分為單基因病和多基因病，后者包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systematic sclerosis，SSc)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)、干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)、混合型結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue diseases，UCTD)、系統(tǒng)性血管炎和重疊綜合征等。根據(jù)主要病理和臨床特點(diǎn)不同，AD常分為兩類疾病，即多器官(系統(tǒng))疾病和單一器官(組織)受累疾病。AD系因機(jī)體產(chǎn)生大量針對自身抗原(如DNA、細(xì)胞表面分子和細(xì)胞內(nèi)蛋白)的自身抗體。該疾病病因不明，遺傳和環(huán)境因素都可能參與其中，但適應(yīng)性免疫系統(tǒng)針對自身抗原的超強(qiáng)反應(yīng)發(fā)揮了主要作用。

近年來，AID與AD的關(guān)系逐漸引起關(guān)注。初步研究發(fā)現(xiàn)，AID和AD存在許多相似特征，如疾病名稱都含有“自身”，說明其病理過程都針對自身組織；兩者均為系統(tǒng)性疾病，都主要累及皮膚和肌肉骨骼系統(tǒng)；兩者都包括單基因和多基因疾?。粡牟±砩斫嵌瓤?，兩者都是在某些基因易感性個(gè)體存在免疫系統(tǒng)的慢性激活，最終導(dǎo)致組織炎性反應(yīng)。但是，AID和AD也存在不少差異，如AID是由于固有免疫系統(tǒng)直接導(dǎo)致組織炎性反應(yīng)，而AD是由于固有免疫系統(tǒng)激活了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，而后者引發(fā)炎性反應(yīng)過程[6]；AID通常沒有自身抗體或抗原特異性T淋巴細(xì)胞，參與炎性損傷過程的主要是單核巨噬細(xì)胞，而非T、B淋巴細(xì)胞[6]。

然而，隨著研究的深入，新的觀點(diǎn)正在逐漸被接受，即AID與AD更可能屬于具有一組臨床表現(xiàn)的同一疾病譜，一端是單純AID，另一端是單純AD，而不符合任何一種單純表現(xiàn)的疾病，則可能屬于中間的交叉類型或過渡類型。以貝赫切特綜合征為例，傳統(tǒng)分類方法將其劃分為AD；貝赫切特綜合征具有許多AD共有特征，如與I型主要組織相容性復(fù)合體(human leukocyte antigen，HLA)-B51相關(guān)，部分癥狀使用T淋巴細(xì)胞抑制劑如環(huán)孢素治療有效，T輔助細(xì)胞17在其發(fā)病中起到關(guān)鍵作用等。但是，貝赫切特綜合征又同時(shí)具有許多AID的特征，如病情反復(fù)發(fā)作與緩解，中性粒細(xì)胞活化和IL-1β水平升高，超強(qiáng)炎性反應(yīng)和促炎因子過度表達(dá)，缺乏特異性自身抗體等。因此，貝赫切特綜合征可以被看作AID和AD的中間類型[7]。從這一角度出發(fā)，人們已開始重新認(rèn)識許多傳統(tǒng)認(rèn)為屬于AD的疾病如AOSD、sJIA、克羅恩病等，越來越多的學(xué)者認(rèn)為由于其具備諸多AID的特征，故將其劃分入AID。

遺傳學(xué)

AID和AD都存在基因遺傳易感性。AID分為單基因遺傳病(顯性或隱性)和多因素多基因疾病，其中單基因遺傳病最早被認(rèn)識且占大多數(shù)。除MKD是由于甲羥戊酸激酶基因突變所致外，其他AID單基因遺傳病都與編碼炎性體(inflammasome)蛋白的基因有關(guān)。炎性體是一種細(xì)胞漿多蛋白復(fù)合物，在促炎性因子如IL-1β的產(chǎn)生和釋放中起到了關(guān)鍵性作用，亦在各種不同AID的發(fā)病機(jī)制中均發(fā)揮了作用[8]。目前，AID的基因診斷得到了越來越廣泛的應(yīng)用。但是，仍然約60%有AID臨床表型的患者檢測不到目前已知的AID相關(guān)基因突變位點(diǎn)。這說明仍有患者存在某些未知的基因突變[9]。多基因AID很可能是由于某些易感位點(diǎn)的常見基因變異發(fā)生了多種聯(lián)合變異和突變。因此，雖然這些常見基因變異在個(gè)體發(fā)生疾病的可能性微乎其微，但若多種變異聯(lián)合出現(xiàn)，則可能導(dǎo)致疾病發(fā)生[9]。

AD中多基因疾病更為多見。多種因素包括固有免疫和適應(yīng)性免疫、遺傳、環(huán)境和感染等均參與AD發(fā)病。近來，研究報(bào)道了關(guān)于多基因AD的某些基因變異，主要與免疫活化途徑相關(guān)；如在RA、SLE和SSc患者中可發(fā)現(xiàn)Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)-干擾素(interferon，IFN)信號途徑基因突變，尤其是IFN調(diào)節(jié)因子5、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和活化轉(zhuǎn)錄因子4基因[10]；發(fā)現(xiàn)SLE、RA和銀屑病與腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B(nuclear factor Kappa B，NF-κB)信號通路基因突變有關(guān)[10]；還有報(bào)道認(rèn)為，SLE與位于炎性體基因——NLRP1的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)相關(guān)[11]；也有報(bào)道，SLE、RA和SSc等疾病與編碼T、B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)因子的基因突變相關(guān)[10]。

迄今為止，僅有3種單基因AD被命名，即自身免疫性多腺體綜合征、X聯(lián)鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征，分別由于自身免疫調(diào)節(jié)基因、Fox p3基因和Fas凋亡基因突變所致[9]。

誘　　因

環(huán)境因素在AID和AD的發(fā)病過程中可能都發(fā)揮了作用。感染可以通過不同機(jī)制觸發(fā)基因易感個(gè)體炎性反應(yīng)過程。在MKD、MWS、CINCA、DIRA、貝赫切特綜合征和痛風(fēng)中，病原體與TLR結(jié)合并激活細(xì)胞內(nèi)炎性體，導(dǎo)致固有免疫過度反應(yīng)[12]。另外，病原體還可作為超抗原，通過分子模擬作用活化T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致AD發(fā)病[13]。通過相似的機(jī)制，疫苗也可以觸發(fā)AID/AD樣綜合征[14]，患者可出現(xiàn)發(fā)熱、疲勞、肌無力、肌痛、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎等癥狀，約30%預(yù)防接種患者出現(xiàn)該綜合征。

AID和AD也可由理化因素觸發(fā)，如寒冷可誘發(fā)雷諾現(xiàn)象、FCAS和MWS；外傷可誘發(fā)MKD、DIRA、TRAPS和貝赫切特綜合征；紫外線和吸煙可誘發(fā)SLE[15]。藥物可因改變免疫內(nèi)環(huán)境導(dǎo)致AD，如TNF-ɑ阻滯劑可誘發(fā)產(chǎn)生抗核抗體、抗心磷脂抗體、SLE樣癥狀或血管炎[16]等。

內(nèi)源性誘因(膽固醇和尿酸晶體、性激素、應(yīng)激等)亦有可能誘發(fā)AID和AD[10，17-18]。

免疫效應(yīng)細(xì)胞

如前所述，固有免疫失調(diào)導(dǎo)致AID發(fā)病。固有免疫系統(tǒng)由部分白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞)、促炎性信號蛋白(細(xì)胞因子)和補(bǔ)體系統(tǒng)組成。固有免疫效應(yīng)細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞。固有免疫感應(yīng)細(xì)胞包括3種受體，即TLR、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain like receptor，NLR)和視黃酸可誘導(dǎo)基因I樣受體[19]。編碼NLR、pyrin、cryopyrin或TNF受體超家族等炎性體關(guān)鍵蛋白的基因突變，進(jìn)一步使炎性體活化，并最終導(dǎo)致AID。

炎性體失調(diào)在AD發(fā)病中的作用尚未闡明。由于炎性體釋放的炎性因子可以活化適應(yīng)性免疫，且一些與AD發(fā)病相關(guān)的誘因如紫外線等可同時(shí)激活NLR，因此，炎性體很可能在AD的發(fā)病中發(fā)揮作用[20]。炎性體所產(chǎn)生和釋放的促炎性因子如IL-1β可加強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，起到連接NLR活化和適應(yīng)性免疫反應(yīng)強(qiáng)化的作用[19]。

適應(yīng)性免疫在AD發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。適應(yīng)性免疫需3～5 d發(fā)展成熟，其最重要的效應(yīng)細(xì)胞是T、B淋巴細(xì)胞和抗體。AD患者體內(nèi)存在抗原特異性T淋巴細(xì)胞和自身抗體，高度特異的抗原識別通過特異性抗原受體完成，其中最重要的是T、B淋巴細(xì)胞受體。

臨床特點(diǎn)

單基因遺傳病大多數(shù)于幼年發(fā)病，而多基因疾病通常于青少年或成年起病。AID和AD患者均可出現(xiàn)發(fā)熱、消瘦、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛和淋巴結(jié)腫大等癥狀，但AID為周期性發(fā)作，發(fā)作間期上述癥狀可以完全消失，而AD癥狀多呈持續(xù)性。AID和AD均可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累(表1)[9]。

皮膚受累常見且表現(xiàn)多樣，單純從皮疹外觀很難鑒別AID和AD。AID患者皮疹表現(xiàn)呈間斷出現(xiàn)，兩次發(fā)作間期可以完全消失；病理主要表現(xiàn)為血管周圍或間質(zhì)浸潤，而無血管炎證據(jù)。相反，SLE患者皮疹常為持續(xù)性，皮膚活檢常表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管周圍混合型炎細(xì)胞浸潤伴中性粒細(xì)胞壞死性血管炎[9]。

AID和AD肌肉骨骼系統(tǒng)受累表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛、肌炎等。AID患者關(guān)節(jié)炎常累及大關(guān)節(jié)，可以是單關(guān)節(jié)、寡關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)，周期性發(fā)作，不會出現(xiàn)關(guān)節(jié)侵蝕性改變。而AD患者大小關(guān)節(jié)均可受累，持續(xù)性慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致關(guān)節(jié)侵蝕，如RA。AID患者雖然可以出現(xiàn)肌痛和肌無力等表現(xiàn)，但無肌酸激酶升高，而AD如PM/DM、SLE、SS等患者可以出現(xiàn)肌酸激酶顯著升高。

AID和AD患者均可出現(xiàn)血細(xì)胞減少。對于出現(xiàn)難治性、嚴(yán)重血細(xì)胞減少者，需警惕感染、血液系統(tǒng)惡性腫瘤和繼發(fā)性噬血綜合征。在AID和AD所有疾病中，60%噬血綜合征繼發(fā)于SLE，10%～15%繼發(fā)于AOSD[21]。

胃腸道表現(xiàn)如口腔潰瘍、腹痛可見于貝赫切特綜合征、克羅恩病、FMF和SLE患者。90%FMF和TRAPS患者在病程中至少出現(xiàn)過1次急性腹痛發(fā)作，腹痛與漿膜炎有關(guān)。AD患者腸系膜血管炎可導(dǎo)致腸道缺血、潰瘍、穿孔甚至出血[22]。

AD原發(fā)病可以直接導(dǎo)致腎臟和心臟損害。AID患者腎臟和心臟損害常繼發(fā)于淀粉樣變，與長期慢性炎性反應(yīng)有關(guān)[23]，而淀粉樣變在AD中除RA外甚為罕見。

表1　自身炎癥性疾病和自身免疫病患者器官受累比較

FMF：家族性地中海熱；MKD：甲羥戊酸激酶缺乏癥；TRAPS：腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征；CAPS：Cryopyrin相關(guān)周期性綜合征；PAPA：化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎-壞疽性膿皮病-痤瘡綜合征；AOSD：成人Still病；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SSc：系統(tǒng)性硬化；PM/DM：肌炎/皮肌炎；SS：干燥綜合征；×：直接受累；O：繼發(fā)于淀粉樣變；—：不受累

生物標(biāo)志物

紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)升高是AID患者的常見表現(xiàn)。如果病情活動期ESR和CRP均正常，則診斷為AID的可能性小[24]。部分AD患者也可以出現(xiàn)ESR和(或)CRP升高，如RA和SLE患者，但其診斷價(jià)值遠(yuǎn)不如AID。而自身抗體在AD的診斷中具有重要價(jià)值，尤其是標(biāo)志性抗體和特異性抗體，如抗環(huán)瓜氨酸肽抗體之于RA，抗Sm抗體之于SLE，高滴度抗核糖核蛋白抗體抗體之于MCTD，抗Jo-1抗體之于PM/DM等。而AID則沒有自身抗體或僅存在低滴度自身抗體。補(bǔ)體C3、C4降低最常見于SLE，與疾病活動性有關(guān)；也可見于其他AD，如RA和系統(tǒng)性血管炎，但是未見AID患者補(bǔ)體降低(表2)。AID和AD的發(fā)病機(jī)制均與細(xì)胞因子失調(diào)有關(guān)，目前已有許多相關(guān)報(bào)道[2，25](表3)。IL-1β是AID最重要的前炎性因子，可以作為臨床檢測的生物標(biāo)志物。

治　　療

非甾類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素均可應(yīng)用于治療AID和AD。對于間斷發(fā)作性AID，多數(shù)無需持續(xù)用藥，可以在發(fā)作期用藥控制癥狀并減輕炎性反應(yīng)，發(fā)作間期可以停藥。而多數(shù)AD需要持續(xù)用藥，直至疾病緩解期才可以考慮減至最小劑量維持或者停藥。

秋水仙堿可以應(yīng)用于大多數(shù)AID[26]，尤其對于FMF患者，該藥屬首選用藥，有效率可達(dá)90%以上。羥氯喹均可用于治療AID[27]和AD患者。其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯，主要應(yīng)用于AD，有時(shí)也可應(yīng)用于嚴(yán)重的AID。

生物制劑的應(yīng)用在AID和AD越來越廣泛?？笽L-1治療已經(jīng)被公認(rèn)為秋水仙堿無效的AID患者的主要選擇。目前，國外已上市應(yīng)用的抗IL-1包括3種：anakinra(IL-1受體拮抗劑)、rilonacept(可溶性IL-1受體，可中和IL-1β)和canakinumab(抗IL-1β單克隆抗體)[28]。IL-6拮抗劑——tocilizumab已被證實(shí)可有效應(yīng)用于難治性RA和SLE[29]，但在AID的應(yīng)用報(bào)道較少[29]。TNF-ɑ拮抗劑除可有效應(yīng)用于RA、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病外，已有FMF、CINCA、貝赫切特綜合征等患者治療有效的病例報(bào)道[29]。

預(yù)　　后

表2　自身炎癥性疾病和自身免疫病生物標(biāo)志物比較

FMF：家族性地中海熱；MKD：甲羥戊酸激酶缺乏癥；TRAPS：腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征；CAPS：Cryopyrin相關(guān)周期性綜合征；AOSD：成人Still??；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SSc：系統(tǒng)性硬化；PM/DM：肌炎/皮肌炎；SS：干燥綜合征

表3　自身炎癥性疾病和自身免疫病血清細(xì)胞因子水平升高比較

IL：白細(xì)胞介素；FMF：家族性地中海熱；MKD：甲羥戊酸激酶缺乏癥；TRAPS：腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征；CAPS：Cryopyrin相關(guān)周期性綜合征；AOSD：成人Still??；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SSc：系統(tǒng)性硬化；PM/DM：肌炎/皮肌炎；SS：干燥綜合征

AID病情多為周期性發(fā)作，發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度隨年齡增長而逐漸下降和減輕，如FMF、MKD、MWS等。部分AID如CAPS患者的病情嚴(yán)重程度與其基因型有關(guān)[30]，由于基因NLRP3不同突變，可以出現(xiàn)的3種臨床表現(xiàn)從輕到重的CAPS：FCAS、MWS和CINCA，其中FCAS預(yù)后最佳，部分可以自愈，不會發(fā)生淀粉樣變；而CINCA預(yù)后最差，可出現(xiàn)感音神經(jīng)性聾、生長遲滯、智力發(fā)育遲滯及淀粉樣變。

多數(shù)AD屬于慢性病程，多有內(nèi)臟實(shí)質(zhì)器官受累，或可出現(xiàn)關(guān)節(jié)侵蝕性改變，致殘率和致死率都較高，預(yù)后不佳，死亡原因多為器官衰竭或合并感染等。與AD不同的是，罕有AID直接導(dǎo)致內(nèi)臟實(shí)質(zhì)器官受累，但繼發(fā)淀粉樣變所導(dǎo)致的腎臟、心臟等器官受累卻較AD常見，而這部分AID患者預(yù)后較差。約8%～10%TRAPS和約25%CAPS患者發(fā)生淀粉樣變，且淀粉樣變是FMF患者的主要死因，通常發(fā)生于未經(jīng)治療的患者[31]。在AD中，僅RA繼發(fā)淀粉樣變的發(fā)生率較高，約14%(尸檢陽性率可高達(dá)61%)[31]，其余AD如SLE、系統(tǒng)性血管炎等都鮮見淀粉樣變。

多數(shù)AID患者對治療反應(yīng)良好，應(yīng)用生物制劑可更大程度地改善AID預(yù)后。若能做到早期診斷、早期應(yīng)用生物制劑，甚至能夠降低某些AID繼發(fā)淀粉樣變的發(fā)生率。盡管一些長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)AID患者即使在病情緩解或減輕后，其生活質(zhì)量也較同年齡健康人群低，但是多數(shù)AID總體預(yù)后仍然較好。

小　　結(jié)

AID和AD的發(fā)病系因免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境失調(diào)，前者與固有免疫有關(guān)，而后者與固有免疫和適應(yīng)性免疫均有關(guān)。AID中，固有免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，誘發(fā)炎性過程最終導(dǎo)致靶組織損傷。而AD，固有免疫和適應(yīng)性免疫的效應(yīng)細(xì)胞使得對自身抗原的耐受性被破壞，產(chǎn)生自身抗體，最終引起組織炎性反應(yīng)和損傷。AID和AD現(xiàn)在被劃分為兩組疾病，但從兩者具有的相似性來看，這兩組疾病更可以被看作是一大組疾病譜[2]，就像一座橋梁的兩端，一端是單純AID，一端是單純AD，中間可能存在過渡類型或者交叉疾病。

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