張順華，卞愛(ài)玲，趙　巖，張奉春，董　怡

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京 100730)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，涉及免疫、口腔和眼科。目前普遍采用的2002年SS國(guó)際分類(lèi)(診斷)標(biāo)準(zhǔn)中，干眼病的客觀檢查包括2個(gè)指標(biāo)，分別是Van Bijsterveld染色評(píng)分和Schirmer試驗(yàn)，使SS相關(guān)干眼病的判定較為困難[1]。

SS國(guó)際臨床合作聯(lián)盟(Sj?gren’s International Collaborative Clinical Alliance，SICCA)研究提出的結(jié)膜角膜染色評(píng)分(ocular staining score，OSS)采用熒光素鈉和麗絲胺綠對(duì)角膜和結(jié)膜分別染色，前期數(shù)據(jù)表明OSS應(yīng)用于SS患者具有極好的安全性和舒適性，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可操作性強(qiáng)，且OSS與Schirmer試驗(yàn)及淚膜破碎時(shí)間(tear break up time，BUT)的相關(guān)性具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。但是，由于OSS是一種新的染色評(píng)分方法，缺乏正常人群數(shù)據(jù)對(duì)照，目前還不了解以何數(shù)值作為陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)可最大限度地區(qū)分SS患者和正常人。此外，OSS、Schirmer試驗(yàn)和BUT試驗(yàn)從不同側(cè)面反應(yīng)了干眼病的病變程度，OSS的診斷價(jià)值與Schirmer和BUT試驗(yàn)比較是否具有優(yōu)勢(shì)尚不明確。

本文通過(guò)比較SS患者和正常人OSS結(jié)果的差異，對(duì)OSS在SS診斷中的意義進(jìn)行評(píng)價(jià)，并與Schirmer和BUT試驗(yàn)的診斷意義進(jìn)行比較。

對(duì)象和方法

對(duì)象和分組

分為SS組和正常對(duì)照組。研究對(duì)象為2004年10月至2008年6月在北京協(xié)和醫(yī)院參加干燥綜合征國(guó)際合作聯(lián)盟(Sj?gren’s International Collaborative Clinical Alliance，SICCA)項(xiàng)目并符合2002年SS國(guó)際分類(lèi)(診斷)標(biāo)準(zhǔn)[3]的患者，納入SS組。選擇北京協(xié)和醫(yī)院體檢中心無(wú)干眼癥狀且無(wú)結(jié)膜角膜疾病的正常體檢者納入正常對(duì)照組。

本研究獲得美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes Of Health，NIH)和北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均在參加本研究前簽署知情同意書(shū)。

材料

0.5%熒光素鈉溶液及1%麗絲胺綠溶液由美國(guó)Leiters Pharmacy公司提供，不含防腐劑。Schirmer試驗(yàn)濾紙條由美國(guó)EagleVison公司提供。

標(biāo)準(zhǔn)化操作程序

所有受檢者均嚴(yán)格按照本研究制定的標(biāo)準(zhǔn)化操作程序進(jìn)行檢查。雙眼眼科檢查順序一次為Schirmer Ⅰ試驗(yàn)、BUT試驗(yàn)、熒光素角膜染色、眼前節(jié)檢查、麗斯胺綠結(jié)膜染色。

Schirmer Ⅰ試驗(yàn)：記錄5 min時(shí)濾紙浸濕長(zhǎng)度，如未達(dá)5 min濾紙全部浸濕時(shí)則記錄全部浸濕所需時(shí)間。

BUT檢查：連續(xù)測(cè)量3次取平均值，結(jié)果四舍五入取整數(shù)位進(jìn)行記錄。BUT達(dá)到10 s仍未發(fā)生淚膜破裂則停止觀察，結(jié)果記錄為≥10 s。

角膜結(jié)膜染色：按OSS方法進(jìn)行評(píng)分。每眼眼表分為3部分，即鼻側(cè)結(jié)膜、角膜和顳側(cè)結(jié)膜。結(jié)膜按照瞼裂區(qū)著染點(diǎn)數(shù)量進(jìn)行評(píng)分：0～9個(gè)著染點(diǎn)為0分，10～32個(gè)著染點(diǎn)為1分，33～100個(gè)著染點(diǎn)為2分，大于100個(gè)著染點(diǎn)為3分。角膜染色根據(jù)著染點(diǎn)數(shù)量、形態(tài)和分布進(jìn)行評(píng)分：無(wú)著染點(diǎn)為0分，1～5個(gè)著染點(diǎn)為1分，6～30個(gè)著染點(diǎn)為2分，大于30個(gè)著染點(diǎn)為3分；著染點(diǎn)有融合、著染點(diǎn)位于瞳孔區(qū)或出現(xiàn)絲狀角膜炎則在上述著染點(diǎn)數(shù)量評(píng)分基礎(chǔ)上各加1分。單眼OSS為鼻側(cè)結(jié)膜、角膜和顳側(cè)結(jié)膜評(píng)分之和，最高為12分；雙眼分別進(jìn)行評(píng)分，且評(píng)分結(jié)果不相加。具體評(píng)分方法參見(jiàn)文獻(xiàn)[2]。

所有檢查均由同一操作者完成，每次檢查均在同一房間內(nèi)使用同一裂隙燈，房間內(nèi)無(wú)明顯空氣對(duì)流。

數(shù)據(jù)處理

SS組和正常對(duì)照組均取右眼數(shù)據(jù)，分別繪制OSS、Schirmer和BUT試驗(yàn)分布圖。計(jì)算使用不同數(shù)值作為診斷指標(biāo)的敏感性和特異性，公式為：敏感性=真陽(yáng)性人數(shù)/(真陽(yáng)性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%；特異性=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽(yáng)性人數(shù)))×100%。

結(jié)　　果

基線(xiàn)資料

SS組患者共174例，其中女171例，男3例；年齡為17～78歲，平均為(46.3±13.1)歲。正常對(duì)照組共103例，其中女100例，男3例；年齡為19～70歲，平均為(49.9±13.5)歲。兩組患者年齡和性別分布相匹配。

OSS分布

SS組患者右眼OSS分布分散，評(píng)分為9的患者最多，占14.3%。正常對(duì)照組右眼OSS集中在0～4分，評(píng)分為0分的受檢者(27.2%)最多，且未見(jiàn)OSS≥9分者(表1，圖1)。

表1　干燥綜合征組和正常對(duì)照組結(jié)膜角膜染色評(píng)分比較

圖1干燥綜合征組和正常對(duì)照組患者結(jié)膜角膜染色評(píng)分頻率分布

Fig1Frequency distribution of the ocular staining score of patients in the Sj?gren’s syndrome group and the normal control group

Schirmer和BUT試驗(yàn)分布

SS患者右眼Schirmer和BUT試驗(yàn)結(jié)果集中分布于低分值段。正常對(duì)照組右眼Schirmer和BUT試驗(yàn)結(jié)果分布分散(表2、3)。

表2　干燥綜合征組和正常對(duì)照組Schirmer試驗(yàn)結(jié)果比較

表3　干燥綜合征組和正常對(duì)照組淚膜破碎時(shí)間比較

敏感性和特異性

OSS：以O(shè)SS≥3分作為診斷SS的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，敏感性和特異性分別為78.6%和67.4%。分別以O(shè)SS≥4、≥5、≥6分作為診斷的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷敏感性隨陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)分值增加迅速提高，但診斷特異性下降；當(dāng)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)提高到OSS≥6分后，特異性下降明顯(表4)。

Schirmer試驗(yàn)：以Schirmer試驗(yàn)≤5 mm/5 min為診斷SS的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，診斷的敏感性和特異性分別為80.6%和48.5%；以Schirmer試驗(yàn)≤10 mm/5 min為診斷陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，診斷的敏感性和特異性分別為72.1%和55.3%，均低于以O(shè)SS≥5分作為診斷SS的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。

表4　結(jié)膜角膜染色評(píng)分不同陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性比較

BUT試驗(yàn)：以BUT≤5 s為診斷SS陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性和特異性分別為77.3%和66.3%，以BUT<10 s為診斷SS的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性和特異性分別為68.6%和68.1%，均低于以O(shè)SS≥5分作為診斷SS的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。

討　　論

SICCA研究提出OSS是一種舒適且可操作性強(qiáng)的染色評(píng)分方法，可以取代2002年SS國(guó)際分類(lèi)(診斷)標(biāo)準(zhǔn)中van Bijsterveld結(jié)膜角膜染色評(píng)分方法用于SS的診斷。OSS染色評(píng)分方法在SS患者的應(yīng)用已獲得了一些數(shù)據(jù)，但由于缺乏正常人群數(shù)據(jù)，其診斷意義尚不清楚。此外，OSS與常規(guī)的Schirmer和BUT試驗(yàn)的診斷意義也有待比較。本研究通過(guò)比較SS組患者和性別年齡分布相近的正常受試者的OSS評(píng)分、Schirmer試驗(yàn)和BUT結(jié)果，對(duì)OSS這一染色評(píng)分方法的診斷意義進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

以不同OSS數(shù)值作為陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可以發(fā)現(xiàn)，診斷敏感性隨著陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)的提高而明顯提高，由OSS≥3時(shí)的78.6%提高到OSS≥6時(shí)的95.6%，但是診斷特異性隨分值提高而降低，尤其是提高到OSS≥5以上時(shí)，診斷特異性降低明顯。作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，綜合考慮敏感性和特異性，以O(shè)SS≥5分作為診斷SS的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的診斷敏感性和較高特異性，分別為90.0%和65.0%。

將本研究數(shù)據(jù)與1969年van Bijsterveld染色評(píng)分方法的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，OSS≥5分的診斷特異性低于van Bijsterveld角結(jié)膜染色評(píng)分方法≥4分這一標(biāo)準(zhǔn)[3]，研究結(jié)果的區(qū)別可能來(lái)源于研究樣本量的差別以及正常對(duì)照組選擇的不同。van Bijsterveld[3]的研究中SS患者的樣本量較小(男11例，女32例)，而正常對(duì)照組樣本量較大(男275例，女275例)，正常對(duì)照組和SS組無(wú)年齡和性別的對(duì)應(yīng)。正常對(duì)照人群的選擇會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生明顯的影響，SS患者以中老年女性多見(jiàn)，年齡是研究的重要混雜因素。正常女性的淚液分泌隨年齡增加而明顯降低[4]，因此選擇與患者組年齡分布相匹配中老年女性為主的正常受試者作為對(duì)照，對(duì)于實(shí)際臨床工作中區(qū)別是否患有SS的中老年女性指導(dǎo)意義更大。考慮到上述因素，本研究選擇與SS組受檢者的年齡、性別相匹配的一組正常人作為正常對(duì)照。此外，根據(jù)我國(guó)SS患者眼部表現(xiàn)和診斷的相關(guān)研究[5-6]，SS患者眼部情況與西方人存在一定差別，因此診斷敏感性與特異性在不同人種中可能存在差異。

從OSS、Schirmer和BUT試驗(yàn)頻率分布圖可以看出，OSS區(qū)分正常對(duì)照組和SS組的能力大于Schirmer試驗(yàn)和BUT。選擇OSS≥5作為陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷敏感性與特異性?xún)?yōu)于Schirmer≤5 mm/5 min和BUT≤5秒標(biāo)準(zhǔn)。

雖然，OSS對(duì)于SS的診斷意義整體上優(yōu)于Schirmer和BUT試驗(yàn)，但其也有不足之處，即敏感性較高而特異性不足。理想的診斷指標(biāo)應(yīng)同時(shí)具有較高的診斷敏感性和特異性，但是目前干眼病相關(guān)檢查如角膜結(jié)膜染色、Schirmer試驗(yàn)和BUT均不理想，其原因與不同程度SS患者干眼表現(xiàn)差別較大有關(guān)。由本研究中SS組OSS、Schirmer和BUT試驗(yàn)頻率分布圖可見(jiàn)，SS組各指標(biāo)分布較分散。隨著醫(yī)療的發(fā)展，使越來(lái)越多的SS患者得以早期發(fā)現(xiàn)和確診，一部分SS患者眼部尚未出現(xiàn)明顯受累，因此僅通過(guò)目前常規(guī)的干眼檢查方法將SS患者與正常人群分開(kāi)存在困難。干眼病相關(guān)檢查與口腔黏膜檢查和免疫學(xué)指標(biāo)結(jié)合可能有助于提高SS診斷的敏感性和特異性。此外，更能反映SS患者眼部病變的核心指標(biāo)需進(jìn)一步探索。

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