周航宇，姜淮蕪，王明佳

(瀘州醫(yī)學(xué)院，四川瀘州646000)

5-羥色胺(5-HT)是一種吲哚衍生物，最早在血清中發(fā)現(xiàn)，又名血清素，廣泛存在于哺乳動物中，且在大腦皮層和神經(jīng)突觸內(nèi)含量高，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。在外周組織中，5-HT是一種強(qiáng)血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。5-HT可以經(jīng)單胺氧化酶催化成5-羥色醛和5-羥吲哚乙酸，隨尿液排出體外。它作為神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布在周圍組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在感覺運(yùn)動、心血管功能、呼吸、睡眠以及食欲等多方面發(fā)揮著重要的作用［1］，是參與調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動和分泌功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT必須通過相應(yīng)受體的介導(dǎo)才能產(chǎn)生作用，5-HT受體(5-HTR)分型復(fù)雜，到目前為止，在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)14個5-HTR亞型，7個亞家族，即5-HT1R～5-HT7R，5-HT通過激動不同的5-HTR亞型，產(chǎn)生不同的藥理作用［2］。現(xiàn)就5-HT及其受體研究進(jìn)展作一綜述。

1 5-HT及其受體在人體的分布及作用機(jī)制

5-HT是一種重要的信號分子和神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種精神活動的調(diào)節(jié)，與精神疾病的關(guān)系較為密切。5-HT在外周組織中較少研究，主要是由消化系統(tǒng)中胃腸道嗜鉻(EC)細(xì)胞攝取色氨酸，在胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)后生成，并儲存于囊泡內(nèi)。當(dāng)腸道受到刺激后，可使EC細(xì)胞釋放5-HT并與受體亞型結(jié)合，這些受體主要位于腸道神經(jīng)元、腸平滑肌細(xì)胞和EC細(xì)胞，它們參與了很多生理過程，比如腸道運(yùn)動、內(nèi)臟感覺及上皮分泌等［3］。

在中樞系統(tǒng)中，有關(guān)5-HT的研究主要集中在5-HT1、5-HT2、5-HT3以及 5-HT6。其中，5-HT1A、5-HT1E、5-HT2A、5-HT3已經(jīng)成為精神分裂癥病因?qū)W研究的熱點(diǎn)［4］。有研究表明，5-HT1A與焦慮、酒精依賴、沖動行為、精神分裂癥以及藥物代謝的個體差異等有關(guān)。5-HT1B主要分布在紋狀體中，其次為基底節(jié)、下丘腦、黑質(zhì)、垂體及新皮層，它是一種自身受體，位于突觸前，主要調(diào)節(jié)5-HT的合成、釋放［5］。在冠狀血管和腦動脈及神經(jīng)節(jié)中，5-HT1D分布較為豐富，發(fā)揮舒張血管的調(diào)節(jié)作用，所以選擇性5-HT1D激動劑可能有助于預(yù)防心肌梗死，并且成為治療偏頭痛的新藥。迄今為止，有關(guān)5-HT1E及其基因與精神、胃腸道疾病之間關(guān)系的報(bào)道較少。5-HT1E受體只與5-HT有較高的親和力，彌散分布在大腦皮層，因此，它與各種精神活動可能有一定關(guān)系［6］。5-HT1F受體與3H標(biāo)記的5-HT有較強(qiáng)的親和力，它主要分布在大腦前額第5層的大錐體細(xì)胞，在周圍組織中，它主要分布于子宮和腸系膜。關(guān)于5-HT2A的研究，主要探討它與抑郁、自殺以及精神分裂癥的關(guān)系，但尚未獲得明確的結(jié)論。在動物實(shí)驗(yàn)中，5-HT2A拮抗劑被證實(shí)有抗焦慮的作用，某些抗精神病藥如利培酮也與其有關(guān)。易傳安等［7］動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體廣泛分布于海馬CA1、CA2以及CA3區(qū)，并且可以接受外來5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。在脊髓及大腦的不同部位均可檢測到5-HT2B受體的表達(dá)［8］。與其他5-HT1的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制不同，5-HT2C受體并不是通過G蛋白偶聯(lián)抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，而是通過激活磷脂酶C，促進(jìn)磷酸肌醇水解，進(jìn)而啟動細(xì)胞反應(yīng)而起作用。動物實(shí)驗(yàn)證明，長時(shí)間使用丙咪嗪可以引起鼠腦內(nèi)5-HT2C密度增加［9］。人類發(fā)現(xiàn)5-HT2受體已經(jīng)有30多年，通過很多實(shí)驗(yàn)研究，較為詳細(xì)地了解了5-HT2受體的分子構(gòu)成、組織分布、藥理學(xué)及生理學(xué)功能，臨床上5-HT2受體相關(guān)藥物已被用于精神分裂癥、抑郁癥等精神性疾病的治療。而通過與興奮性G蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，從而啟動細(xì)胞反應(yīng)的是5-HT6，它與非典型抗精神病藥以及多種抗抑郁藥具有較高的親和力。選擇性作用于5-HT6的藥物也許會成為新型精神病藥研究的又一個新方向［10］。

對于5-HT在外周組織中的相關(guān)研究也比較多。楊仙珊等［11］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體阻斷劑酮色林，明顯抑制大鼠肝大部切除術(shù)后的肝臟再生，表明5-HT具有一定的促進(jìn)肝再生的作用，其中5-HT2A受體則是傳導(dǎo)信號的重要受體之一。5-HT2B受體廣泛分布于外周組織中，高表達(dá)于心臟、骨骼、脂肪組織、腸道、卵巢、子宮、睪丸、肝臟、腎臟、肺臟、血管平滑肌、胰腺、氣管、脾臟、胸腺、甲狀腺、前列腺、唾液腺等組織中。有研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2B受體在膀胱移行細(xì)胞癌中表達(dá)水平很高［12］。在人類結(jié)腸組織中，5-HT與5-HT2B受體結(jié)合發(fā)揮了收縮結(jié)腸的作用［13］，5-HT2B受體在胃癌組織中的表達(dá)還未見文獻(xiàn)報(bào)道。5-HT3受體大量分布在腸神經(jīng)元中，尤其是局部含有P物質(zhì)的腸道傳人神經(jīng)元中［14］。它主要分布在人結(jié)腸的肌間神經(jīng)叢中，較少量分布在肌層、黏膜層，而在豚鼠結(jié)腸中未發(fā)現(xiàn)有分布［15］。在大鼠的胃腸道中，5-HT3R主要分布在肌間神經(jīng)叢以及黏膜下神經(jīng)叢的神經(jīng)元上，特別是在神經(jīng)元漿膜附近、環(huán)行和縱行肌纖維以及黏膜和黏膜下的神經(jīng)纖維上，很少量分布于Cajal間質(zhì)細(xì)胞和EC［16］。釋放在局部的5-HT與5-HT3R發(fā)生作用，增加神經(jīng)介導(dǎo)的胃腸運(yùn)動和分泌，并且引發(fā)內(nèi)臟痛覺的刺激。激活5-HT3R后產(chǎn)生一系列反應(yīng)，比如細(xì)胞膜的去極化和增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，興奮中樞、外周神經(jīng)元，調(diào)節(jié)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從小腸的EC中釋放5-HT，淋巴細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，并且參與催吐的調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)［17］。5-HT4R在胃腸道很多細(xì)胞內(nèi)都可以發(fā)現(xiàn)，包括EC、平滑肌細(xì)胞、分泌細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞。胃腸道的5-HT4R激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP產(chǎn)生量增加，從而激活cAMP依賴性蛋白激酶A，使鉀離子通道關(guān)閉和膜發(fā)生去極化，繼而開放電壓敏感性鈣通道。隨著Ca2+內(nèi)流的增加，進(jìn)一步激發(fā)其他在胃腸道運(yùn)動和感覺中起到重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)以及乙酰膽堿(Ach)等，從而影響胃腸道動力以及內(nèi)臟感覺。另一方面，cAMP誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的降低，亦可使胃腸道和血管松弛，說明激活5-HT4R可減少時(shí)相性收縮，加強(qiáng)推進(jìn)性運(yùn)動，減短腸通過時(shí)間，降低內(nèi)臟的痛閾［18］。有關(guān)5-HT5基因與神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病的研究尚未見報(bào)道。5-HT7R存在于腸道神經(jīng)元、平滑肌細(xì)胞。有研究［19］發(fā)現(xiàn)，5-HT7R可調(diào)節(jié)腸道平滑肌松弛，推測過度刺激此受體后，可引起環(huán)形肌順應(yīng)性增加以及壓力感受閾值降低，從而引發(fā)腸易激綜合癥(IBS)等功能性腸道疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2B受體差異性表達(dá)于不同的IBS亞型中，說明IBS不同亞型的發(fā)病機(jī)制不盡相同［20］。于建勛等［21］研究發(fā)現(xiàn)，5-HT在萎縮性胃炎和胃癌的胃液中含量很高。5-HT及其受體存在于人肝細(xì)胞癌中，它們在肝癌細(xì)胞中皆定位于胞質(zhì)，并且分布的范圍大體一致，靠近胞膜處表達(dá)強(qiáng)陽性，提示肝癌細(xì)胞可能存在自分泌5-HT的機(jī)制，尤其是5-HT及5-HTR表達(dá)陽性的肝癌細(xì)胞有較強(qiáng)的增殖活性［22］。

2 5-HT及其受體與臨床疾病的關(guān)系

5-HT因其廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中，與神經(jīng)精神相關(guān)性疾病關(guān)系的研究較為透徹，而在外周組織中雖已檢測到高表達(dá)，但研究尚不深入。何蘭杰等［23］對比實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，5-HT及其2型受體在糖尿病性勃起功能障礙(ED)的發(fā)生中具有一定的作用。白崇峰等［24］在去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚大鼠中，通過5-HT2B受體阻斷劑的作用發(fā)現(xiàn)，5-HT2B受體參與了去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚的進(jìn)程。張沖等［22］發(fā)現(xiàn)，5-HT及其受體在肝癌以及癌旁組織中，免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞呈棕褐色，細(xì)顆粒狀，背景不著色或略顯淡黃色，差異較為明顯，它們的定位和分布區(qū)域基本一致，陽性物質(zhì)存在于胞質(zhì)，靠近胞膜處著色較深，而胞核呈空泡狀，未見陽性物質(zhì)的表達(dá)。提示5-HT及5-HTR表達(dá)陽性的肝癌細(xì)胞具有強(qiáng)烈的增殖活性。近些年來，對外周組織5-HT及其相關(guān)受體的關(guān)注度越來越高，而且這方面的研究也已取得了一些進(jìn)步。隨著對肝臟疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識以及外周5-HT相關(guān)系統(tǒng)作用研究不斷深入，以5-HT相關(guān)系統(tǒng)的研究作為新靶點(diǎn)，有望成為研究新型有效治療肝臟疾病藥物的新思路［25］，從而改善非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肝纖維化，促進(jìn)肝臟再生。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)舌下神經(jīng)元興奮性的過程中，5-HT2R起著重要作用［26］，通過興奮舌下運(yùn)動神經(jīng)元，增加發(fā)放沖動，無論大鼠是否存在上氣道狹窄，均可明顯增加頦舌肌的張力［27，28］，讓上氣道不容易塌陷，從而改善睡眠呼吸暫停。鐘益玨等［29］研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2R激動劑、拮抗劑都可改善SD大鼠的睡眠呼吸暫停，并且在睡眠效率和睡眠結(jié)構(gòu)中無明顯作用，提示5-HT2R有可能成為研究治療睡眠呼吸暫停綜合征藥物的新靶點(diǎn)。5-HT作為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與癲癇的發(fā)病存在著密切的聯(lián)系，部分機(jī)制也已得到廣泛的研究，尤其是5-HT2C受體與5-HT3R，大量研究結(jié)果證實(shí)它們在癲癇發(fā)病中起到了重要作用［30］。臨床對比研究發(fā)現(xiàn)，正常膀胱組織中未見5-HT2BR陽性表達(dá)，而在25例膀胱移行細(xì)胞癌組織中，5-HT2B受體高表達(dá)有23例，陽性率為92%。膀胱移行細(xì)胞癌組織中的5-HT2B受體表達(dá)陽性率與正常膀胱組織比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在抗抑郁研究中，5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體起著重要作用，在行為學(xué)上 5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7受體配體藥物均表現(xiàn)出抗抑郁的作用［31］。近年來，雖然全球胃癌發(fā)病率和病死率已經(jīng)顯著下降［32］，但胃癌病死率仍位居癌癥死因的第2位［32～36］。目前對胃癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)因素的研究很多，而5-HT及其受體與胃癌的相關(guān)研究較少，5-HT與癌組織關(guān)系尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中5-HT 過表達(dá)［37］。方藝等［38］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌高分化組5-HT表達(dá)水平顯著高于低分化組，提示胃癌組織的分化程度與5-HT水平有一定的關(guān)系，但未涉及相關(guān)受體與胃癌臨床分期、分型的具體關(guān)系。

3 前景及展望

5-HTR種類較多，部分受體及亞型已得到一定的研究。在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究較多，它們與抑郁癥、癲癇、精神分裂等疾病有一定關(guān)系，在外周組織中，如心肌肥厚、IBS、結(jié)腸癌、肝臟疾病、膀胱癌、陰莖癌等中有一定表達(dá)，但5-HTR與胃癌的發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性研究較少。近年研究表明，5-HT2B受體在惡性腫瘤中表達(dá)，參與腫瘤的形成，但具體機(jī)制尚不清楚，至今該受體在胃癌細(xì)胞表達(dá)的相關(guān)報(bào)道甚少。為此，通過對臨床診斷為胃癌患者的腫瘤組織進(jìn)行5-HT2B受體表達(dá)的檢測，并將其與臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行分析;通過免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測胃癌組織中5-HT2B受體的表達(dá)情況，分析其與腫瘤分期、分化程度、組織學(xué)分型、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系;并在胃癌患者胃液中測定5-HT2B，對不同消化道重建方式胃液(術(shù)中、術(shù)后)中5-HT2B受體測定的差異進(jìn)行比較;可用于了解5-HT2B受體在胃癌組織中的定位以及與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，可能為臨床胃癌的診療和預(yù)后判斷提供新的思路。

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