于麗麗, 田德薔, 陳曉紅, 趙志剛, 王慧媛

(1. 北京郵電大學(xué)醫(yī)院 藥劑科, 北京, 100876; 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 藥劑科, 北京, 100050)

PD是一種不能治愈的使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病[1], 臨床表現(xiàn)為一組特殊的運動障礙癥狀(馬達啟動癥狀最常見，包括彎曲膝蓋、踮腳尖步態(tài)、僵直腿輕偏癱步態(tài)、Hoover′s 征麻痹或運動遲緩征)、快感缺乏(占15%)、手-眼協(xié)調(diào)受損等癥狀[2-5]。隨著年齡和時間的增長，男性PD患者逐漸增多[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)該病死亡率是每年0.25/十萬居民，且大多為年齡>80歲的男性。GDNF是神經(jīng)細胞生存和維持表型所必需的一種蛋白質(zhì)，對PD有神經(jīng)保護作用的一種潛在DA能保護因子。試驗性的研究已經(jīng)證實在與PD發(fā)病機制相關(guān)的異常凋亡和炎性機制中，GDNF參與DA合成、代謝酶缺失、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激和基因毒素反應(yīng)。GDNF保護含兒茶酚胺的細胞不受毒性侵害，是有潛能的治療PD療法且正在進行的臨床試驗中是有效的[8-9]。

1 GDNF 家族配體、受體表達和信號傳遞

1.1 神經(jīng)秩蛋白(NRTN)

GDNF配體家族目前包括4種營養(yǎng)因子: GDNF、Neurturin( NRTN)、Persephin(PSPN)及ARTNemin(ARTN)。NRTN可支持外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長、維護和分化，目前正在進行對PD疾病的一系列臨床研究。許多GDNF細胞發(fā)揮作用都是由綁定到GDNF家族的受體α1(GFRα1)啟動，由多種細胞內(nèi)信號通路介導(dǎo)，尤其大多數(shù)通過Ret酪氨酸激酶介導(dǎo)。GFRα1在紋狀體中表達，是黑質(zhì)多巴胺能投射的目標(biāo)。Nikolai等[10]研究在成人紋狀體(Str)突觸后表達的GFRα1對DA神經(jīng)元的發(fā)育有深遠影響，導(dǎo)致成人DA神經(jīng)元數(shù)量增加40%。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)以前表明是被致癌基因RET激活，而不受配體和GFRα支配。Lihan等[11]研究證實NRTN誘導(dǎo)初級神經(jīng)元和神經(jīng)細胞中STAT3的絲氨酸727而不是酪氨酸705的磷酸化。值得注意的是STAT3磷酸化被發(fā)現(xiàn)是由特殊的媒介GFRα2c和RET9亞型所介導(dǎo)，此外STAT3的絲氨酸顯性負性突變體破壞了NRTN誘導(dǎo)的神經(jīng)突生長，說明了STAT3作為NRTN發(fā)揮功能的一種下游媒介。這些發(fā)現(xiàn)證實了特殊的GFRα2c和RET9亞型在介導(dǎo)NRTN激活STAT3, 以及在通過線粒體內(nèi)部P-Ser-STAT3介導(dǎo)NRTN誘導(dǎo)神經(jīng)突生長中還有未被認知的新作用。

1.2 蛋白分選受體(SorLA)

GDNF捆綁到它的受體GFRa1和信號，通過跨膜受體酪氨酸激酶RET或RET獨立通過神經(jīng)細胞黏附分子(NCAM)或多配體聚糖-3，但細胞與GDNF和它的受體間的相互作用仍然不清楚。Simon等[12]發(fā)現(xiàn)，SorLA作為GDNF/GFRa1復(fù)合體的排序受體，指引這個復(fù)合體從細胞表面到核內(nèi)。憑借這個機制，在GFRa1再循環(huán)并建立一個高效的GDNF的清晰通路中，GDNF靶向作用到溶酶體和下級目標(biāo)。SorLA/GFRa1復(fù)合體由于胞吞作用(但不是降解作用)進一步靶向RET，影響GDNF誘導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)活動。SorLA缺陷小鼠顯示了較高的GDNF水平，多巴胺能的功能顯著改善、明顯極度活躍和焦慮減少，所有這些表現(xiàn)都與異常的GDNF作用有關(guān)?？傊@些發(fā)現(xiàn)[12-13]確立了SorLA作為一個在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中使GDNF起作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

1.3 核受體相關(guān)因子(nurr)

目前在GDNF與其相關(guān)神經(jīng)元進行PD患者神經(jīng)保護的臨床試驗中，盡管經(jīng)典神經(jīng)毒動物模型對于PD有效，但GDNF還沒能擔(dān)負起DA神經(jīng)元被突觸核蛋白(SYN)毒性殺死的PD嚙齒模型的保護作用。Mickael等[14]使用SYN介導(dǎo)的PD大鼠模型，顯示過量細胞濃度的SYN有效地阻止了DA神經(jīng)元對GDNF的營養(yǎng)應(yīng)答，證明GDNF信號阻滯是由于減少轉(zhuǎn)錄因子Nurr1和其下游靶目標(biāo)(GDNF受體Ret)的表達。缺失Nurr1導(dǎo)致Ret表達減少，并伴隨DA神經(jīng)元對于外生GDNF的應(yīng)用反應(yīng)完全失效。然而當(dāng)研究者誘導(dǎo)Nurr1的表達后，Ret受體被恢復(fù)成多巴胺神經(jīng)元遭受SYN毒性時對GDNF一樣的反應(yīng)。結(jié)果[14-15]證實Nurr1是在細胞中抵御SYN毒性的關(guān)鍵因素，并強調(diào)指出Nurr1可以作為一個有前景的PD神經(jīng)保護療法的新靶標(biāo)。

1.4 泛素蛋白酶(UPS)系統(tǒng)

UPS系統(tǒng)的損傷是PD患者神經(jīng)變性過程潛在的細胞機制，Yunlan等[16]研究顯示，在研究PD的發(fā)病機制和神經(jīng)保護方面,選擇性蛋白酶抑制劑乳胞素在以黑質(zhì)(SN)為靶標(biāo)誘導(dǎo)的老鼠模型中被證實有效。他們使用2型腺病毒相關(guān)載體(AAV2)編碼的GDNF注入到動物模型的紋狀體中檢測GDNF基因療法的效果和可能機制，結(jié)果表明AAV2介導(dǎo)的GDNF基因療法顯著減弱了乳胞素誘導(dǎo)的黑質(zhì)和紋狀體DA神經(jīng)元丟失的水平，還發(fā)現(xiàn)GDNF蛋白主要表達在室管膜下層區(qū)域(SVZ)和齒狀回(DG)的星形膠質(zhì)細胞中。提出AAV2介導(dǎo)的GDNF基因療法能保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元由UPS損傷介導(dǎo)的退化，其一部分起因于黑質(zhì)DA神經(jīng)在腦中再生，且可以用于治療PD。

2 GDNF對DA神經(jīng)元的影響

PD相關(guān)蛋白的基因突變: PINK1和LRRK2導(dǎo)致活性氧(ROS)形成前線粒體功能受損，多種通路通過這些基因突變受抑制不可避免的引起神經(jīng)細胞損傷[17]，使中腦DA神經(jīng)元退化引起紋狀體DA不足導(dǎo)致PD標(biāo)志性運動癥狀。在動物PD模型中GDNF可以改善神經(jīng)退行性變和促進DA系統(tǒng)伴隨毒性損害的修復(fù)，然而Fredrik等[18]的臨床研究產(chǎn)生了混合的結(jié)果，GDNF在SYN高表達的基因動物模型中無效。線粒體損傷引起的DA神經(jīng)元進行性退化的PD老鼠模型中，發(fā)現(xiàn)GDNF通過腺相關(guān)病毒或通過微滲透泵傳送到紋狀體，部分減輕了漸進的運動癥狀，但沒有改善神經(jīng)退行性變的比率。這些行為變化伴隨著中腦DA水平的增加，但不是在紋狀體中。在高位置的GDNF反而減少了紋狀體的DA水平，這些結(jié)果證實了GDNF在漸進性DA系統(tǒng)損傷中是有潛能的療法。Luis等[19-20]的嚙齒動物模型PD中表明調(diào)節(jié)GDNF可以保護神經(jīng)元，改善動物運動行為有效的調(diào)節(jié)了病態(tài)。Feng等[21]進行GDNF在6-OHDA誘導(dǎo)的PD細胞模型中潛在的神經(jīng)保護機制的研究中，發(fā)現(xiàn)了17個以前未被報道過的基因，并提出GDNF在6-OHDA誘導(dǎo)的損害MN9D細胞的PD模型中促進了保護基因的表達、抑制了凋亡相關(guān)基因的表達,這項研究對于GDNF在DA神經(jīng)元中的保護機制的研究提供許多特殊的有潛能的候選基因。胚胎干細胞(ESCs)療法已經(jīng)越來越多的認識是一種臨床必需的療法[22]，通過神經(jīng)再生的過程替換或供養(yǎng)PD潛在的功能損害的細胞。Tian-wei等[23]移植老鼠的ESCs CGR8，CGR8穩(wěn)定表達了GDNF和酪氨酸羥化酶(TH), 進入由6-OHDA 誘導(dǎo)的PD大鼠損傷的Str或Str-SN中拯救了大鼠的不正常行為，提出在SN-Str意義重大的功能損害至少部分由基于ESCs表達的TH和GDNF所修復(fù)，這可以成為一種治療PD有價值的工具。Zhenhua等[24]的研究調(diào)查了獼猴自體間充質(zhì)干細胞(MSCs)防護MPTP誘導(dǎo)損傷所表達GDNF(GDNF-MSCs)的功能。MSCs起源于獼猴體內(nèi)骨髓并基因修飾后表達GDNF, 隨后單側(cè)移植GDNF-MSCs進入紋狀體和黑質(zhì)中，獼猴受到MPTP誘導(dǎo)成穩(wěn)定的系統(tǒng)性PD狀態(tài)，運動的功能不僅在接受MSCs的部位還在接受GDNF-MSCs的對側(cè)肢體也未受到侵害，在腦橋的Str中DA水平和DA再攝取均提高。這個結(jié)果建議自體的MSCs可能是一種為提高黑質(zhì)紋狀體功能而傳送GDNF的安全載體。Dezhi等[25]在PD大鼠模型中慢病毒介導(dǎo)的TH和GDNF基因工程的間充質(zhì)干細胞(MSCs)的研究中，證明結(jié)合MSCs的移植表達TH和GDNF能在治療大鼠PD模型中產(chǎn)生顯著療效。Ofelia等[26]的試驗顯示，在Str中注射GDNF增加了雜合Gdnf+/小鼠的肌肉活動的水平與野生型(WT)對照小鼠持平，且此作用可以維持整整4周。Gdnf+/小鼠運動的增加伴隨著在紋狀體GDNF蛋白質(zhì)水平和SN GDNF增加增加40%。此外，GDNF療法顯著增加了中年Gdnf+/小鼠SN中TH陽性神經(jīng)元(positive neurons)的數(shù)量，這與在SN中氧化應(yīng)激的減少配合在一起。這些研究進一步支持了與黑質(zhì)紋狀體通路的功能障礙有關(guān)的這種長期的變化是受GDNF表達的影響，并且這種功能障礙似乎對GDNF治療敏感。此外，這些研究說明長期的GDNF消耗改變了對GDNF治療的生物學(xué)和行為的反應(yīng)，GDNF可以部分還原在Str-SN-DA系統(tǒng)中年齡相關(guān)的加速衰退和運動功能，減輕SN中神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。Agnieszka等[27]闡明PD退化在單側(cè)黑質(zhì)Str-SN中6-羥多巴胺6-hydroxydopamine (6-OHDA)損傷的大鼠中，血清2型腺相關(guān)病毒(AAV2)與GDNF的作用。通過灌入到紋狀體(ST)中的載體被運送到SN), SN的致密部(SNc)和網(wǎng)狀部(SNr)，觀察在受損大腦半球的GDNF免疫反應(yīng)，結(jié)果證明AAV2專門通過順行轉(zhuǎn)運到整個SN-Str。這個傳輸現(xiàn)象直接表達GDNF到整個基地神經(jīng)節(jié)區(qū)域，對PD是不利影響(除SNc外)。GDNF可以保護DA神經(jīng)元免受6-羥多巴胺(6-OHDA)的毒性, Ann等[28]的研究證實了此結(jié)論，GDNF防止了DA細胞的死亡和Str內(nèi)DA容量的丟失，但是需要幾周時間完全修復(fù)DA能的表型，這些結(jié)果提供了深刻了解GDNF保護DA神經(jīng)元的機制，并幫助避免錯誤的解釋暫時表型的改變。ANASTAS?A等[29]的研究有力地證實了GDNF在6-OHDA損傷的大鼠模型電休克(ECS)療法中有神經(jīng)保護作用。Zhang等[30]通過沿神經(jīng)生長因子-1(netrin-1)和GDNF通路實現(xiàn)了長距離定向生長多巴胺能的軸突，這種長距離的軸突導(dǎo)向技術(shù)證明了在重建損傷的神經(jīng)循環(huán)，即在PD中黑質(zhì)紋狀體通路是一種有益策略。

3 GDNF機制在治療PD中的應(yīng)用及展望

由于GDNF同源二聚體的結(jié)構(gòu)使得它不適合運輸通過血腦屏障(BBB), 所以由于它的尺寸使移植GDNF微粒或轉(zhuǎn)染細胞進入人腦是有限的，Richardson 等[31]使用一種新的介入性的核磁共振成像(iMRI)技術(shù)在PD患者的黑質(zhì)中輸入GDNF,實現(xiàn)了GDNF在硬膜運動區(qū)廣泛表達。Eduardo等[32]使用哺乳動物細胞衍生系統(tǒng)進行一種快速、簡單的獲取大量純化人源GDNF(hGDNF)的方法，由塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)誘導(dǎo)強大的哺乳動物細胞中宿主細胞蛋白質(zhì)的合成。FLETCHER等[33]的研究目標(biāo)是把hGDNF表達在大鼠Str中作為一種壓縮的DNA納米顆粒(DNP)，將hGDNF長期在生物活性水平表達來治療PD，結(jié)果觀察到在腦內(nèi)注射DNA血漿編碼的hGDNF長期且穩(wěn)定的活性水平比基線高出了300%～400%。替米沙坦(TEL)是血管緊張素-1受體(AT1R)拮抗劑，已經(jīng)有報告運用TEL的神經(jīng)保護作用治療PD的動物模型。Sekar等[34]通過研究C57BL/6J老鼠的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)和TH中蛋白質(zhì)表達的調(diào)節(jié)，確定了TEL在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的運動功能障礙和DA退化中的作用，提出腦內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在PD患者的運動功能和調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白(如SYN、BDNF、TH)中起決定性作用，AT1R拮抗劑能夠改善PD運動功能并可作為有潛能的神經(jīng)保護藥。GDNF的神經(jīng)保護作用已經(jīng)在各種PD毒性模型中廣泛研究，然而這種神經(jīng)保護作用是否能夠防御易聚合蛋白SYN誘導(dǎo)的毒性仍然未知。Mickael等[35]的研究針對在SN-Str人類野生型SYN的過表達，使用腺病毒相關(guān)的載體在SN的DA神經(jīng)元產(chǎn)生一種漸進性退化，并產(chǎn)生在Str軸突的病理過程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)量化紋狀體中SYN的陽性聚合物揭示了GDNF對SYN的聚集無效等一系列證據(jù)證明了在PD的體內(nèi)模型中GDNF缺乏抵御人類野生型a-synuclein神經(jīng)保護作用。此研究觀察到PD明確的機理是與自由基的應(yīng)激和線粒體的損傷(以6-OHDA和MPTP處理過的動物模型)僅僅是復(fù)雜神經(jīng)病理級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細胞死亡的一部分，未來應(yīng)該使用綜合性臨床前模型或不同的發(fā)病機制來揭示人類疾病。目前對GDNF 的研究還限于實驗室階段，對其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和作用機制還需要深入研究。GDNF促進癲癇后神經(jīng)損傷作用已經(jīng)得到很多實驗的證實，GDNF治療將是今后研究PD損傷后神經(jīng)保護治療的方向之一。如何將外源性GDNF靶向性地導(dǎo)入病變腦區(qū)，如何更好地調(diào)節(jié)內(nèi)源性GDNF及其受體系統(tǒng)的表達，如何有效地調(diào)控GDNF相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是進一步要探究的內(nèi)容。

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