劉貴秋，張傳山，張 勤

(天津市第三中心醫(yī)院，天津300170)

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是一種膜結(jié)合蛋白，其同工酶中的COX-2在腫瘤發(fā)生和生長過程中發(fā)揮一定作用，選擇性抑制其活性可以抑制腫瘤的生長和發(fā)展。上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間相互黏附、具有維持組織結(jié)構(gòu)完整性和極性的鈣依賴性跨膜糖蛋白。目前研究證實(shí)，COX-2及E-cadherin與多種上皮惡性腫瘤的分化、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)。研究表明，在非小細(xì)胞肺癌、胃癌及結(jié)腸癌等惡性腫瘤組織中COX-2及E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)?，F(xiàn)就兩者在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 COX-2及E-cadherin的結(jié)構(gòu)及功能

1.1 COX-2 COX是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶，是膜結(jié)合蛋白酶，存在于核膜和微粒體膜中，其有兩種同工酶:COX-1和COX-2。COX-2是誘導(dǎo)性酶，在正常生理狀態(tài)下幾乎不表達(dá)或甚少表達(dá)，主要表達(dá)于炎癥細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和滑膜細(xì)胞，是對組織缺氧和損傷的反應(yīng)［1］。大多數(shù)組織在正常生理狀態(tài)下不表達(dá)COX-2，只有在細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、IL-1、腫瘤促進(jìn)劑及癌基因等促分裂劑的刺激下才能在某些細(xì)胞內(nèi)迅速產(chǎn)生，通過促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫、促進(jìn)腫瘤新生血管形成和增加侵襲力等機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程。COX-2是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，已發(fā)現(xiàn)COX-2在消化道惡性腫瘤、卵巢癌、乳腺癌等多種腫瘤中過度表達(dá)，通過多種機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移［2～8］。與正常肝組織相比［3］，HCC組織中COX-2高表達(dá)，提示COX-2可能在HCC發(fā)生的早期階段起一定作用。HCC組織中 COX-2蛋白的表達(dá)與臨床分期有關(guān)，提示COX-2蛋白參與HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。而大腸癌中，中低度分化、浸及漿膜、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分期為C+D的COX-2的陽性表達(dá)率高于高度分化、未及漿膜、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期為 A+B 的表達(dá)率［4，9］。卵巢腫瘤中，交界性及惡性上皮性卵巢腫瘤組織中的陽性表達(dá)顯著高于良性卵巢腫瘤及正常卵巢組織，說明COX-2的陽性表達(dá)率隨著卵巢腫瘤惡性潛力的增加而增加，COX-2過度表達(dá)導(dǎo)致前列腺素類物質(zhì)的合成增加，而后者可能是導(dǎo)致卵巢癌發(fā)生的機(jī)制［6，7］，提示 COX-2 高表達(dá)可能參與了交界性及惡性上皮性卵巢腫瘤的發(fā)生。COX-2在乳腺癌中的表達(dá)率也高于正常乳腺組織和乳腺良性疾病，這也提示COX-2在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中可能有一定促進(jìn)作用［8］。

1.2 E-cadherin E-cadherin是一類鈣依賴性跨膜糖蛋白，為Cadherin家族的組員之一，為單鏈Ⅰ型相對分子質(zhì)量為120 kD的跨膜糖蛋白。在正常上皮細(xì)胞中，E-cadherin通過胞質(zhì)內(nèi)相關(guān)蛋白介導(dǎo)與細(xì)胞骨架相連定位于細(xì)胞膜上，使細(xì)胞緊密連接在一起，與相鄰細(xì)胞形成穩(wěn)定連接［10，11］。其主要功能為參與細(xì)胞間黏附，調(diào)節(jié)細(xì)胞外增殖相關(guān)信號，它通過介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附反應(yīng)以維持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性和細(xì)胞的極性;同時(shí)，E-cadherin還介導(dǎo)細(xì)胞間的接觸抑制作用，通過抑制生長因子誘導(dǎo)的細(xì)胞周期依賴性激酶抑制物(CDI)，使p27維持在高水平。p27能與細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶復(fù)合物結(jié)合并抑制其活性，阻止細(xì)胞由G1期到S期的轉(zhuǎn)變而使細(xì)胞停滯在G1/S期，從而阻止細(xì)胞的惡性增殖和去分化。

E-cadherin廣泛分布于各種上皮細(xì)胞表面，主要通過介導(dǎo)Ca2+依賴的細(xì)胞與細(xì)胞間黏附來調(diào)控正常細(xì)胞極性的維持、細(xì)胞生長及分化。在胚胎的發(fā)生、發(fā)育和維持組織器官正常形態(tài)結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮重要作用，其作用失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞之間及細(xì)胞與基質(zhì)之間失去穩(wěn)定的聯(lián)系，組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變、功能障礙。相關(guān)研究表明，腫瘤發(fā)生時(shí)E-cadherin基因普遍低表達(dá)、缺失或突變，腫瘤邊緣的單個侵襲性細(xì)胞中E-cadherin表達(dá)水平明顯降低，腫瘤細(xì)胞易于脫離原發(fā)部位，侵襲轉(zhuǎn)移能力也隨之增強(qiáng)，這有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，因此E-cadherin基因被認(rèn)為是腫瘤浸潤抑制基因［12］。

莊曉明等［13］研究發(fā)現(xiàn)，有腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的E-cadherin表達(dá)強(qiáng)度明顯弱于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，Ⅱ期和Ⅲ期組的表達(dá)強(qiáng)度明顯弱于Ⅰ期組，說明E-cadherin可以在一定程度上反映腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性。研究［14］亦提示E-cadherin在子宮內(nèi)膜樣腺癌組中表達(dá)降低可能是子宮內(nèi)膜深肌層浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，E-cadherin在子宮內(nèi)膜樣腺癌組織中表達(dá)下降時(shí)，細(xì)胞間的相互黏附力下降，造成細(xì)胞易分散而向外周浸潤性生長，瘤細(xì)胞更易脫離原發(fā)灶而發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移。E-cadherin蛋白在HCC組織中呈低表達(dá)，且其表達(dá)與HCC的組織分化程度及臨床分期有關(guān)，提示E-cadherin蛋白在抑制腫瘤侵襲過程中發(fā)揮一定作用［6］。

2 COX-2、E-cadherin在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 COX-2 研究表明，COX-2在正常胃組織及癌旁正常胃黏膜中呈陰性表達(dá)，不典型增生胃組織陽性表達(dá)較多，早期胃癌組織弱陽性至強(qiáng)陽性表達(dá)，腸型胃癌的陽性表達(dá)率明顯低于彌漫性胃癌。進(jìn)一步證明，隨異型性、分化程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的增加，COX-2蛋白表達(dá)呈上調(diào)趨勢。提示COX-2蛋白表達(dá)上調(diào)可出現(xiàn)在癌前病變和胃癌的早期階段，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)［15］。另外，在Hp陽性組胃癌中COX-2的表達(dá)率高于Hp陰性組，提示COX-2在Hp促進(jìn)正常胃黏膜到萎縮性胃炎、不典型增生及胃癌的發(fā)生過程可能具有協(xié)同作用［16］，COX參與了胃腫瘤的發(fā)生發(fā)展，使其可能成為靶向治療的位點(diǎn)。

腫瘤惡性生物學(xué)行為最重要的是癌細(xì)胞的無限增殖和轉(zhuǎn)移，COX-2通過抑制凋亡、抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫、促進(jìn)腫瘤新生血管生成和增加侵襲力參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。動物實(shí)驗(yàn)［17］已證實(shí)，COX-2表達(dá)增加前列腺素E2(PGE2)的合成，一方面，PGE2可誘導(dǎo)細(xì)胞增生并刺激bcl-2蛋白表達(dá)，后者通過阻止細(xì)胞色素C從線粒體向胞質(zhì)釋放對細(xì)胞凋亡起調(diào)節(jié)作用，而抑制細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞增生和凋亡失去平衡而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生;另一方面，PGE2使基質(zhì)金屬蛋白酶2活性增強(qiáng)和基質(zhì)金屬蛋白酶-1 mRNA升高，上述酶參與基底膜膠原基質(zhì)的消化和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移［2］。

腫瘤血管形成是癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，對COX-2的研究顯示，COX-2高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的血管生成與轉(zhuǎn)移。胃原位癌的細(xì)胞未表達(dá)或僅微量表達(dá)COX-2，而進(jìn)展期胃癌細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)COX-2，并且隨患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移級別的提高而增加，另外發(fā)現(xiàn)，COX-2高表達(dá)組與MVD高表達(dá)組重合，即隨患者臨床分期的提高，COX-2陽性級別與MVD同時(shí)增加。因此認(rèn)為COX-2的過表達(dá)一方面可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞黏附;另一方面可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管狀結(jié)構(gòu)的形成，有助于血管依賴的實(shí)體瘤的生長，與患者的預(yù)后差具有相關(guān)性［18］。

2.2 E-cadherin 研究發(fā)現(xiàn)，E-cadherin在正常胃黏膜上皮組織中均見表達(dá)，其通過同型細(xì)胞間黏附反應(yīng)以維持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性和極性，具有接觸性生長抑制的功能，同時(shí)可促進(jìn)旁分泌信號傳遞，起信息傳遞和細(xì)胞穩(wěn)定作用。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，E-cadherin基因突變，啟動子區(qū)域CpG高度甲基化、鋅指結(jié)構(gòu)蛋白等轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄抑制或受β-轉(zhuǎn)化生長因子活性降低等誘導(dǎo)表達(dá)降低，使E-cadherin減少、喪失以及異質(zhì)性、非極性分布使細(xì)胞間黏附力減弱并異常增殖，失去分化，腫瘤細(xì)胞連接松散，易于脫離原發(fā)灶而獲得轉(zhuǎn)移潛能，這是癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，因?yàn)橐坏〦-cadherin黏附功能受抑制，導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)蛋白水解，癌細(xì)胞就可以進(jìn)入高浸潤轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

已證實(shí)，分化越低的胃癌，E-cadherin陽性表達(dá)率越低，E-cadherin其陽性表達(dá)率與胃癌浸潤深度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管浸潤呈明顯負(fù)相關(guān)［19～21］，提示 E-cadherin 與腫瘤分化程度密切相關(guān)。E-cadherin作為細(xì)胞表面重要跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，參與細(xì)胞內(nèi)的Wnt、RTK、PI3K/PKB及ERK等多條信號通路的調(diào)控［12，22］。因此，檢測 E-cadherin在癌組織中的表達(dá)對于了解癌細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移情況有重要意義。

用免疫組化法檢測COX-2和E-cadherin在胃癌中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，COX-2的陽性表達(dá)率比對照組高，而E-cadherin陽性表達(dá)率比對照組低，即COX-2和E-cadherin呈負(fù)相關(guān)，E-cadherin在COX-2高表達(dá)細(xì)胞中缺失，其缺失將有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，可能是由于COX-2作為一種浸潤抑制因子，其表達(dá)降低了E-cadherin受體水平，導(dǎo)致黏附功能異常，一方面促使細(xì)胞的分裂加快，分化降低;另一方面使腫瘤細(xì)胞更易脫離原發(fā)灶，促使腫瘤組織向深部浸潤和轉(zhuǎn)移［23］。

綜上所述，E-cadherin表達(dá)下降和(或)COX-2表達(dá)上升可能使上皮細(xì)胞失去正常的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)而過度增殖發(fā)生惡變，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，并與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)。胃癌組織中E-cadherin和COX-2的表達(dá)具有明顯負(fù)相關(guān)性，兩者聯(lián)合應(yīng)用的研究將為胃癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸等方面提供有力證據(jù)。

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