劉 麗，賈 斌，周靜怡

(濟(jì)南市第五人民醫(yī)院250022)

患者男，56歲，因“四肢麻木伴乏力10 d”入住神經(jīng)內(nèi)科，疑診“低鉀性周期性麻痹”，經(jīng)補鉀、保肝、抑制胃酸等對癥治療，病情無好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入消化內(nèi)科?；颊? a前開始出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)疼痛，于某省級醫(yī)院就診行腰椎CT檢查提示腰椎退行性變，L3/L4椎間盤膨出，L4/L5椎間盤突出;四肢關(guān)節(jié)X線檢查示雙踝關(guān)節(jié)及雙足骨質(zhì)未見明顯異常?？紤]疼痛為椎間盤突出引起，給予止痛治療，效果可。半年前患者因疼痛再次加重及骨盆活動受限，行腰椎及胸部CT檢查示腰椎退行性變。再次給予止痛治療，效果差。遂行骨盆CT平片檢查，顯示右股骨近端良性骨病變，內(nèi)生軟骨瘤可能大，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙變窄，故以“左股骨腫瘤”入住骨關(guān)節(jié)科，主要予安神、鎮(zhèn)痛治療，患者疼痛緩解不明顯。3個月前患者再次因關(guān)節(jié)痛、乏力及惡心、嘔吐就診，骶髂關(guān)節(jié)CT平掃示右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎不排除;化驗HLAB27陰性;自身抗體檢測ANA、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白均陰性;全身骨骼ECT示脊柱多椎體、雙側(cè)多條肋骨、骨盆多部位骨代謝增高，考慮“多發(fā)性骨髓瘤致骨損害?多發(fā)骨轉(zhuǎn)移?雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)病變”;尿免疫球蛋白K輕鏈、L輕鏈分別為15.20 、5.96 mg/L;骨髓穿刺未見明顯異常;免疫球蛋白檢測示β2微球蛋白2.77 mg/L。因化驗血鉀偏低，給予補鉀治療，效果差?；颊咴\斷仍不明確，遂來我院就診。入院后檢查:尿素氮3.4 mmol/L，肌 酐 107 μmol/L，血 鉀 2.9 mmol/L，血 鈉131 mmol/L，血磷0.65 mmol/L，血鈣 2.14 mmol/L，血葡萄糖6.2 mmol/L。血常規(guī)示中性粒細(xì)胞比率80.8%，血紅蛋白118 g/L。鐵蛋白、維生素 B12、葉酸、肝功能、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、BNP、乙肝六項、梅毒抗體、艾滋病病毒抗體正常。尿常規(guī):尿蛋白++，尿糖+。大便常規(guī)及潛血陰性。顱腦及肝膽CT檢查示“左額葉高密度灶，肝內(nèi)多發(fā)低密度灶”。胃鏡示淺表性胃炎、反流性食管炎。給予補鉀、保護(hù)胃黏膜治療，效果不理想。追問病史，其有“慢性乙型病毒性肝炎”病史4 a，口服“阿德福韋酯10 mg/d”達(dá)3 a。服藥達(dá)2 a時曾檢測乙肝病毒低于檢測下限，現(xiàn)停藥約20 d。2011年5月15日查尿pH 5.0、尿蛋白+、尿糖+、潛血++、紅細(xì)胞 +。2012年8月31日檢查結(jié)果顯示尿常規(guī) pH 6.0、尿蛋白++、尿糖+、潛血陰性、尿微量白蛋白 ＞15 mg/mL。綜合病史及以上檢查化驗結(jié)果，考慮患者為“低鉀型腎小管酸中毒”，其原因可能為長期服用阿德福韋酯致腎臟損傷，導(dǎo)致腎小管回吸收障礙及鈣、磷丟失。遂繼續(xù)停用阿德福韋酯，口服磷酸鈉鹽補充磷、鈣劑，靜脈補充磷酸鹽，口服補鉀，給予骨化三醇膠丸羅蓋全口服，降鈣素止痛，效果尚可。

討論:阿德福韋酯主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。該藥的腎毒性常表現(xiàn)為腎小管壞死和間質(zhì)纖維化，其機制被認(rèn)為與位于腎小管基底膜上的陰離子轉(zhuǎn)運蛋白對其特異性主動轉(zhuǎn)運密切相關(guān)［1］。有實驗［2］證實，阿德福韋酯與鼠有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白有高親和力，陰離子轉(zhuǎn)運蛋白分布在腎小管上皮細(xì)胞基底膜側(cè)，主要負(fù)責(zé)將血液中的有機陰離子(包括許多藥物)轉(zhuǎn)運至近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)，其表達(dá)與該藥的細(xì)胞毒性相關(guān)。目前，阿德福韋酯因抗病毒效果好、耐藥率低而得到廣泛應(yīng)用。多中心臨床研究［3］證實，小劑量口服阿德福韋酯能安全、有效治療中國HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。長期服用阿德福韋酯可致腎小管酸中毒，腎小管重吸收血鉀、磷、尿酸等異常，表現(xiàn)為繼發(fā)性Fanconi綜合征，臨床常見有骨痛、肌無力、低磷血癥、低鉀血癥、腎性蛋白尿、腎性糖尿等表現(xiàn)［4～9］。近年研究［10］認(rèn)為，血尿酸升高是腎臟病的獨立危險因素，并可能是腎臟病的致病因素，長期口服阿德福韋酯尿酸異常的檢出率約為10%。

本例患者因慢性乙型病毒性肝炎服用阿德福韋酯抗病毒治療3 a后出現(xiàn)骨痛、肌無力癥狀，先后被疑診為腰椎間盤突出、骨腫瘤、骨軟骨瘤、多發(fā)性骨髓瘤、強直性脊柱炎，甚至精神性疾病。予常規(guī)實驗室檢查及基因檢測、血清蛋白電泳、X線、CT、ECT、骨密度檢查、骨髓穿刺等檢查均未確診，治療效果欠佳，患者病情持續(xù)加重，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。本例患者服藥3 a，在服藥達(dá)2 a時已出現(xiàn)骨痛、肌無力癥狀，但由于癥狀輕微，且實驗室檢查腎功能肌酐、尿素氮基本正常，而僅表現(xiàn)為尿酸的輕度降低，而導(dǎo)致一再延誤治療。提示在口服阿德福韋酯的患者中，檢測腎功能并不能完全排除腎臟損害并發(fā)癥的發(fā)生，還應(yīng)注重腎小管功能的檢測。該患者早期尿常規(guī)檢查尿蛋白陽性，尿糖陽性，故尿常規(guī)檢測仍有重要意義。有條件的醫(yī)院取得患者同意應(yīng)行腎臟穿刺檢查，以獲取病理學(xué)診斷依據(jù)。對于長期口服阿德福韋酯的慢性乙型病毒性肝炎患者，一旦確診此癥應(yīng)立即停藥，根據(jù)耐藥基因檢測調(diào)整抗病毒治療藥物。給予維生素D、鈣劑、磷補充治療，由于患者可能還合并阿德福韋酯的消化道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、進(jìn)食差等，臨床需加大劑量并多途徑補充。該患者給予靜脈補充鈉鉀鎂鈣混合電解質(zhì)溶液，口服骨化三醇膠丸、果糖二磷酸鈉及補充鈣劑治療，癥狀有改善。

綜上所述，對于應(yīng)用阿德福韋酯進(jìn)行抗乙肝病毒治療的患者，應(yīng)重視其藥物不良反應(yīng)，尤其腎臟損害。其表現(xiàn)可能為骨軟化癥、肌無力、低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥，甚至僅表現(xiàn)為尿常規(guī)檢查的異常。

［1］Uwai Y，Ida H，Tsuji Y，et al.Renal transport of adefovir，cidofovir，and tenofovir by SLC22 family members(hOAT1，hOAT3，and hOCT2)［J］.Pharm Res，2007，24(4):811-815.

［2］劉眉，陽曉，余學(xué)清.有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白在藥物腎臟轉(zhuǎn)運中的作用［J］.國際內(nèi)科學(xué)雜志，2009，36(2):109-120.

［3］曾民德，茅益民，姚光弼，等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究［J］.中華傳染病雜志，2005，23(6):387-394.

［4］李玲，董光富，張曉，等.阿德福韋酯致Fanconi綜合征和低磷性骨軟化癥并進(jìn)行性肌無力1例［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，31(11):1956-1957.

［5］孫曉方，張化冰，李新萍，等.阿德福韋酯導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2011，50(9):754-757.

［6］田月杰，王金英，謝彥君，等.阿德福韋酯治療乙肝致低血磷性骨軟化癥的現(xiàn)狀分析［J］.中國藥物警戒，2013，10(5):294-298.

［7］Girgis CM，Wong T，Ngu MC，et al.Hypophosphataemic osteomalacia in patients on adefovir dipivoxil［J］.J Clin Gastroenterol，2011，45(5):468-473.

［8］張秋子，王保平，李鳳翱，等.小劑量阿德福韋酯致范可尼綜合征3 例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.山東醫(yī)藥，2013，53(2):89-91.

［9］王東，任安，葉山東.等.阿德福韋酯致 Fanconi綜合征一例［J］.中華內(nèi)科雜志，2011，50(11):971-972.

［10］顧生旺，趙兵，孫瑤瑤，等.不同劑量阿德福韋酯對腎功能影響的臨床觀察［J］.肝臟，2010，15(4):247-250.