喬娜娜，孫若鵬，劉秀霞

(1山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南250012;2濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

自身免疫性腦炎指機(jī)體自身免疫系統(tǒng)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生的抗原抗體反應(yīng)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一類疾病。其病因可能是由于某些自身抗體、活性細(xì)胞或相關(guān)因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元表面的蛋白等相互作用。主要分為特異性抗原抗體相關(guān)性腦炎和非特異性抗原抗體相關(guān)性腦炎兩類，其中非特異抗原抗體相關(guān)性腦炎(如急性播散性腦脊髓炎)臨床較多見。特異性抗原抗體相關(guān)性腦炎過去一直認(rèn)為臨床少見，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體抗體腦炎、抗AMPA受體腦炎、狼瘡腦病等。但近年來發(fā)現(xiàn)該類病例越來越多，特別是抗NMDAR抗體腦炎倍受關(guān)注。現(xiàn)就抗NMDAR抗體腦炎的研究進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

抗NMDAR抗體腦炎是一種抗NMDAR相關(guān)性自身免疫性腦炎。2005年Vitaliani等［1］發(fā)現(xiàn)一組均伴良性畸胎瘤的年輕女性腦炎患者體內(nèi)存在一種不明抗原，主要在海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表達(dá)。這種腦炎病情危重，有潛在致死風(fēng)險(xiǎn)，且需接受長期重癥監(jiān)護(hù)治療，但在接受腫瘤切除和免疫治療后多數(shù)患者最終康復(fù)。2007年Dalamau等［2］在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗NMDAR抗體，并首次命名了抗NMDAR抗體腦炎，認(rèn)為該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR的NR1亞基，通過免疫介導(dǎo)而產(chǎn)生的副腫瘤性腦炎。主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的精神癥狀、行為異常、急性記憶力缺失、抽搐發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、通氣不足和自主神經(jīng)功能紊亂。后來發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體腦炎可見于任何年齡，但主要是兒童和年輕女性，且多數(shù)并不伴有腫瘤。

目前抗NMDAR抗體腦炎確切發(fā)病率尚不清楚，在一項(xiàng)對重癥監(jiān)護(hù)病房中不明原因的腦炎中抗NMDAR抗體檢測的回顧性分析中，1%患者可檢測到陽性結(jié)果［3］;Granerod等［4］報(bào)道在英國該病占所有腦炎患者的4%，在自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于急性播散性腦脊髓炎;高于皰疹病毒性腦炎。目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。對一些抗NMDAR抗體腦炎患者進(jìn)行的腦組織免疫病理學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)元損傷，僅有少量炎性細(xì)胞浸潤，這一點(diǎn)明顯有別于其他腦炎，多數(shù)腦炎是由T細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞毒性作用或由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)元缺失或腦組織萎縮［5］。由此可見，抗NMDAR抗體腦炎可能有其特殊的作用機(jī)制。研究表明，抗 NMDAR 抗體主要在蛛網(wǎng)膜下腔合成［6，7］，能選擇性、可逆性減少突觸后膜表面NMDAR密度，且與抗體滴度呈正相關(guān)，不影響突觸后其他受體(如 AMPA、GABA等)的密度;能選擇性地降低NMDAR的突觸電流，在補(bǔ)體不參與的情況下與NMDAR偶聯(lián)且導(dǎo)致NMDAR的封閉及內(nèi)化。由此推測，抗體介導(dǎo)的NMDAR密度進(jìn)行性降低及之后受體功能的逐漸恢復(fù)很可能是病情逐漸加重及恢復(fù)的機(jī)制。

2 診斷及鑒別診斷

2.1 診斷 主要依靠臨床特征和輔助檢查。患兒出現(xiàn)急性精神行為異常、語言、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等時(shí)需要考慮該病。MRI正?；蛟诤ｑR、額葉等出現(xiàn)短暫異常高信號影，同時(shí)排除其他感染性、中毒性、代謝性、其他類型自身免疫性和副腫瘤性邊緣葉腦炎，血清和腦脊液中檢測到抗NMDAR抗體可以確診。

抗NMDAR抗體腦炎臨床主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級癥狀，早期出現(xiàn)精神改變或驚厥發(fā)作，繼之表現(xiàn)為語言、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等［6，8］。①精神癥狀［8，9］。在成人，大多患者最初出現(xiàn)精神癥狀，如焦慮、煩躁、情緒不穩(wěn)、抑郁、性格改變、行為怪異及妄想等，最先就診于精神科。兒童就診多因一些非精神癥狀，如語言減少、單側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)異常或癲癎發(fā)作等。隨著疾病發(fā)展，在成人和兒童均可出現(xiàn)對于外界刺激的眼神交流及反應(yīng)減少，對于疼痛刺激無反應(yīng);患者可出現(xiàn)煩躁與焦慮狀態(tài)交替，隨著身體的恢復(fù)，患者對于整個(gè)病程往往不能回憶。②運(yùn)動(dòng)障礙。84%的成人和兒童會(huì)出現(xiàn)，尤以口面部運(yùn)動(dòng)障礙為著，且具有特征性，表現(xiàn)為親吻、咀嚼、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉、魚或兔子樣動(dòng)作;同時(shí)可伴有復(fù)雜性或刻板性動(dòng)作:雙手劃船樣動(dòng)作、彈鋼琴樣動(dòng)作、肢體旋轉(zhuǎn)樣動(dòng)作，伴有或不伴有上肢異常運(yùn)動(dòng)。隨著意識程度降低，這些動(dòng)作可持續(xù)存在，有時(shí)會(huì)造成自我傷害［10］。部分重癥患者可出現(xiàn)角弓反張及動(dòng)眼神經(jīng)危象，可伴隨有心動(dòng)過速、高血壓等［11］。③語言障礙［6，8］。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性語言障礙，由最初的語言效仿減少(常伴有動(dòng)作效仿減少)到后來的緘默，患者常常被認(rèn)為是失語，卻不符合任何一種類型的失語。④驚厥［6，8］。在兒童表現(xiàn)最突出，常是兒童就診的主訴。常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現(xiàn)亞臨床型的癲癎放電。⑤自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙［6，8］。成人多見，可表現(xiàn)為心律失常、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩及唾液分泌過多、尿失禁等。⑥睡眠障礙［6，8］。在使用藥物治療的情況下患者仍可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠—覺醒周期紊亂，夜間徹夜不眠，睡眠的好轉(zhuǎn)往往提示疾病好轉(zhuǎn);恢復(fù)期患者可表現(xiàn)為睡眠過度或下丘腦功能障礙的其他癥狀。

臨床病程可分為 5 期［12，13］。前驅(qū)期:平均 5 d，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、疲勞、全身不適等類感冒癥狀;精神癥狀和(或)癲癇發(fā)作期期:該期成人患者常以精神癥狀為主，兒童則常以驚厥或驚厥持續(xù)狀態(tài)就診;無反應(yīng)期:此期患者語言減少，或有模仿性語言，對刺激反應(yīng)減弱或反常;運(yùn)動(dòng)過多期:最多見的為口面部不自主運(yùn)動(dòng)，可有扮鬼臉、作怪相等，還可表現(xiàn)出肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作等，亦可有自主神經(jīng)功能紊亂癥狀;恢復(fù)期:恢復(fù)是一個(gè)逐級化的過程，與癥狀出現(xiàn)順序相反，大多患者逐漸康復(fù)。

半數(shù)成人患者及2/3的兒童患者M(jìn)RI檢查無明顯異常，部分患者可有T2像或FLAIR像以下區(qū)域的異常高信號:海馬、額葉、基底節(jié)、島葉、小腦、大腦皮層、腦干，極少數(shù)發(fā)生于脊髓［2］。病灶與其臨床表現(xiàn)不一定平行［6］。有研究顯示［12，14，15］，磁共振波譜分析、2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影(FDG-PET)、99mTc-d，1-HMPAO 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描隨著疾病進(jìn)展可見到大腦皮層或皮層下的動(dòng)態(tài)的、多灶性的病變。有學(xué)者認(rèn)為PET的特異性優(yōu)于MRI。多數(shù)患者存在腦電圖異常，表現(xiàn)為非特異性、雜亂的慢波，有時(shí)伴有癇樣放電;約1/3的成人患者可表現(xiàn)為特異性的δ刷。

80%患者在起病初期即出現(xiàn)腦脊液異常［6］，部分患者隨著疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)腦脊液異常，主要為非特異性炎癥反應(yīng)，如中度的淋巴細(xì)胞反應(yīng)，蛋白輕度升高或正常，60%的患者伴有特異性的腦脊液蛋白寡克隆帶陽性。血清和腦脊液中均可檢測到該抗體，當(dāng)重癥腦炎患者血和腦脊液中NMDAR抗體明顯升高時(shí)應(yīng)考慮抗NMDAR抗體腦炎。在一些長病程或者癥狀持續(xù)患者可出現(xiàn)血清抗體陰性而腦脊液抗體滴度升高直至癥狀好轉(zhuǎn);同時(shí)部分病情恢復(fù)患者，可伴有血清抗體陽性但腦脊液抗體陰性［7］，提示腦脊液中的抗體檢出可能更具臨床意義?？筃MDAR抗體腦炎腫瘤標(biāo)記物大多正常，少數(shù)病例可出現(xiàn)糖鏈多肽抗原125、癌胚抗原增高。血清和腦脊液病原學(xué)相關(guān)疾病、膠原血管性疾病、自身免疫性甲狀腺病及副腫瘤綜合征的相關(guān)檢查結(jié)果均為陰性。腦組織活檢不能作為一種診斷方法，部分死亡患者的腦組織檢查示正?；蚍翘禺愋愿淖?如血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，以B淋巴細(xì)胞為主，稀疏的軟組織T細(xì)胞浸潤，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化［6，16］。超聲檢查一般用于查找腫瘤，尤其部分女性患者可發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，但多數(shù)兒童及成年人未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.2 鑒別診斷 ①病毒性腦炎［17］。呈急性發(fā)病，病情進(jìn)展十分迅速，病程中可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神癥狀、失語、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、意識障礙等。其影像學(xué)及腦電圖表現(xiàn)也可類似于抗NMDAR腦炎，但各種不同病毒所致的腦炎常可有特異的病史、臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn);必要時(shí)可行血清和腦脊液特異性病原檢測。②精神病和抗精神病藥后的惡性綜合征(NMS)［9］?？筃MDAR抗體腦炎早期患者主要表現(xiàn)為精神癥狀，易被誤診為急性精神病，但抗精神病藥物治療無效;隨疾病發(fā)展，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)功能紊亂及肌酶升高、橫紋肌溶解等，易誤認(rèn)為抗精神病藥后的惡性綜合征，但患者無抗精神病藥物使用史，若患者接受過抗精神病藥物治療，則較難鑒別，需依賴抗NMDAR抗體的檢測。③其他自身免疫性腦炎。包括其他副腫瘤性邊緣性腦炎及神經(jīng)細(xì)胞自身抗體相關(guān)性腦炎，如抗AMPA受體抗體相關(guān)性腦炎、抗GABA受體抗體相關(guān)性腦炎，診斷依賴于腫瘤的檢出及相應(yīng)抗體的檢測。④自身免疫性疾病相關(guān)性腦炎。多與一些自身免疫性抗體有關(guān)，如SLE與抗雙鏈DNA抗體、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與抗磷脂抗體、橋本腦病與甲狀腺球蛋白抗體有關(guān)。⑤其他。如各種腦病、代謝障礙(如Wernicke腦病)、大腦膠質(zhì)瘤病、FIFS、Rasmussen綜合征等。

3 治療

抗NMDAR抗體腦炎的治療主要依賴于腫瘤切除及免疫治療［8，18］。目前類固醇激素、免疫球蛋白及血漿置換為推薦的一線治療方案，在兒童血漿置換較少用。部分患者在一線治療后血清及腦脊液中仍有高滴度的抗體存在，可以再次使用激素、免疫球蛋白或血漿置換治療;若血清抗體滴度下降或陰性，但腦脊液抗體仍高滴度，則需換用血腦屏障通透性強(qiáng)的藥物。二線方案:美羅華(利妥昔單抗)、環(huán)磷酰胺或二者聯(lián)用。兒童優(yōu)先選用美羅華，據(jù)報(bào)道美羅華可用于20個(gè)月的患兒［19］。有報(bào)道證實(shí)ACTH對于眼陣攣-肌陣攣性共濟(jì)失調(diào)療效好［11］，可以作為二線免疫治療前的治療方法。其他如mECT(改良電痙攣治療)、電休克，可改善部分患者的精神癥狀，兒童一般不用［8，20］。

抗NMDAR抗體腦炎恢復(fù)時(shí)間差異大，8～50周［6］，且呈多階段恢復(fù)過程，恢復(fù)順序與疾病發(fā)展順序相反，約75%的患者可以痊愈或留有輕度后遺癥，病情嚴(yán)重者可留下明顯后遺癥甚至死亡。有輕度殘障后遺癥或基本康復(fù)的患者，約85%存在額葉功能障礙表現(xiàn)，包括注意力分散、做事計(jì)劃性降低、行為沖動(dòng)和行為失控;約27%的后遺癥患者伴有嚴(yán)重的睡眠障礙，如過度睡眠和睡眠顛倒。80%的腫瘤伴隨者在腫瘤切除及一線免疫治療后可緩解，但非腫瘤伴隨者一線免疫治療后緩解率僅48%，二線治療后65%可緩解，但總體的緩解率未有明顯差異。復(fù)發(fā)率占15% ～25%，復(fù)發(fā)時(shí)間不等，可以發(fā)生于數(shù)年之后，初期進(jìn)行免疫治療可以降低復(fù)發(fā)率，部分復(fù)發(fā)患者伴隨腫瘤。

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