孫樹(shù)申，杜紹山

(天津市津南區(qū)咸水沽醫(yī)院，天津300000)

由于抗生素的廣泛使用，HP耐藥率不斷增加，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法HP根除率逐漸下降。益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法治療HP感染已取得一些成果，特別是在降低不良反應(yīng)方面［1］。益生菌輔助根除HP的療效與所選用菌株類(lèi)型密切相關(guān)。2012年8月～2014年5月，我們分別用雙歧桿菌活菌膠囊、復(fù)方嗜酸乳桿菌片輔助三聯(lián)療法根除HP，現(xiàn)比較其效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 270例HP感染者。男126例、女134例，年齡18～70歲。消化性潰瘍84例，胃癌家族史30例，慢性活動(dòng)性胃炎78例，功能性消化不良74例。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～70歲，均行電子胃鏡檢查、經(jīng)快速尿素酶實(shí)驗(yàn)(RUT)或13C尿素酶呼氣試驗(yàn)(13C-UBT)結(jié)果為HP陽(yáng)性;②患者為消化性潰瘍、胃癌家族史、慢性活動(dòng)性胃炎或功能性消化不良者;③既往無(wú)正規(guī)HP根除治療史;④患者對(duì)研究方案知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①?lài)?yán)重的心肝腎功能不全、自身免疫情況低下者;②治療前4周內(nèi)用過(guò)鉍劑、抗生素者，治療前2周內(nèi)用過(guò)H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑者;③對(duì)研究使用藥物過(guò)敏者;④妊娠或哺乳期婦女。隨機(jī)分為A、B、C組，各90例。

1.2 HP根除及效果評(píng)價(jià)方法 A組患者口服泮托拉唑40 mg+阿莫西林1 000 mg+左氧氟沙星200 mg，2次/d;B組在A組基礎(chǔ)上加服雙歧桿菌活菌膠囊700 mg，2次/d;C組在A組基礎(chǔ)上加服復(fù)方嗜酸乳桿菌片1 000 mg，3次/d。均用藥14 d。復(fù)方嗜酸乳桿菌片、雙歧桿菌活菌膠囊在抗菌藥服用3 h后口服。治療結(jié)束4周后復(fù)查13C-UBT，陰性者視為HP根除成功。門(mén)診或電話(huà)隨訪觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，HP根除率以按方案(PP)分析和按意向治療(ITT)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HP根除率 三組各入組90例，A組完成隨訪88例，根除成功58例;B組完成隨訪87例，根除成功60例;C組完成隨訪88例，根除成功72例。HP根除率按方案(PP)分析A、B、C組分別為65.9%、69.0%、81.8%;按意向性(ITT)分析 A、B、C 組分別為64.4%、66.7%、80.0%。B 組 HP 根除率按 PP、ITT分析與A組相比P均＞0.05，C組HP根除率按 PP、ITT分析均高于 A、B 組(P 均 ＜0.05)。

2.2 不良反應(yīng) A組出現(xiàn)腹脹6例、腹瀉5例、惡心3例、腹痛4例、頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率22.7%;B 組分別為 3、0、2、1、0、6 例和 6.9%;C 組分別為2、1、1、2、1、7 例和 8.0%。B、C 組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組(P均＜0.05)，B、C組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

全球超過(guò)一半以上人口感染HP，中國(guó)自然人群HP的感染率約54.76%，現(xiàn)癥感染率范圍為42% ～64%［2］。MaastrichtⅣ共識(shí)和我國(guó)第四次幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［3，4］中推薦含鉍劑四聯(lián)療法作為一線(xiàn)根除HP治療方案，但該方案的安全性問(wèn)題不應(yīng)忽視。HP根除失敗的常見(jiàn)原因?yàn)镠P對(duì)抗生素的耐藥和根除治療中發(fā)生不良反應(yīng)［5］。

Tong等［6］完成了一項(xiàng)包含1 671例患者的薈萃分析，結(jié)果顯示有5% ～30%患者在接受HP根除治療時(shí)會(huì)因發(fā)生不良反應(yīng)中止治療。接受HP根除治療時(shí)無(wú)論是三聯(lián)或四聯(lián)療法均有兩種抗生素的大劑量聯(lián)合應(yīng)用，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引起抗生素相關(guān)性腹瀉，嚴(yán)重時(shí)可致艱難梭菌感染。質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用在提高胃內(nèi)pH值、增加抗生素藥效、減少胃酸分泌的同時(shí)，也可明顯降低胃酸對(duì)過(guò)路菌的殺滅作用，使致病菌過(guò)度繁殖，將食物中的硝酸鹽還原為亞硝酸鹽，促進(jìn)N-亞硝基化合物的生成，并產(chǎn)生大量毒素，直接損害消化道黏膜。鉍劑長(zhǎng)期服用，可引起包括腎小管壞死等腎實(shí)質(zhì)損害、肝細(xì)胞脂肪變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等，尤其是腎功能不全者和老年人使用鉍劑更應(yīng)慎重。益生菌可改善宿主黏膜表面微生物菌群，減少致病菌毒素分泌，修復(fù)黏膜，降低根除HP治療中的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，雙歧桿菌活菌膠囊或復(fù)方嗜酸乳桿菌片聯(lián)合三聯(lián)療法，可將不良反應(yīng)發(fā)生率從單純?nèi)?lián)療法的22.7%降低至 6.9%和 8.0%。

Yasar等［7］報(bào)道嗜酸乳桿菌聯(lián)合三聯(lián)療法可提高HP根除率，本研究結(jié)果與其一致?？赡軝C(jī)制為:①產(chǎn)生抗HP活性的細(xì)菌素、乳酸、過(guò)氧化氫等［8］;②與黏膜上皮細(xì)胞相互作用而密切結(jié)合，與HP發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性“奪位”作用，或分泌一些活性物質(zhì)覆著于胃黏膜對(duì)抗HP的黏附與定植［9］，減少HP的定植密度;③降低黏膜通透性，加強(qiáng)抗HP感染的黏膜屏障;④降低胃黏膜 IL-8、IFN-γ水平，減輕中性粒細(xì)胞趨化和脫顆粒導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，還可誘導(dǎo)抗炎因子，如IL-4、IL-10等產(chǎn)生，從而減輕組織損傷和胃黏膜局部炎癥反應(yīng)［10］。

乳酸桿菌是人類(lèi)胃內(nèi)主要的微生物菌群。每克復(fù)方嗜酸乳桿菌片含嗜酸乳桿菌107CFU，其能耐受胃酸和膽汁的酸堿性破壞，耐受胃蛋白水解酶的化學(xué)性水解，能成功定植在人類(lèi)胃內(nèi)的非泌酸區(qū)成為優(yōu)勢(shì)菌群，而HP的感染部位也為非泌酸區(qū)，作為自然菌群在胃黏膜上能有效抑制HP生長(zhǎng)，故可更好的發(fā)揮抗HP的作用。雙歧桿菌活菌膠囊每粒含青春型雙歧桿菌活菌5×108CFU，雖在活菌數(shù)量上較復(fù)方嗜酸乳桿菌片更有優(yōu)勢(shì)，但本研究結(jié)果顯示雙歧桿菌活菌膠囊聯(lián)合三聯(lián)療法，并未提高HP根除率，其可能原因?yàn)?，雙歧桿菌主要定植在下胃腸道，其不能與HP競(jìng)爭(zhēng)黏附于胃黏膜結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生"奪位"作用。抗生素可與細(xì)菌類(lèi)益生菌的核蛋白體結(jié)合產(chǎn)生抑殺作用，雖本研究中雙歧桿菌活菌膠囊與抗生素間隔3 h后使用，但其活性是否受抗生素影響仍未知。

［1］Wang ZH，Gao QY，F(xiàn)ang JY.Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing Probiotic Compound Preparation in Helicobacter pylori Eradication Therapy［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47(1):25-32.

［2］張萬(wàn)岱，胡伏蓮，蕭樹(shù)東，等.中國(guó)自然人群幽門(mén)螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查［J］.現(xiàn)代消化及介入診療，2010，15(5):265-270.

［3］Malfertheiner P，Megraud F，O＇Morain CA，et al.Management of Helicobacter pylori infection:the Maastricht IV/Florence Consensus Report［J］.Gut，2012，61(5):646-664.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門(mén)螺桿菌學(xué)組，全國(guó)幽門(mén)螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染大會(huì)共識(shí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2012，51(10):832-837.

［5］Medeiros JA，Pereira MI.The Use of Probiotics in Helicobacter pylori Eradication Therapy［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47(1):1-5.

［6］Tong JL，Ran ZH，Shen J，et al.Meta-analysis:the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25(2):155-168.

［7］Yasar B，Abut E，Kayabibi H，et al.Efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication Therapy［J］.Turk J Gastroenterol 2010;21(3):212-217.

［8］胡伏蓮，周殿元.幽門(mén)螺桿菌感染的基礎(chǔ)與臨床［M］.3版.北京:中國(guó)科技出版社，2009:635-644.

［9］何晨熙，劉改芳，孔聰聰，等.益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門(mén)螺桿菌療效研究［J］.臨床薈萃，2014，29(1):28-31.

［10］趙東，徐桂芳，鄒曉平.益生菌對(duì)感染幽門(mén)螺桿菌的C57BL/6小鼠胃黏膜IL-8、IFN-γ以及IL-4、IL-10的調(diào)節(jié)效應(yīng)［J］.胃腸病學(xué)，2012，17(5)，271-275.