王振，付迎欣（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

現(xiàn)行的免疫抑制方案，已明顯減少了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但長期預(yù)后僅得到輕微改善。目前，使用免疫抑制劑的主要挑戰(zhàn)是療效和毒副作用之間狹窄的治療窗。為減少藥物毒副作用，很多研究嘗試減少免疫抑制劑的用量或種類，其中最常見的就是糖皮質(zhì)激素。但至今，關(guān)于糖皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)和適當(dāng)?shù)慕o藥策略，仍尚未達(dá)成共識。過去的許多研究通過十年以上的隨訪，已證實(shí)了減少糖皮質(zhì)激素用量或撤除對于臨床預(yù)后的影響，包括慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率、移植腎功能及毒副作用。

1 糖皮質(zhì)激素在移植免疫中的作用及藥代動力學(xué)特點(diǎn)

糖皮質(zhì)激素是預(yù)防及治療實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)的一線藥物之一，包括甲潑尼龍和潑尼松。糖皮質(zhì)激素有免疫抑制、抗炎和破壞淋巴細(xì)胞的作用。游離的糖皮質(zhì)激素被動透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)合胞質(zhì)受體，使其釋放活性受體，并激活受體二聚體與糖皮質(zhì)激素發(fā)生相互作用［1］。最終的結(jié)果是減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞的增殖，并改變細(xì)胞運(yùn)輸。糖皮質(zhì)激素可以優(yōu)先阻止促炎Th1和Th17細(xì)胞因子［2］，但不阻斷白細(xì)胞介素（IL）-10［3］的釋放。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被認(rèn)為有利于維持移植物的低反應(yīng)性［4］，而IL-10則是維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的重要細(xì)胞因子。糖皮質(zhì)激素可增加細(xì)胞質(zhì)信號蛋白IκB的基因轉(zhuǎn)錄，從而影響胞質(zhì)內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），最終阻止多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，如阻斷T淋巴細(xì)胞IL-2、巨噬細(xì)胞IL-1和IL-6的分泌；同時通過阻斷Ca2+對單核和其他淋巴細(xì)胞起作用，抑制單核細(xì)胞向炎癥區(qū)移動，抑制趨化因子、促滲透因子的產(chǎn)生以及血管擴(kuò)張劑的合成和釋放，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎及抑制免疫系統(tǒng)的作用。

在未行腎移植的腎病患者中，低劑量（1～5 mg/kg）靜脈甲潑尼龍的藥代動力學(xué)是線性的，而在高劑量時（15 mg/kg）為非線性。且糖皮質(zhì)激素對淋巴細(xì)胞的抑制作用與劑量無關(guān)，表明＞1 mg/kg的用量已超過臨床閾值［5］。但在腎移植患者的研究中，靜脈甲潑尼龍的藥代動力學(xué)為線性，且對于淋巴細(xì)胞的抑制作用與劑量相關(guān)。有文獻(xiàn)顯示，糖皮質(zhì)激素高代謝患者存在較高的排斥反應(yīng)發(fā)生率［6］。因此，術(shù)后早期應(yīng)監(jiān)測藥物濃度，確定其藥代動力學(xué)參數(shù)，以便區(qū)分維持劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)的個體差異。但隨著時間的延長，甲潑尼龍的代謝率減慢，在不同患者中個體差異也逐漸減弱［7］。

2 糖皮質(zhì)激素的用量、效應(yīng)、監(jiān)測及相互作用

腎移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素的常規(guī)使用方案是固定劑量的靜脈甲潑尼龍3～5天后改為逐漸減量或固定劑量的口服潑尼松。對于大部分患者，口服潑尼松通常是根據(jù)生理需要量逐漸減量或固定在5 mg。美國一些針對病情穩(wěn)定的遠(yuǎn)期腎移植受者的隨訪研究顯示，性別和非洲裔種族并不影響潑尼松龍的藥代動力學(xué)，而早期有研究提示黑色人種中甲潑尼龍的代謝減少50%［8］。潑尼松在腎移植患者中的代謝較正常人弱［9］。慢性腎功能衰竭能減少潑尼松的清除，可能與低蛋白血癥和尿毒癥毒素的蛋白質(zhì)競爭性抑制有關(guān)［8］。由于理想干體重和實(shí)際體重的影響，肥胖患者激素用量比較復(fù)雜，激素可促進(jìn)肥胖，從而影響干體重。肥胖患者潑尼松的高代謝可能導(dǎo)致心排血量增加、肝血流增加及肝體積增大［10］。根據(jù)實(shí)際體重調(diào)整潑尼松用量較為合適［8］。肝病影響潑尼松向潑尼松龍轉(zhuǎn)化，因此肝移植患者標(biāo)準(zhǔn)化的潑尼松龍劑量應(yīng)增加［9］。

潑尼松是最廣泛使用的糖皮質(zhì)激素，在肝臟中代謝，主要活性代謝物是潑尼松龍。其給藥后的時間-濃度曲線類似于環(huán)孢素A（CsA）和他克莫司（TAC），2～3小時達(dá)峰值，24小時后達(dá)谷值。糖皮質(zhì)激素的療效可以通過淋巴細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)［11-12］，或空腹皮質(zhì)醇水平［13］粗略評估，但目前還沒有移植中心對糖皮質(zhì)激素的含量進(jìn)行監(jiān)測。在普通腎移植人群中，庫欣綜合征外觀提示糖皮質(zhì)激素含量過高［14］。

潑尼松龍是由皮質(zhì)醇6β羥化酶羥化產(chǎn)生，抗驚厥藥如苯妥英鈉可促進(jìn)其代謝增加50%［8］，在正常人中，地爾硫 增加約20%潑尼松龍含量［11］，也有研究認(rèn)為與移植物的長期存活相關(guān)聯(lián)［15］。口服避孕藥可減少糖皮質(zhì)激素代謝，增加糖皮質(zhì)激素含量［16］。糖皮質(zhì)激素代謝和CsA或TAC之間的相互作用臨床相關(guān)性較?。?7］。值得注意的是，酮康唑已被證實(shí)并不影響潑尼松代謝［8，9］，西羅莫司、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物或硝苯地平同樣不影響潑尼松的藥代動力學(xué)［18-19］。

由于糖皮質(zhì)激素存在代謝的個體差異、缺乏血藥濃度的監(jiān)測、忽視藥物間的相互作用以及各移植中心對于糖皮質(zhì)激素使用的傾向性，使得糖皮質(zhì)激素在腎移植患者中的療效和地位遭到質(zhì)疑。例如，有的移植中心在所有患者中應(yīng)用5 mg潑尼松，沒有考慮到體重或體表面積（BSA）的差異，嚴(yán)重影響了糖皮質(zhì)激素的用量與療效。在一些Meta分析中，糖皮質(zhì)激素與非糖皮質(zhì)激素治療的比較，也同樣沒有參考劑量或代謝參數(shù)。糖皮質(zhì)激素的劑量決定其副作用和療效，非激素類免疫抑制劑也同樣影響其副作用和療效［20-21］。

在保證移植物功能的前提下，減少或撤除免疫抑制劑一直是移植學(xué)界的重要目標(biāo)。減少免疫抑制劑的關(guān)鍵是誘導(dǎo)患者出現(xiàn)免疫“低反應(yīng)性”、“接受”或“耐受”的狀態(tài)，以免增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險［22］?？紤]到糖皮質(zhì)激素本身的毒副作用，且為了減少移植腎失功風(fēng)險，目前比較常見的方案不是整體減少免疫抑制劑而是減少或替換糖皮質(zhì)激素。然而，我們也應(yīng)認(rèn)識到，在過去的50年里，大多數(shù)免疫抑制方案包含糖皮質(zhì)激素。盡管TAC、嗎替麥考酚酯（MMF）以及免疫誘導(dǎo)劑廣泛使用，但移植腎長期存活并沒有得到更大的改善。過去幾十年移植腎的長期存活更依靠于移植后第一年的有效管理。例如，心臟死亡器官捐獻(xiàn)（DCD）腎移植10年生存率從70年代的20%提高到90年代的40%，但移植腎丟失的中位數(shù)僅從7.5年延長至8.6年［23］。TAC、MMF并沒有明顯改善移植腎的長期存活［24］。同樣，有研究顯示，是/否免疫誘導(dǎo)腎移植患者長期生存曲線呈平行關(guān)系，提示免疫誘導(dǎo)也沒有明顯改善移植腎的長期存活［25］。雖然一些研究顯示糖皮質(zhì)激素撤除不影響移植腎存活［26］，但確實(shí)存在撤除激素后重新接受激素治療的患者，所謂的“耐受”患者，也同樣接受糖皮質(zhì)激素治療。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎減少或撤除糖皮質(zhì)激素。

在實(shí)際臨床中，對于某些排斥反應(yīng)或移植失敗風(fēng)險相對較低的患者是停用糖皮質(zhì)激素的首選人群。即使在低劑量（5 mg）方案中，糖皮質(zhì)激素仍存在療效和劑量的線性相關(guān)關(guān)系，因此，減少激素用量、減少副作用的同時也消弱了激素的療效。加拿大一項(xiàng)減糖皮質(zhì)激素的研究顯示，隔日1 mg潑尼松維持治療并未降低移植物的功能［27］。早期的研究也同樣顯示，較同等劑量每天服用糖皮質(zhì)激素，隔日服用可減少副作用［28］。

預(yù)測和監(jiān)測免疫風(fēng)險的標(biāo)志物在免疫抑制劑減量過程中是必不可少的［29］。但在目前糖皮質(zhì)激素撤除期間并沒有標(biāo)志物或監(jiān)測措施。目前，在腎移植受者中，已有一種轉(zhuǎn)錄生物標(biāo)志物被認(rèn)為與減少共刺激信號傳導(dǎo)、免疫休眠、細(xì)胞凋亡以及記憶性T細(xì)胞的反應(yīng)有關(guān)［30］。在服用神經(jīng)鈣蛋白抑制劑 （CNI），逐漸減少M(fèi)MF和糖皮質(zhì)激素患者中，CD8+、CD28+抑制性T細(xì)胞的存在表明排斥反應(yīng)的風(fēng)險較低［30］。與之相反的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后一年，撤除糖皮質(zhì)激素的成人及兒童受者中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞效應(yīng)分子表達(dá)上調(diào)［31］。因此，目前提出的觀點(diǎn)認(rèn)為，術(shù)后早期（如術(shù)后一周內(nèi)）撤除糖皮質(zhì)激素，可能更有益［32］。因此，免疫抑制的最小化需要嚴(yán)密的免疫監(jiān)測。

3 糖皮質(zhì)激素的副作用

糖皮質(zhì)激素具有多種副作用。有報道顯示減少或撤除糖皮質(zhì)激素可減少糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥的發(fā)生率。前文證實(shí)糖皮質(zhì)激素劑量與療效和副作用呈線性關(guān)系，雖然，研究證實(shí)大劑量糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的免疫抑制療效，但小劑量方案仍然是目前主流［33］。特定患者的激素過量可能是由于某些藥物的協(xié)同作用導(dǎo)致［34］。在安斯泰來的研究中，是否使用激素的兩組患者，糖皮質(zhì)激素副作用并沒有顯著差異，這樣說明撤除激素在消除副作用方面并沒有優(yōu)勢［35］，該研究中，所有患者均為每日口服5 mg潑尼松（固定劑量組）。與激素撤除組比較，結(jié)果顯示，固定劑量組糖尿病和高血壓的發(fā)生率并沒有顯著增加，甘油三酯（TG）差異較小，5年后體重增加（5.1 kg比7.7 kg）。在使用大劑量糖皮質(zhì)激素患者的研究中也得出類似結(jié)論［36］。糖皮質(zhì)激素可增加血清中高密度脂蛋白含量，從而增加心血管疾病風(fēng)險［37］。此外，糖皮質(zhì)激素的副作用在減少CNI腎毒性中發(fā)揮了積極的作用。在妊娠期間，糖皮質(zhì)激素、TAC和CsA被評為C類致畸因素；MMF、西羅莫司和硫唑嘌呤被定在更高風(fēng)險的D類。

4 總 結(jié)

糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是過去幾十年里長期有效免疫抑制的重要組成部分。隨著新型免疫抑制劑的廣泛使用和不斷進(jìn)展，在低危移植患者中撤除糖皮質(zhì)激素，并不能否認(rèn)糖皮質(zhì)激素在腎移植患者中的意義。雖然撤除糖皮質(zhì)激素的嘗試越來越多，但目前仍沒有證據(jù)表明其對于移植物長期存活的改善?，F(xiàn)行小劑量激素維持治療的副作用較小，減少或撤除糖皮質(zhì)激素時，應(yīng)仔細(xì)衡量撤除糖皮質(zhì)激素的副作用以及移植患者可能出現(xiàn)的移植腎功能不全。