王俊

隨著人們健康體檢意識(shí)的提高，影像技術(shù)的發(fā)展，以及胸部多排螺旋CT普查的日益推廣，老年孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)的檢出率逐年提高，SPN是指肺實(shí)質(zhì)內(nèi)單發(fā)的、直徑≤3 cm的圓形或類圓形實(shí)性結(jié)節(jié)，不伴有縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張或肺內(nèi)浸潤(rùn)影等［1-3］。直徑≤2 cm的肺內(nèi)結(jié)節(jié)稱為肺內(nèi)小結(jié)節(jié)。由于病灶體積小，病因復(fù)雜，常缺乏特異性影像學(xué)特征，臨床上不易明確其良惡性。文獻(xiàn)報(bào)道，肺小結(jié)節(jié)中惡性腫瘤的比率可高達(dá) 60%［4］。肺癌預(yù)后較差，如何對(duì)老年肺小結(jié)節(jié)做出及時(shí)、正確的診斷是制定下一步治療方案、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

肺內(nèi)小結(jié)節(jié)臨床診斷的困境來源于其2個(gè)重要特點(diǎn):一是其中有相當(dāng)部分為原發(fā)肺癌等惡性疾患(尤其是符合某些特征的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)惡性的概率更高)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)檢出并盡早治療;二是受結(jié)節(jié)大小、位置、形態(tài)特征等多種因素的影響，確診常比較困難。無創(chuàng)方法有一定診斷意義，但無法作為確診依據(jù)。有創(chuàng)方法有多種，但對(duì)于其應(yīng)用的時(shí)機(jī)和適應(yīng)證尚有異議。

1 SPN的無創(chuàng)診斷方法

1.1 常見的無創(chuàng)診斷方法 SPN常用的無創(chuàng)診斷方法包括:痰液細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)、血清學(xué)檢查和影像學(xué)檢測(cè)。

血清學(xué)檢測(cè)中，目前常用如下幾種腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原(CEA)、CA125、CA199、CA153、Cyfra21-1。文獻(xiàn)報(bào)道惡性肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的腫瘤標(biāo)志物數(shù)值明顯高于良性肺內(nèi)小結(jié)節(jié)，CEA、CA125、CA199 診斷惡性肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的靈敏度分別約為55%、36%、41%，特異度分別為80%、95%、85%;而 CA153靈敏度可達(dá)86%［5］。研究顯示，血漿分泌型磷脂酶A2-IIa(secretory phospholipase A2-IIa，sPLA2-IIa)在肺癌患者血漿中顯著增高，sPLA2-IIa在未來可能成為新的診斷肺癌的血漿中腫瘤標(biāo)志物的成員，為肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的鑒別診斷提供幫助［6］。近年來，微小 RNA(microRNA，miRNA)在老年肺內(nèi)小結(jié)節(jié)診斷中的價(jià)值也備受研究。Shen等［7］報(bào)道，同良性肺內(nèi)小結(jié)節(jié)患者和健康人相比，惡性小結(jié)節(jié)患者血漿中 miR-21、miR-210明顯高表達(dá)，而miR-486-5p明顯低表達(dá)(P＜0.001)，綜合這3種RNA在診斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)病變性質(zhì)，其靈敏度、特異度分別可達(dá)75%、84.95%。然而由于血漿中循環(huán)miRNA譜的多樣性及復(fù)雜性，其應(yīng)用于肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的診斷上仍需進(jìn)一步多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

目前關(guān)于肺內(nèi)小結(jié)節(jié)影像學(xué)輔助診斷較多，包括胸片及胸部CT檢查、MRI檢查及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)檢查等。

國(guó)外報(bào)道在胸部平片檢查中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)病變的概率約為0.09%～0.2%［8］。平片能夠提供病變位置、大小、生長(zhǎng)速度、邊緣特征、有無鈣化、空洞、衛(wèi)星灶等相關(guān)信息，而這些特點(diǎn)在某種程度上能夠?qū)⒘紣盒圆∽冇枰澡b別［9-10］，尤其是在隨訪期間胸片的對(duì)比［8］。

CT有著更高的分辨率、敏感性、特異性，加上橫斷面掃描克服了重疊效應(yīng)的弱點(diǎn)，目前胸部CT是診斷效能較高的方法，敏感性為98%～100%，特異性為54%～93%。一份來自多中心研究結(jié)果表明，當(dāng)將CT強(qiáng)化值定義為15 HU時(shí)，CT的敏感性及特異性分別為98%、58%［11］。一般來說，CT 片上表現(xiàn)最大徑＞1 cm、無鈣化、病變?cè)龃?、密度不均勻、位于上葉、分葉毛刺、伴胸膜凹陷及血管集束征等都提示肺內(nèi)小結(jié)節(jié)為惡性腫瘤的可能［12-13］。

隨著CT影像技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了靶掃描、CT灌注成像技術(shù)及相關(guān)后處理技術(shù)，如多平面重建(multiplanar reformation，MPR)技術(shù)，從而在多個(gè)層面、任意角度充分地顯示結(jié)節(jié)病灶邊緣特征及內(nèi)部征象，更清楚顯示結(jié)節(jié)病變影像解剖結(jié)構(gòu)與毗鄰組織之間的關(guān)系;而且灌注成像既能提供結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)信息及結(jié)節(jié)內(nèi)部血流參數(shù)及強(qiáng)化的時(shí)間-密度曲線等多種生理學(xué)信息，結(jié)合肺部小結(jié)節(jié)形態(tài)特點(diǎn)，從而為結(jié)節(jié)的定性、定位診斷及下一步診療方案提供指導(dǎo)意義。多次CT掃描動(dòng)態(tài)連續(xù)觀察和計(jì)算機(jī)輔助肺內(nèi)小結(jié)節(jié)容積顯示技術(shù)，能夠提供腫瘤倍增時(shí)間等一系列更為詳盡的參數(shù)，并將肺內(nèi)小結(jié)節(jié)體積變化的誤差減少到＜3%，對(duì)于判斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)性質(zhì)幫助更大。另外薄層CT(1 mm)的出現(xiàn)也使肺內(nèi)小結(jié)節(jié)(尤其是＜1 cm的微小結(jié)節(jié))診斷的準(zhǔn)確性得到提高，研究顯示，與5 mm CT對(duì)比，1 mm CT能夠更加準(zhǔn)確地提供結(jié)節(jié)的鑒別診斷信息［14］。

一直以來，MRI在肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的診斷上應(yīng)用遠(yuǎn)不及CT，主要在于其昂貴的費(fèi)用、低空間分辨率、低信噪比、磁敏感偽影等。但隨著近年來MRI軟硬件的發(fā)展及快速成像系列、磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)、及磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)等的應(yīng)用，加上無電離輻射性，其在肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的診斷應(yīng)用及敏感性已大大提高，尤其是在肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的內(nèi)部成分、周圍毗鄰關(guān)系和增強(qiáng)后各成分信號(hào)特征變化方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，甚至在肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的微血管密度、組織間隙、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)上有重要的鑒別作用［15］。

放射性核素顯像在診斷老年肺內(nèi)小結(jié)節(jié)上有著舉足輕重的地位，目前應(yīng)用最多的是PET-CT，將腫瘤代謝狀態(tài)與解剖定位的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)診斷的敏感性及特異性可達(dá)到80%～100%和40%～100%。最近，國(guó)外已經(jīng)開始將MR與PET進(jìn)行設(shè)備融合，整合為PET/MR，但目前尚未見其在肺內(nèi)小結(jié)節(jié)診斷方面相關(guān)研究結(jié)果的報(bào)道。此外，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)也有著較廣泛的應(yīng)用，其中，SSTR在診斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)性質(zhì)方面是一種相對(duì)較新的技術(shù)，利用放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物(常用的99mTc-depreotid)與受體結(jié)合而達(dá)到顯像的目的。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)研究顯示，其在診斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)性質(zhì)靈敏度、特異度分別可達(dá) 96.6%、71.3%［16］。

目前各種影像學(xué)檢查方法都比較難以判斷的是伴有磨砂玻璃樣影(GGO)的SPN及單純性GGO?，F(xiàn)有資料顯示，這種單純性GGO惡性的比例高達(dá)59%～73%，而完全實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率則可能僅為7%～9%，因而更增加了對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷難度。

雖然目前的非有創(chuàng)性檢查的診斷靈敏度、特異度各有不同，然而先前的一項(xiàng)Meta分析研究顯示，CT、MR、FDG-PET及 SPECT等之間在診斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)中并沒有十分明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［17］。

1.2 無創(chuàng)診斷方法的應(yīng)用原則及其檢查結(jié)果 對(duì)于有創(chuàng)檢查使用的指導(dǎo)作用，F(xiàn)leischner學(xué)會(huì)推薦對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)觀察的原則是［18］:(1)沒有肺癌危險(xiǎn)因素(吸煙史、年齡＞60歲、有肺癌史或肺外其他癌病史)的患者采取以下原則隨訪:①＜4 mm，無需隨訪;②4～6 mm的結(jié)節(jié)，間隔12月隨訪2次，如果沒有變化無需隨訪;③6～8 mm的結(jié)節(jié)，每6月隨訪1次至2年，沒有變化的可停止隨訪。(2)具有≥1個(gè)肺癌危險(xiǎn)因素的肺小結(jié)節(jié)，隨訪的頻率和持續(xù)時(shí)間取決于結(jié)節(jié)的大小:①＜4 mm，間隔12月隨訪2次，如果沒有變化無需隨訪;②4～6 mm的結(jié)節(jié)，每6月隨訪1次至2年，沒有變化的可停止隨訪;③6～8 mm的結(jié)節(jié)，每3月隨訪1次至1年，如果沒有變化在24月再隨訪1次，沒有變化的可停止隨訪?，F(xiàn)有的指南給出的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)患者的隨訪期限都是以2年為界限，如隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑增大等惡性相關(guān)表現(xiàn)，建議手術(shù)治療，無變化則可終止密切隨訪。但在臨床實(shí)際工作中常能見到在隨訪過程中病變迅速進(jìn)展到Ⅲ～Ⅳ期肺癌、喪失早期治療機(jī)會(huì)的病例，或經(jīng)過＞2年的穩(wěn)定期后才逐漸進(jìn)展的病例，因此對(duì)臨床觀察應(yīng)采取個(gè)體化的措施。對(duì)于伴有GGO的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)、影像學(xué)表現(xiàn)不典型的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)，應(yīng)該高度警惕，靈活處理，以免錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)。

2 SPN的有創(chuàng)診斷方法

2.1 常見的有創(chuàng)診斷方法 有創(chuàng)診斷方法包括支氣管鏡組織活檢，經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢，胸腔鏡或開胸手術(shù)肺活檢等。

纖維支氣管鏡下的各種診斷技術(shù)，如灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查、活檢或刷片、經(jīng)支氣管細(xì)針穿刺或內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)穿刺，對(duì)周圍型病變?cè)\斷率較低，對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的總體診斷率為36%～38%，其中對(duì)于肺內(nèi)惡性小結(jié)節(jié)的診斷率為40%～79%，對(duì)肺內(nèi)良性小結(jié)節(jié)的診斷率為12%～41%。電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)是最新發(fā)展起來的一項(xiàng)用于診斷肺周圍型病變性質(zhì)的新型技術(shù)，其原理是利用磁導(dǎo)航系統(tǒng)，利用CT掃描三維成像制定虛擬導(dǎo)航線路，將支氣管鏡準(zhǔn)確引導(dǎo)至肺周圍指定部位以進(jìn)行活檢，大大提高了支氣管鏡對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的診斷率，其在術(shù)前微創(chuàng)診斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的病理性質(zhì)具有巨大的發(fā)展前景。已發(fā)表的相關(guān)研究報(bào)道ENB診斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確性約為54%～75%，另有學(xué)者指出ENB下導(dǎo)管針吸診斷肺內(nèi)惡性小結(jié)節(jié)準(zhǔn)確率明顯高于單純活檢鉗(P＜0.05)，并提出同時(shí)結(jié)合超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)其診斷準(zhǔn)確性可提高至 93%［19-20］。

經(jīng)皮肺穿刺活檢或針吸活檢(fine-needle aspirationbiopsy，F(xiàn)NAB)對(duì)于不愿通過外科手術(shù)診治明確老年肺內(nèi)小結(jié)節(jié)病變性質(zhì)的患者來說，不失為一種較好的獲取病理的方式，尤其是對(duì)于位于肺周圍離胸壁較近的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)。常用3種手段引導(dǎo):熒光鏡(透視)、CT、超聲。CT引導(dǎo)胸壁細(xì)針穿刺活檢對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)診斷的靈敏度為65%～94%，創(chuàng)傷較小，但15%～43%的患者可能會(huì)出現(xiàn)氣胸等并發(fā)癥。Tsukada等［21］報(bào)道直徑6～10 mm、11～20 mm、21～30 mm 肺小結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性分別為66.7%、78.9%、86.7%。

電視輔助胸腔鏡手術(shù)(videoassisted thoracoscopic surgery，VATS)由于其安全準(zhǔn)確及微創(chuàng)等巨大優(yōu)勢(shì)，該技術(shù)已發(fā)展成熟，已經(jīng)取代開胸手術(shù)成為診斷肺內(nèi)小結(jié)節(jié)最理想的方法，其靈敏度及特異度均達(dá)100%，且兼具診斷和治療價(jià)值。良性結(jié)節(jié)在明確診斷的同時(shí)也完成了治療，消除了患者的心理負(fù)擔(dān)和定期復(fù)查的費(fèi)用;對(duì)于惡性肺內(nèi)小結(jié)節(jié)，在術(shù)中明確診斷后可直接進(jìn)行肺癌的根治性手術(shù)治療。對(duì)于早期(Ⅰ期)肺癌的老年肺內(nèi)小結(jié)節(jié)患者的診治方案仍存有爭(zhēng)議。肺葉切除、亞肺葉切除(包括解剖性肺段切除及非解剖性肺楔形切除)在早期肺癌術(shù)式選擇的地位備受關(guān)注，目前已有不少臨床研究在評(píng)估特定環(huán)境下各術(shù)式的合理性。

2.2 有創(chuàng)診斷應(yīng)用的時(shí)機(jī) 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)及美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的處理原則［22］，是依據(jù)Mayo模型計(jì)算其惡性概率后分別采取不同的處理方案:(1)低惡性概率者(＜3%)，低劑量螺旋CT間隔3月、6月、12月及24月隨訪;24月仍未見變化可終止隨訪。(2)中等惡性概率者(3%～68%)，PET-CT或穿刺組織病理學(xué)檢查。如活檢陰性，則按低惡性概率者原則進(jìn)行隨訪。(3)高惡性概率者(＞68%)，應(yīng)積極進(jìn)行外科干預(yù)，以胸腔鏡下楔形切除為主，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

目前，臨床上的老年肺內(nèi)小結(jié)節(jié)患者越來越多，診斷方法日新月異，但如何更好基于老年人自身特性，并結(jié)合臨床上實(shí)際情況來選擇相應(yīng)診治手段、第一時(shí)間明確小結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)、更好地進(jìn)行個(gè)體化診治及形成科學(xué)合理的診治規(guī)范流程等是未來值得探討的重要課題。

［1］Midthun DE，Swensen SJ，Jett JR.Approach to the solitary pulmonary nodule［J］.Mayo Clin Proc，1993，68(4):378-385.

［2］Ost D，F(xiàn)ein AM，F(xiàn)einsilver SH.Clinical practice.The solitary pulmonary nodule［J］.N Engl J Med，2003，348(25):2535-2542.

［3］Dargan EL.The enigma of the solitary pulmonary nodule［J］.J Natl Med Assoc，1973，65(2):101-103.

［4］Wahidi MM，Govert JA，Goudar RK，etal.Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules:when is it lung cancer?ACCP evidence-based clinical practice guidelines［J］.Chest，2007，132(3 Suppl):94S-107S.

［5］Bekci TT，Senol T，Maden E.The efficacy of serum carcinoembryonicantigen(CEA)，cancer antigen 125(CA125)，carbohydrate antigen 19-9(CA19-9)，carbohydrate antigen 15-3(CA15-3)，alpha-fetoprotein(AFP)and human chorionic gonadotropin(hCG)levels in determining the malignancy of solitary pulmonary nodules［J］.J Int Med Res，2009，37(2):438-445.

［6］Kupert E，Anderson M，Liu Y，etal.Plasma secretory phospholipase A2-IIa as a potential biomarker for lung cancer in patients with solitary pulmonary nodules［J］. BMC Cancer，2011，11:513.

［7］Shen J，Liu Z，Todd NW，etal.Diagnosis of lung cancer in individuals with solitary pulmonary nodules by plasma microRNA biomarkers［J］.BMC Cancer，2011，11:374.

［8］Dabrowska M，Kolasa A，Zukowska M，etal.Analysis of solitary pulmonary nodules found in chest ra-diograms［J］.Pneumonol Alergol Pol，2009，77(1):37-42.

［9］Ost D，F(xiàn)ein A.Evaluation and management of the solitary pulmonary nodule［J］.Am J Respir Crit Care Med，2000，162(3 Pt 1):782-787.

［10］Ketai L，Malby M，Jordan K，etal.Small nodules detected on chest radiography:does size predict calcification?［J］.Chest，2000，118(3):610-614.

［11］Kanne JP，Jensen LE，Mohammed TL，etal. ACR appropriateness criteria (R) radiographically detected solitary pulmonary nodule［J］.J Thorac Imaging，2013，28(1):W1-W3.

［12］Van'T WS，de Koning HJ，Xu DM，etal.How to deal with incidentally detected pulmonary nodules less than 10 mm in size on CT in a healthy person［J］.Lung Cancer，2008，60(2):151-159.

［13］Swensen SJ，Jett JR，Hartman TE，etal.CT screening for lung cancer:five-year prospective experience［J］.Radiology，2005，235(1):259-265.

［14］Lee HY，Goo JM，Lee HJ，etal.Usefulness of concurrent reading using thin-section and thick-section CT images in subcentimetre solitary pulmonary nodules［J］.Clin Radiol，2009，64(2):127-132.

［15］Zou Y，Zhang M，Wang Q，etal.Quant it active investigation of solitary pulmonary nodules:dynamic contrast-enhanced MRI and histopathologic analysis［J］.AJR Am J Roentgenol，2008，191(1):252-259.

［16］Blum J，Handmaker H，Lister-James J，etal.A multicenter trial with a somatostatin analog (99m)Tcdepreotide in the evaluation of solitary pulmonary nodules［J］.Chest，2000，117(5):1232-1238.

［17］Cronin P，Dwamena BA，Kelly AM，etal.Solitary pulmonary no-dules:meta-analytic comparison of crosssectional imaging modalities for diagnosis of malignancy［J］.Radiology，2008，246(3):772-782.

［18］MacMahon H，Austin JH，Gamsu G，etal.Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans:a statement from the Fleischner Society［J］.Radiology，2005，237(2):395-400.

［19］Hergott CA，Tremblay A.Role of bronchoscopy in the evaluation of solitary pulmonary nodules［J］.Clin Chest Med，2010，31(1):49-63.

［20］Eberhardt R，Morgan RK，Ernst A，etal.Comparison of suction catheter versus forceps biopsy for sampling of solitary pulmonary nodules guided by electromagnetic navigational bronchoscopy［J］.Respiration，2010，79(1):54-60.

［21］Tsukada H，Satou T，Iwashima A，etal.Diagnostic accuracy of CT-guided automated needle biopsy of lung nodules［J］.AJR Am J Roentgenol，2000，175(1):239-243.

［22］Alberts WM.Diagnosis and management of lung cancer executive summary:ACCP evidence-based clinical practice guidelines(2ndEdition)［J］.Chest，2007，132(3 Suppl):1S-19S.