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大腸癌中醫(yī)證候微觀(guān)辨證的研究進(jìn)展

2014-04-05 12:13:20柴仲秋王迎東張俊仲劉維周
世界中醫(yī)藥 2014年8期
關(guān)鍵詞:大腸癌證型血瘀

柴仲秋王迎東張俊仲劉 維周 冰

(1天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院,天津,300450;2天津中醫(yī)藥大學(xué),天津,300193;3天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津,300193)

綜 述

大腸癌中醫(yī)證候微觀(guān)辨證的研究進(jìn)展

柴仲秋1,2王迎東1張俊仲1劉 維3周 冰1

(1天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院,天津,300450;2天津中醫(yī)藥大學(xué),天津,300193;3天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津,300193)

目的:整理分析大腸癌中醫(yī)證候微觀(guān)辨證的研究進(jìn)展。方法:結(jié)合機(jī)器檢索與人工手檢,檢索2003—2013年CNKI及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于大腸癌中醫(yī)證候微觀(guān)辨證的文獻(xiàn)。結(jié)果:大腸癌中醫(yī)證候微觀(guān)辨證的相關(guān)文獻(xiàn)主要從病理分型及分期、血清標(biāo)志物、基因與蛋白表達(dá)、病變部位、轉(zhuǎn)移情況和惡病質(zhì)情況等幾個(gè)方面探討。結(jié)論:由于其中醫(yī)辨證分型尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),相應(yīng)研究方法也尚未成熟,大腸癌的中醫(yī)證候微觀(guān)辨證還需要進(jìn)一步增加樣本量,完善研究技術(shù),使大腸癌的微觀(guān)辨證研究更加客觀(guān),為臨床治療提供借鑒。

大腸癌;中醫(yī)證型;微觀(guān)辨證

大腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,目前發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第三位[1],在癌癥相關(guān)死亡中居第二位,具有高復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性[2]。本病屬“腸覃”“臟毒”“鎖肛痔”“下血”等范疇,中醫(yī)治療已成為大腸癌綜合治療中的重要組成部分,而辨證論治是中醫(yī)臨床研究的關(guān)鍵[3]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)學(xué)者用現(xiàn)代科學(xué)手段探尋大腸癌的微觀(guān)檢測(cè)指標(biāo),為該病的微觀(guān)辨證提供了一些有用的依據(jù)。現(xiàn)就近幾年的研究進(jìn)展綜述如下,以供同道參考。

1 病理分型、分期與中醫(yī)證型

大腸癌的病理類(lèi)型包括組織學(xué)和大體類(lèi)型兩種,腸癌的組織學(xué)類(lèi)型不同,其生物學(xué)行為也有所不同,大量研究表明這似乎與大腸癌的中醫(yī)證型有一定聯(lián)系。

陳黎莉[4]探討了辨證分型與病理組織學(xué)類(lèi)型之間的關(guān)系,結(jié)果提示大腸癌病理類(lèi)型與中醫(yī)證型相關(guān)(P<0.001),中分化腺癌以脾腎陽(yáng)虛型為主;低分化腺癌以肝腎陰虛型為主;乳頭狀腺癌及粘液腺癌以氣血兩虛型為主。

江濱等[5]臨床調(diào)查了71例直腸癌(腺癌)患者中醫(yī)證型與直腸癌臨床病理分期(Dukes分期)的關(guān)系,結(jié)果顯示在Dukes B2期者中,氣血瘀滯型(72.5%)>濕熱毒蘊(yùn)型(27.5%);而在Dukes C期者中,氣血瘀滯型(71.0%)>濕熱毒蘊(yùn)型(29.0%)。但二者間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。亦有臨床研究[6]證實(shí),直腸癌患者Dukes B、C期以氣血瘀滯型最為常見(jiàn),氣血瘀滯型患者保肛手術(shù)機(jī)率大于氣血瘀滯型患者。王曉鋒等[7]通過(guò)臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn),大腸癌患者術(shù)前證候在不同T分期的分布,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在N分期的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),N0期瘀毒內(nèi)阻證多見(jiàn),濕熱內(nèi)蘊(yùn)證在N1期及N2期比例有所上升;在M分期的分布的差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);各證候在中國(guó)分期的分布,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),瘀毒內(nèi)阻證在I2期及I1期所占比例最高,而在III1期及III2期比例下降,濕熱內(nèi)蘊(yùn)證比例明顯增高,虛損證候開(kāi)始出現(xiàn)。

2 血清標(biāo)志物與中醫(yī)證型

張樂(lè)等[8]對(duì)290例大腸癌患者中醫(yī)證型與血漿D -二聚體的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)大腸癌患者血漿D-二聚體水平均高于正常人(P<0.01),其中濕濁內(nèi)蘊(yùn)型患者血漿D-二聚體水平明顯高于脾氣不足、肝腎陰虧組(P<0.01),而脾氣不足組與肝腎陰虧組之間血漿D-二聚體水平無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。李累等[9]的臨床研究證實(shí),大腸癌患者的凝血功能變化程度與中醫(yī)證型相關(guān),不同證型大腸癌均較健康人血液黏稠度升高且血瘀型與其他證型有顯著差異。姜毅等[10]對(duì)220例結(jié)直腸癌患者中醫(yī)證型及腫瘤相關(guān)抗原進(jìn)行回顧性分析研究,結(jié)果顯示濕熱瘀毒型、肝腎陰虛型的血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199、SFe水平較脾腎兩虛型、氣血兩虛型、脾虛濕毒型的水平高(P<0.05)。孫校男等[11]研究顯示,白細(xì)胞介素-8(IL -8)、纖維結(jié)合蛋白(FN)在大腸癌姑息期氣血虧虛證患者血清中均為高表達(dá);血清載脂蛋白A-I前體在結(jié)直腸癌姑息期氣血虧虛血清中為低表達(dá)。

3 基因及蛋白表達(dá)與中醫(yī)證型

近年來(lái),隨著基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)的不斷發(fā)展,有關(guān)中醫(yī)證型與基因多態(tài)性及蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究成為中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究的熱點(diǎn),也為大腸癌中醫(yī)證候的現(xiàn)代化研究提供了良好的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

羅明等[12]通過(guò)免疫組化檢測(cè)51例大腸癌和17例大腸息肉患者術(shù)后標(biāo)本組織中CD44v6及PCNA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)CD44v6、PCNA在大腸癌中的表達(dá)具有較高的特異性;大腸癌實(shí)證中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身多處轉(zhuǎn)移的患者CD44v6的表達(dá)明顯高于虛證中的表達(dá),提示CD44v6及轉(zhuǎn)移傾向與邪氣的盛衰相關(guān)。崔同建等[13]將99例大腸癌患者辨證分為濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀、脾腎陽(yáng)虛及肝腎陰虛4個(gè)證型,應(yīng)用PCR擴(kuò)增和直接測(cè)序法檢測(cè)患者外周靜脈血ERCC1、C8092A和C19007T兩個(gè)位點(diǎn)基因型及等位基因在大腸癌各證型的分布情況,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:ERCC1、C8092A基因型及等位基因頻率在各證型間的分布比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);ERCC1、C19007T基因型及等位基因頻率在各證型間的分布頻率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中濕熱蘊(yùn)結(jié)型與氣滯血瘀型、脾腎陽(yáng)虛型與肝腎陰虛型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),濕熱蘊(yùn)結(jié)型與脾腎陽(yáng)虛型、肝腎陰虛型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),氣滯血瘀型與脾腎陽(yáng)虛型、肝腎陰虛型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明ERCC1、C19007T基因多態(tài)性可能與大腸癌中醫(yī)證型有關(guān)。崔同建等[14-16]應(yīng)用RT-PCR方法比較大腸癌不同證型外周血VEGF、EGF、PTEN、CD44、P53和nm23的表達(dá)差異,結(jié)果顯示非脾虛證組VEGF、EGF基因表達(dá)水平明顯高于脾虛證組;血瘀組的外周血PTEN基因表達(dá)顯著低于非血瘀組,CD44基因表達(dá)顯著高于非血瘀組;血瘀證素組較其他實(shí)證證素組外周血P53表達(dá)水平明顯增高,nm23表達(dá)水平明顯降低;陽(yáng)虛、陰虛證素組較氣虛、血虛證素組外周血p53表達(dá)水平明顯增高,nm23表達(dá)水平明顯降低。

王洪琦等[17]研究顯示結(jié)腸癌熱證組、熱證合計(jì)組腫瘤組織HSP70、P53陽(yáng)性率均明顯高于各非熱證組腫瘤組織。杜國(guó)亮等[18]研究顯示大腸癌虛證組腫瘤組織p21WAFl陽(yáng)性表達(dá)水平顯著低于實(shí)證及虛實(shí)夾雜證組。吳蘇東等[19]研究顯示大腸癌脾虛組患者腫瘤組織p53、Bcl-2蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率及表達(dá)水平顯著高于非脾虛組。周小軍[20-22]等應(yīng)用雙向凝膠電泳分離大腸癌組織蛋白質(zhì),通過(guò)銀染,PDQuest2-DE軟件分析,篩選差異蛋白質(zhì)點(diǎn)并進(jìn)行基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF-MS)分析,測(cè)定膠內(nèi)酶解后的肽質(zhì)指紋圖譜,通過(guò)查詢(xún)SWISS-PROT、NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定差異蛋白質(zhì)。運(yùn)用這一方法其先后比較了濕熱蘊(yùn)結(jié)證、氣血虧虛證大腸癌患者腫瘤組織之間的差異蛋白質(zhì),以及2組患者與正常人結(jié)腸黏膜組織的差異蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示:3組之間的差異表達(dá)蛋白主要集中在熱休克蛋白(HSP)、細(xì)胞骨架蛋白、抗氧化蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白、能量產(chǎn)生相關(guān)蛋白、血液蛋白等。初步建立了大腸癌虛實(shí)不同證型-蛋白質(zhì)表達(dá)譜。趙海燕等[23]應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)比較大腸癌姑息治療期患者與健康人以及證候間差異表達(dá)蛋白,結(jié)果顯示血瘀組較健康組和氣血虧虛組IL-8、維生素D結(jié)合蛋白前體、β-GDP解離抑制因子、α-二酯酰甘油激酶表達(dá)均上調(diào);FN均下調(diào);血瘀組較健康組上調(diào)而較氣血虧虛組下調(diào)的為腫瘤基因DJ-1、載脂蛋白A-I前體、軟骨關(guān)聯(lián)性蛋白前體;較健康組下調(diào)、而較氣血虧虛組上調(diào)的為ADP核糖基化類(lèi)蛋白15、血清淀粉樣蛋白A。

4 病變部位與中醫(yī)證型

江濱等[5]對(duì)71例直腸癌患者中醫(yī)證型與直腸癌病變部位的關(guān)系進(jìn)行調(diào)查結(jié)果示氣血瘀滯型患者的腫瘤病變部位距肛門(mén)口的平均距離(7.2±4.9)cm顯著大于濕熱毒蘊(yùn)型者的病變部位(4.6±2.0)cm(t=3.16,P<0.01)。姜毅等[10]對(duì)220例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)濕熱瘀毒型與病灶在直腸乙狀結(jié)腸、男性、未行手術(shù)治療高度相關(guān)(P<0.01);肝腎陰虛與大于60歲、肝臟轉(zhuǎn)移高度相關(guān)(P<0.01),與術(shù)后復(fù)發(fā)、肝臟以外的轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)。

5 轉(zhuǎn)移與中醫(yī)證型

賈小強(qiáng)等[24]采用前瞻性研究方法,研究大腸癌不同辨證分型與腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。結(jié)果顯示:氣血瘀滯型和肝腎陰虛型與其他證型相比較分化程度差,浸潤(rùn)程度深,轉(zhuǎn)移率較高并且分期較晚;虛證與實(shí)證相比較腫瘤浸潤(rùn)程度深、臨床分期偏晚,但在病理類(lèi)型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示大腸癌的辨證分型與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性,辨證分型在判斷大腸癌病理改變程度,分析預(yù)后以及指導(dǎo)臨床治療上具有一定的指導(dǎo)意義。

6 惡病質(zhì)與中醫(yī)證型

王晞星等[25]對(duì)106例大腸癌患者進(jìn)行回顧性調(diào)查研究,經(jīng)總結(jié)分析顯示:脾虛氣滯證、氣血兩虛證、氣陰兩虛證、脾虛濕阻證、腸腑不通證和脾胃虛寒證是大腸癌惡病質(zhì)常見(jiàn)的六個(gè)證型,為大腸癌惡病質(zhì)的臨床治療提供了客觀(guān)依據(jù)。劉麗坤等[26]的臨床研究還證實(shí),大腸癌惡病質(zhì)患者的脾虛氣滯證與白蛋白、KPS評(píng)分呈正相關(guān),與年齡、病程、體重、大腸癌分期呈負(fù)相關(guān);氣陰兩虛證與年齡、病程呈正相關(guān);脾虛濕阻證與病程、營(yíng)養(yǎng)不良程度呈正相關(guān),與白蛋白、KPS評(píng)分呈負(fù)相關(guān);脾胃虛寒證與年齡呈正相關(guān),與病程、大腸癌分期呈負(fù)相關(guān);氣血兩虛證與營(yíng)養(yǎng)不良程度呈正相關(guān),與白蛋白、KPS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。提示大腸癌惡病質(zhì)患者證型與其影響因素有關(guān)。

大腸癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)惡性腫瘤,2014年預(yù)計(jì)新發(fā)及死亡病例居常見(jiàn)惡性腫瘤第3位[27],嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。早期篩查并盡早接受根治切除術(shù)是提高生存率的有效方法[28],但術(shù)后仍有20%~30%的患者復(fù)發(fā)。目前,Ⅲ期(TNM分期)以上患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療在國(guó)際上已被廣泛接受,但約2/3的Ⅱ期和Ⅰ期術(shù)后患者無(wú)法從輔助化療中獲益[29]。嚴(yán)重的不良反應(yīng)和不菲的醫(yī)療費(fèi)用,使得越來(lái)越多的該類(lèi)患者在相對(duì)較長(zhǎng)的生存期內(nèi)面對(duì)治療的空白和復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。因此“療效明確、不良反應(yīng)小、費(fèi)用低廉、依從性好”且適合長(zhǎng)期應(yīng)用的中醫(yī)藥輔助治療方藥亟待開(kāi)發(fā)。

在辨證論治理念的指導(dǎo)下,中醫(yī)證候的客觀(guān)化研究對(duì)于方藥的確定具有重要意義。大腸癌的微觀(guān)辨證不論從病理組織學(xué)分期、血清學(xué)指標(biāo)還是基因及蛋白表達(dá)等方面都更加深入,也使得大腸癌中醫(yī)證型向客觀(guān)化、規(guī)范化邁進(jìn)了一步。但由于大腸癌的中醫(yī)辨證分型尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),而微觀(guān)辨證的研究方法也尚未成熟,因此還需要進(jìn)一步增加樣本量,完善研究技術(shù),使大腸癌的微觀(guān)辨證研究更加客觀(guān),為臨床治療提供借鑒。

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(2013-12-12收稿 責(zé)任編輯:曹柏)

Research Progress on M icroscopic Syndrome Differentiation of Colorectal Cancer

Chai Zhongqiu1,2,Wang Yingdong1,Zhang Junzhong1,LiuWei3,Zhou Bing2
(1 Tianjin Binhai New Area Tanggu Hospital of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300450,China;2 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;3 First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China)

Objective:To summarize and analyze the research progress on microcosmic syndrome differentiation of colorectal cancer.Methods:Electronic and manual retrievalwere used to go through literatures from 2003 to 2013 in CNKIand Wan Fang DATA onmicroscopic syndrome differentiation of colorectal cancer.Results:Literatures onmicroscopic syndromes differentiation of colorectal cancer focused on several aspects of pathological type and stage,serum markers,gene and protein expression,lesion,metastasis and cachexia situation,etc.Conclusion:Because there is no acknowledged standard on the TCM syndrome differentiation of colorectal cancer,and the correspondingmethods are not yetmature,the studies of colorectal cancermicroscopic syndromes differentiation need to further increase the samp le size and improve research techniques.

Colorectal cancer;TCM syndromes;Microscopic syndrome differentiation.

R273;R241.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.08.040

國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科—中醫(yī)肛腸病學(xué);天津市濱海新區(qū)衛(wèi)生局科技項(xiàng)目(聯(lián)合攻關(guān))“蛋白組學(xué)在常見(jiàn)中醫(yī)證候型大腸癌中差異性表達(dá)的應(yīng)用研究”(編號(hào):2012BWKL003);天津市濱海新區(qū)塘沽科技發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)“肺與大腸相表里”理論在肛腸疾病中的臨床應(yīng)用性研究(編號(hào):2012MS05-05)

柴仲秋(1982.9—),女,主治醫(yī)師,天津中醫(yī)藥大學(xué)在讀博士,研究方向?yàn)橹嗅t(yī)肛腸病學(xué)大腸癌

周冰,E-mail:hospzhou@126.com

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